patofyziologie předčasného porodu
Post on 23-Jan-2016
54 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Patofyziologie předčasného porodu
doc. MUDr. Antonín Pařízek, CSc.
Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní
nemocnice v Praze
Mechanizmus začátku porodu
Zásadní změna v poznání• specificky lidský/jedinečný proces• zvířecí modely vyhovují pouze částečně
Proč princip chápání biologie předčasného porodu ?
poznání mechanizmu prevence
léčba
Porod
Včasný versus předčasný
Stejný mechanizmus
Čistokrevní kůň 339 ± 3 dnyPony 325 ± 3 dny
Transfer embrya Čistokrevní kůň Pony 332 ± 2.8 dnyPony čistokrevní kůň 331 ± 2.7 dny
ZávěrRozhoduje fetální i mateřský genom+ vlivy prostředí Goncalves et al.
Včasný versus předčasný porod
Porod v termínuVýsledek fyziologické aktivace porodních
mechanizmů
Předčasný porod
Důsledek patologických procesů
Včasný versus předčasný porod
Porod = syndrom
Shodný mechanizmus↓
aktivovaná deciduapříprava děložního hrdla
zvýšená/předčasná kontraktilita myometria
Předčasný porod
Pojem "předčasný porod" • nemá vypovídající hodnotu o
příčině
Myocyt myometria
• struktura• funkce
Názvosloví
Parturitionzměny vedoucí k přípravě porodu
Labor & Deliveryděložní aktivita & vypuzení plodu z
dělohy
Porod je akutní proces ↑ frekvence a intenzita děložních
kontrakcízkrácení a dilatace hrdla dělohyvypuzení plodu (obvykle 24 hod.)
Parturitionpříprava na akutní proces (obvykle týdny)
Týdny versus Hodiny
The initiation of parturition and the onset af labor. Cunningham et al.from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation
Biochemical mediators involvd in to four phases of parturition. Norwitz et al. from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation
Délka těhotenství
• těhotenství u lidí přibližně 38 týdnů (po početí)• etnické odlišnosti
Myš závisí na zralosti plicní tkáně
Člověk - vývoj placenty - zvláště na expresi genu pro - corticotropin-releasing hormon (CRH) v placentě
Pace maker porodu u člověka
PlacentaExprese genu pro corticotropin-releasing
hormon (CRH)
„Placentární hodiny“
Dynamika CRH
Načasování porodu určují "placentární hodiny"
Corticotropin-releasing hormone (CRH)
41-aminopeptidVale et al in 1981
Centrální produkceparaventricularní jádrohypotalamo-hypofyzární systém= stresová reakce ACTH -endorfiny
Periferní tkáňT-lymfocytyPlacenta – masivní produkce
CRH
• tvorba CRH placentou jen u primátů • opice - vrchol produkce CRH uprostřed
gestačního období • pouze u lidoopů nastává exponenciální
vzestup hladiny CRH, jako u lidí • lidé a lidoopi tvoří v krevním oběhu
vazebný protein pro CRH (CRHBP)• konec těhotenství hladina CRHPB ↓↓↓
= biologická dostupnost CRH roste ↑↑↑
CRH
• tvorba v placentě• roste s vývojem těhotenství
exponenciálně• maximum v době porodu vrcholí
Předčasný porod• exponenciální vzestup rychlý
Prodloužené těhotenství• exponenciální vzestup pomalejší
Corticotropin-releasing hormone receptors (CRHR)
• dvě receptorové formy typ I a 2• oddělené genetické kódování (CRHR1 and
CRHR2 )
CRH matka Syncytiotrofoblast
CRH, progesteron, a estrogeny
↑↑↑ plod ↑matka
Kortizol ↑ CRH gen= ↑
CRH
CRH plod(receptory hypofýzaa fetální nadledvina)
UV CRH CNS ACTH nadledviny kortizol a DHEAS zrání plic nadledviny kortizol a DHEAS
kortizol CRHDHEAS estrogen
CRH - receptory
Myometrium několik CRH receptorů
Těhotenství • nejběžnější forma receptoru = CRH1α• vyvolává disociaci podjednotky α G-proteinu • převádí signály CRH receptoru do
intracelulárních efektorů • udržování relaxace myometria
CRH - receptory
Myometrium několik CRH receptorů
Porod• změna formy receptoru útlum relaxace • aktivace cesty proteinu Gαq • aktivace proteinkinázy C a kontraktilní pochody
• CRH posiluje kontrakce oxytocinem a PG
- jednorázové stanovení CRH = malou citlivost pro stanovení termínu porodu- u těhotných žen jsou velké rozdíly v hladinách
CRH- ale vysoká hladina CRH = zvýšeného rizika
předčasného porodu
- nejpřesněji predikuje dynamika mateřského CRH
CRH
Nejpřesnější biomarkery porodu (začátek do 48 hodin)
• leukocytóza nad 12.000 před 28. týdnem • CRH po 28. týdnu
Hill Jaquelyn L. et al.: Prediction of preterm birth in symptomatic women using decision tree modeling for biomarkers.Am J Obstet Gynecol 2008; 190:468.e1-468.e9.
