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Pegloticasa y Gota crónica refractaria
Carlos R. Mejía Chew
R2 Medicina Interna
INTRODUCCIÓN: GOTA • Artropatía por cristales que afecta 1% de la población1
• Asociada a hiperuricemia ≥ 7mg/dL2
• Afecta más a hombres > 40 años
• Razón hombre:mujer de 4:1
• La prevalencia aumenta con la edad (6-9%)
• Factores de riesgo:
– Obesidad, DLP, HTA, síndrome metabólico3
1) Terkelaub RA. Clinical practice. Gout. NEJM 2003; 349(17):1647-55. 2) So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008;10(5):221. 3) Saag KG, Choi H. Epidemiology , risk factors, and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res Ther 2006;8 Suppl 1:S2.
TRATAMIENTO
• Ataque agudo
– AINES
– Colchicina
– Corticoides
• Hipouricémicos
– Objetivo: Ac. Úrico < 6mg/dL4,5
– Resorción de los depósitos tofaceos
4) Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout – Part I diagnosis: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1301–1311. 5) Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al; for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout – Part II management: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312–1324.
MEDICAMENTOS URICOSÚRICOS
• Probenecid
• Benzobromarona
• Sulfinpirazona
– Múltiples interacciones farmacológicas
– Pierden eficacia con TFG < 50ml/min
MEDICAMENTOS INHIBIDORES DE LA XANTINA-OXIDASA
• Alopurinol
– MAS…experiencia, utilizado, barato
– LIMITACIONES: Ajuste renal, toxicidad (20%), reacciones de hipersensibilidad (2-4%)
• Flebuxostat (EMEA/AEMPS: 2008 y FDA: 2009)
– No ajuste en IR leve-moderada
– Alternativa si toxicidad/hipersensibilidad a alopurinol
¿GOTA REFRACTARIA?
• “even under the best conditions it is estimated that between 100,000 and 300,000 of the nearly 5 million cases of gout in the US would not be adequately managed with current therapies.”
• “no organization or panel of experts has established a definition of treatment failure gout”
5) Reinders M, Jansen T. New advances in the treatment of gout: review of pegloticase. Ther and Clin Risk Man 2010:6 543–550
MEDICAMENTOS
URICASAS: PEGLOTICASA
• Uricasa (urato oxidasa) recombinante
• FDA: 21 Feb 2001
– DROGA HUÉRFANA
– GOTA SEVERA REFRACTARIA
PEGLOTI-QUÉ?
JAMA Agosto 2011
PEGLOTICASA
EFICACIA
SEGURIDAD
GOTA CRÓNICA
refractaria a alopurinol
OBJETIVOS • PRIMARIO:
– Ac. Úrico < 6mg/dL al menos el 80% del tiempo a los 3 y 6 meses versus placebo
• SECUNDARIO: – Resolución de los tofos
– ↓ el # ataques de gota por paciente y el % de pacientes con ataques
– ↓ el # articulaciones dolorosas e inflamadas
– ↓ la intensidad del dolor
– Mejorar la función física y la calidad de vida
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• > 18 años
• Contraidicación o refractariedad a Alopurinol
+
Gota crónica severa
+
Artropatía gotosa
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Deficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa
• Tratamiento previo con uricasa
• Embarazo
• Diálisis
• Tx órgano sólido
• Cardiovasculares: HTA o arritmias no controladas, ICC descompensada y/o angina inestable
MATERIAL Y MÉTODOS • 2 ensayos clínicos: CO405 y CO406
• Aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo
• 56 clínicas reumatológicas: EEUU, Canada y México
• Jun 2006 – Jul 2007
• Patrocinio: Savient Pharmaceuticals
CARACTERISTICAS BASALES
CARATERÍSTICAS POBLACIONALES CARACTERÍSTICAS “PACIENTE PROTOTIPO”
DEMOGRÁFICAS Varón (>80%) Caucásico (>70%) 55 años Obesidad (IMC de 31)
GOTA > 15 años de evolución 4-10 ataques agudos/año, Acido úrico sérico 10mg/dL > 70% tenían tofos
COMORBILIDADES > 80% tenían ≥1 factor de riesgo o enfermedad cardiovascular (>80% HTA, >50% DLP y > 20% DM) 30% con IRC < 10% con SAOS
MATERIAL Y MÉTODO
• Se aleatorizaron 225 sujetos en un ratio 2:2:1 y estratificados por la presencia de tofos:
– Pegloticasa 8 mg IV cada 2 semanas
– Pegloticasa 8 mg IV cada 4 semanas
– Placebo IV
MEDICIÓN DE LA EFICACIA OBJETIVO PRIMARIO
• Niveles sérico de Ac. Úrico: – Basal
– 2hrs y 24hrs tras la primera infusión
– Antes de cada infusión
– Meses 3 y 6 del estudio
OBJETIVOS SECUNDARIOS – Basal
– Semanas 13, 19 y 25 (visita final)
