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Pferdeasthma und die neuenDifferentialdiagnosen –incl. Therapieoptionen
Vince GerberInstitut suisse de médecine équine, Universität Bern und Agroscope
Merial Fortbildung, Pferdeklinik Tillysburg , 12. 10. 2016
1. Klärung der alten und neuen Namen
2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten
3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?
4. Therapie – Bewährtes und Neues
Übersicht
www.vorname.com © somenski - Fotolia.com
RAOIAD
subklinisch leicht- mittel- hochgr.
COB oder COPD
Häufigste untere Atemwegsprobleme
COB RAO?
subklinisch leicht- mittel- hochgr.
RAO
RAOIAD
subklinisch leicht- mittel- hochgr.
COB oder COPD
Häufigste untere Atemwegsprobleme
subklinisch leicht- mittel- hochgr.
RAO
RAOIAD
subklinisch leicht- mittel- hochgr.
COB oder COPD
Häufigste untere Atemwegsprobleme
International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, Equine Vet. J. 2001
DEEGEN, E. et al.; aus: Handbuch Pferdepraxis, 1999
2007 und neu 2016
RAO – mittel-/hochgradige COB
International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, Equine Vet. J. 2001
ISME Bern
ISME Bern
RAO – mittel-/hochgradige COB
International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, Equine Vet. J. 2001
RAOIAD
Meist haben Sportpferde keinehochgradige COB/RAO, sondern
“nur” IAD(Rettmer et al., 2013)
v. a. relevant für Rennpferde und Sportpferde
COUËTIL et al. Inflammatory airway disease of horses, J Vet Intern Med. 2007, neu 2016
IAD – leichtgradige COB
Eosinophile: <1, >5% Infusionsvolumen:
250 – (500) ml
Mastzellen: <2, > 5%
Neutrophile: <5, >10%
Schleimscore: > 1, >2
RAOIAD
subklinisch leicht- mittel- hochgr.
COB oder COPD
Die Namen sind damit geklärt
Pferdeasthma
• Recurrent Airway Obstruction -RAO
– ältere Pferde (> 8j.)
– Umwelt, Allergie / Genetik
– hochgradige, neutrophile Entzündung
– Schleimansammlung
– cholinergischer Bronchospasmus
– Luftwegsobstruktion
• Inflammatory Airway Disease -IAD
– spezifisch: junge Rennpferde(eher auch infektiös)
– Umwelt? / Infekt? / Genetik?
– Allgemein: jedes Alter
– milde, neutrophile, eosinophile oder Mastzell -Entzündung
– Schleimansammlung
– Hyperreaktivität
– Leistungseinbusse
RAO vs. IAD
IAD
RAO
Recurrent Airway
Obstruction - RAO
– ältere Pferde (> 8j.)
– Umwelt, Allergie / Genetik
– hochgradige, neutrophileEntzündung
– Schleimansammlung
– cholinergischerBronchospasmus
– Luftwegsobstruktion
Inflammatory Airway
Disease - IAD
– spezifisch: junge Rennpferde(eher auch infektiös)
– Umwelt? / Infekt? / Genetik?
– Allgemein: jedes Alter
– milde, neutrophile, eosinophile oder Mastzell -Entzündung
– Schleimansammlung
– Hyperreaktivität
– Leistungseinbusse
RAO vs. IAD
IAD
RAO
1. Klärung der alten und neuen Namen
2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten
3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?
4. Therapie – Bewährtes und Neues
Übersicht
Seit Jahrhunderten…
Paardenmarkt in Elst. Foto: Erik van 't Hullenaar
Baleri, 2007, Diss; n = 400
Stallhaltung und Heufütterung: > 95% der Sportpferde
Ungefähr 10% betroffen
Baleri, 2007
Warum gerade dieses Pferd?