CRH
Pokus o predikční model pro termín začátku porodu
(náchylnost k předčasným porodům)
Stanovení CRH • metodicky náročné (nestabilita analytu)• finančně nákladné
Bohaté vlastní zkušenosti…
CRH
Avšak…
ne všechny předčasné porody jsou důsledkem změn v tvorbě placentárního CRH
Předčasný porod
• infekce resp. zánět NE !• uteroplacentární ischemie• přepětí dělohy• abnormální reakce na štěp• alergické jevy• poruchy děložního čípku • hormonální poruchy• stres
CRH
Takže…
nízká hladina plasmatického CRH u matkynebezpečí předčasného porodu
nevylučuje
CRH
• hodnocení hladin CRH zřeteli etnicita • černé Američanky = ↓ hladinu CRH • dynamika koreluje přesně
Kortizol a DHEAS plíce surfaktant A + fosfolipidy plodová voda amnion COX 2 a PG E2 prostup (chorium a decidua) do myometria
Aktivace myometria v době porodu
Exprese skupiny proteinů tzv."proteiny, související s kontrakcemi„ (contraction-associated proteins)
Proteiny, před porodem způsobuji:• změknutí děložního hrdla• rytmická kontrakční činnost
Extracelulární matrix (ECM) Mýtus: uzávěrový sfinkterový mechanizmus = NE !!!
ECM: makromolekuly – kolagen, proteoglykany,
elastin,glykoproteiny, fibronektin
Tzn. genetická aktivita….
3 období ECMProliferační (začátek těhotenství)• ↑ myocyty• ↑ anti-aptotické proteiny (BCl-1 a BC-xL)Hypetrofické (2.polovina)• kolagen 1 a kolagen III a kaldesmon ↓↓↓ progesteron
Kontraktilní (parturition)• změny buněčné membrány• změny intracelulární ( ↑ aktin a aktin)
Contraction-associated proteins
Stimulace součinnosti mezi molekulami bílkovinaktinu a myosinu a vyvolávají kontraktilitu
myometria Navýšení vzrušivost jednotlivých individuálníchbuněk myometria
Podpora mezibuněčné soudržnosti (connectivity), souhra a umožnění vzniku synchronních kontrakcí
Proteiny – kontraktilita myocytů
Kontrakce=interakce mezi aktinem a myosinem
Aktinu z formy globulární na filamentózní
aktin se dále musí připojit k cytoskeletu na vazebných místech buněčné stěny
vývoj tahu (tenze); v těchto místech se pojí buňka k mezibuněčné matrix
Proteiny – kontraktilita myocytů
Myosinaktivace fosforylací myosin-kinázou lehkých
řetězců • enzym je aktivován kalmodulinem + intra-Ca2+
Po depolarizaci myocytu influx extracelulárního Ca2+ (voltage regulated calcium channels) nastává uvolnění nitrobuněčných zásob Ca2+
další zvýšení intracelulárního Ca2+
Interakci myosin-aktin = kontrakce svalu
Kanály Ca2+
Kanály blokuje (tlumení kontrakcí)Nifedipin
Kanály otvírá (působí děložní kontrakce)Prostaglandiny E a FOxytocin
Bílkoviny - excitabilita myocytů
Myocyty• elektrochemický gradient • sodíko-draslíková pumpa• vnitřek myocytu je vnějšku trvale
negativní
Bílkoviny - excitabilita myocytů
TěhotenstvíDraslíkový kanál řízen • koncentrací Ca2+
• elektrickým napětím (↑efflux K+)polarizace, resp. hyperpolarizace =
relaxacePorodzměna distribuce a funkci těchto kanálů
Bílkoviny - excitabilita myocytů
Porod- ↓ stimulace k depolarizaci
nastává influx Ca2+
- ubývání sympatických receptorů β 2 a β 3
- rozšiřují K+ kanály
Proteiny – buněčná soudržnost(intercellular connectivity)
Porodní aktivita myometria = nutnost synchronizace(synchronizace elektrické aktivity)• aktivita buněk myometria musí být současná pak účinné kontrakce vypuzení plodu• v děloze neexistuje regulátor (pacemaker)
Podobné buňky = nedávno objeveny
Elektrické vedení - spojovací myofibrily
Proteiny – buněčná soudržnost(intercellular connectivity)
• myocyty spojeny kanály/póry (gap junctions) = polymery bílkoviny zvané connexin 43 • kanály myocyty fungují společně a v
souladu
Myometrium Těhotenství tkáně s nízkou soudržností (konektivitou)
myocytů Porod tkáň o význačné soudržnosti (connexin 43)
Příčina vzniku pórů = endokrinní a parakrinním uvolňováním PG F 2α
+ místním uvolněním iontů Ca2+
Extenzivní soudržnost polarizované (relaxované) myocyty
depolarizují depolarizace (kontrakce) po celé děloze
Myometrium příprava k porodu
Parturation
• nízká soudržnost (konektivita) myocytů (konverze) = ↑↑↑soudržnosti
Další mechanizmy…
• význam progesteronu• zralost plicní tkáně• aktivace myometria zvýšeným napětím• aktivace plodových obalů • zrání děložního hrdla (cervical
softening)
Děkuji za pozornost
top related