¿Resolución de los tofos? – Foto digital estandarizada
– Sofware validado para tumores de piel
DISTRIBUCIÓN DE LOS SUJETOS
RESULTADOS
RESULTADOS: OBJETIVO PRIMARIO Ac. Úrico < 6mg/dL al menos 80% del
tiempo a los 3 y 6 meses (ITT)
P < 0.001
P < 0.04
P 0.001
P < 0.001
RESULTADOS: OBJETIVOS SECUNDARIOS • Resolución del tofo: Resolución completa a la semana 25
– Pegloticase bisemanal: 45% – Placebo: 8%
• Número de articulaciones dolorosas/inflamadas (media):
– Basal: 23 articulaciones – Pegloticase bi-semanal: -15 articulaciones – Placebo: -3 articulaciones
• Calidad de vida (HAQ-DI): – Basal: 1.2 puntos (escala de 0-3) – Pegloticase bisemanal: -0.33 – Placebo: + 0.08
• Dolor (EVA) :
– Basal: 48 – Pegloticase bisemanal: -19 – Placebo: +3
EVENTOS ADVERSOS
RESULTADOS: EFECTOS ADVERSOS
# ATAQUES AGUDOS/MES DE TRATAMIENTO
EVENTOS CARDIOVASCULARES EVENTO ADVERSO SERIO
Pegloticasa bisemanal (N=85)
Pegloticasa mensual (N=84)
Total de Pegloticasa (N=169)
Placebo (N=43)
No de sujetos con EAS (%)
4 (5%) 3 (4%) 7 (4%) 0
Cardiopatia isquémica: Parada cardiaca IAM Angina
1 0 0
0 1 1
1 1 1
0 0 0
ICC 1 0 1 0
Arritmias Taquicardia
2 0
0 1
2 1
0 0
REACCIONES A LA INFUSIÓN* SEVERIDAD DE LA REACCIÓN
Pegloticasa bisemanal (N=85)
Pegloticasa mensual (N=84)
Placebo (N=43)
No de reacciones (%) 22 (26%) 34 (41%) 2 (5%)
LEVE MODERADA SEVERA
7 (8%) 11 (13%) 4 (5%)
4 (5%) 22 (26%) 8 (10%)
0 2 (5%) 0
* Urticaria, dolor torácico, eritema, prurito, anafilaxia
INMUNOGENICIDAD
Anticuerpos anti-pegloticasa
Pegloticasa bisemanal (N=85)
Pegloticasa mensual (N=84)
Placebo (N=43
No. sujetos con Ac. Anti-pegloticasa
73 (88%)
72 (89%)
8 (20%)
CARACTERÍSTICA Ac. Anti-pegloticasa > 1:2430 (N=52)
Ac. Anti-pegloticasa < 1:2430 (N=82)
Valor de p
Objetivo primario 1 (2%) 52 (63%) P < 0.001
Reacciones a la infusión
31 (60%) 16 (19%) P < 0.001
FDA: 14 SEPTIEMBRE 2010
APROBACIÓN DE LA PEGLOTICASA (KRYSTEXXA ®)
DISCUSIÓN: FORTALEZAS • La terapia bisemanal con pegloticasa
demostró mejoría significativa en:
– Niveles de Ac. Úrico < 6mg/dL
– Resolución de tofos
– Frecuencia de No. ataque agudos
– No. de articulaciones dolorosas/inflamadas
– Mejoría del dolor (VAS)
– Mejoría de la calidad de vida
…en un período de 6 meses
DISCUSIÓN: LIMITACIONES • Elevada inmunogenicidad (>85%)
• A mayor inmunogenicidad
– Menor eficacia – Mayor riesgo de reacciones a la infusión (5% anafilaxia)
• Mayor No. de eventos adversos (reacciones a la infusión y eventos cardiovasculares) y muertes (enfermedad cardiovasculares) en el grupo de pegloticasa cada 2 semanas
• ¿Es aplicable a nuestra población? ¿Cuál es la definición de gota refractaria?
COMPARACIÓN POBLACIONAL CARACTERÍSTICA Sundy J, et al. JAMA 2011 García-Puig J, et al. FIS,
08/0009
DEMOGRÁFICAS Edad (años) Sexo (masculino) Raza IMC (Kg/m2)
55 +/-13 >80% Caucásico (>70%) 32 +/-7
58 +/- 9 >95% 29 +/-3
GOTA Tiempo evolución (años) #ataques agudos/año Ac. Úrico sérico (mg/dL) Tofos
15 +/-10 4-10 10+/-1,5 72%
12 +/- 9 7 9 +/-1 5%
COMORBILIDADES ≥1 factor de riesgo o enfermedad cardiovascular IRC
> 80% (80%HTA, 50%DLP y 23%DM) 30%
(74%HTA, 58%DLP y 23%DM) 13%
Nuestra pauta hipouricemiante
+colchicina 0,5 mg cada 12 horas los primeros 6 meses
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA PAUTA
EFICACIA:
• Descenso de la uricemia
• Nº pacientes en control
• Crisis de AGA con
alopurinol
(3-12 meses)
SEGURIDAD:
NEJM 2007* UMV- HULP
-3,3 mg/dL (33% sobre el valor
basal)
29% 64%
-2,5 mg/dL (30% sobre el valor
basal)
160 59
*Becker MA et al. Febuxostat compared with allopurinol in Patients with hyperuricemia and Gout. N
Engl J Med 2007
Paciente tratado con ALLOPURINOL (tras desensibilización) 300 mg/12 h (urato 4.1 mg/dL), desde 28.06.01 al 16.06.04
25 Oct 2011 26 Enero 2010
EN RESUMEN PROS
• Eficacia acelerada
• Población MUY selecta
CONTRAS
• Mucha inmunogenicidad
• Mucho evento adverso
• ¿Muerte cardiovascular?
• Alto Costo: $ 2,300 c/dosis
SE NECESITAN NUEVOS ENSAYOS CLÍNICOS QUE: - NO SEAN FINANCIADOS POR LA INDUSTRIA - TENGAN MAYOR NUMERO POBLACIONAL -SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO
Semuc Champey, Alta Verapaz
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