LipizzanerWarmblut
Kinder
mit Asthma
Keine
Einer
Beide
4/9*
9/13
7/8
6/17
23/48
11/19
1/165/29
2/130
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Betroffener Elternteil;
Egal, ob Vater oder Mutter
*RAO-affected/Total (N)
Marti and Harwood, 2002
Familiäre Häufung von RAO – Einfluss Eltern
IL2
7IL
21
RIL
4R
CC
L2
4
Swinburne et al., 2009 Mamm Genome
Identifikation der verantwortlichen Gene
IL4R - ein interessanter Kandidat
Klukowska et al. 2006, Anim GenetJost et al. 2007, Eq Vet J
Asthma &
andere Allergien
Parasiten
© ISME - Pferdeklinik Bern
RAO: 13 –fach erhöhte Chancen auch an Sommerekzem zu leiden
© ISME- Pferdeklinik Bern
© ISME - Pferdeklinik Bern
RAO: > 7 –fach erhöhte Chancen für Sommerekzem oder chronischer Urtikaria
Auch in einer 2. Population
Bronchiale Hyperreaktivität bei
Sommerekzem?
**
% E
iau
ssc
he
ide
r
Familie 1 RAO Unverwandt Familie 2
+ Kontrollen + Kontrollen + Kontrollen
n = 98 + 98 n = 150 + 150 n = 79 +79
40
30
20
10
0
Neuhaus et al. 2009, J Vet Int Med; Bründler et al., submitted
Kein Effekt: Alter, Geschlecht, Entfernen von Mist, andere Tierartenauf der Weide, Mähen, geographische Region und Höhenlage
Unverwandte
Kontrollen
- gleiches Management
Zusammenhang zwischenRAO und Resistenz gegen Darmparasiten?
Asthma und Resistenz gegen Parasiten –genetischer Zusammenhang?
Vom evolutionären Vorteil zum “Zivilisationsrisiko”?
Bessere Resistenz gegen Helminthen
Höheres Allergierisiko
Wir sind noch nicht so weit wie die Rindergenetiker
1. Klärung der alten und neuen Namen
2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten
3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?
4. Therapie – Bewährtes und Neues
Übersicht
Schweizer Pferde:
>50% «Pferdeasthma» (RAO oder IAD)
Bracher et al., 1991, seither international veiele ähnliche Daten
0
20
40
60
80
100
Pneumonie Gemischt RAO / IAD
Klinikfälle
Lungenerkrankungen in der Klinik
%
RAO Diagnostik – zuerst das Grundsätzliche
• Bronchospasmus und Hyperreaktivität
• Neutrophile Entzündung
• Mukus
Entzündung
Fibrose
Abwehrmechanismen der Luftwege –Klinische Anzeichen
“Insult”
Nasenausfluss
Husten
Dyspnoe / Verstärkte Atmung
Hyperreaktivität
Bronchospasmen
Mukussekretion
Leistungsschwäche
Entzündung
Fibrose
Abwehrmechanismen der Luftwege –Klinische Anzeichen
“Insult”
Nasenausfluss
Husten
Dyspnoe / Verstärkte Atmung
Hyperreaktivität
Bronchospasmen
Mukussekretion
Leistungsschwäche
Husten und Nasenausfluss
Milder Husten und NasenausflussAnkaufsuntersuchung
• nur klinische Untersuchunginklusive Arbeitsprobe – keineweitere Diagnostik
• 2-3x Husten zu Beginn der Trabarbeit
• bilateraler ggr. muköser Nasenausfluss nach der Arbeit
Longitudinale Studie
• Bewertung durch standardisierte Besitzer-befragungen•> 200 Pferde mit und ohne gelegentlichem Husten
und/oder Nasenausfluss (> 2 Monate)
• Heufütterung
subklinisch mild mittelgr. hochgr.
1. Beurteilung 1.5 -3.5 Jahre 2. Beurteilung
______I________________________I______
Longitudinale Studie
• Pferde mit Husten und/oder Nasenausfluss:> 3x höheres Risiko das Progression zum persistierenden Husten
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
keine respiratorische Symptome leichte respiratorische Symptome
keine Anzeichen Husten und / oderNasenausfluss
gleich/besser
schlechter
Bosshard et al., 2014
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Symptomlos Husten und Nasenausfluss
Longitudinale Studie
• Pferde mit Husten und Nasenausfluss:> 10x höheres Risiko das Progression zum persistierenden Husten
keine Anzeichen Husten und Nasenausfluss
gleich/besser
schlechter
Bosshard et al., in preparation
Obere Atemwege:
Infektiös
Chronischer Husten - Ursachen
Untere Atemwege:
RAO
IAD
viral, sekundäre
bakterielle
Pneumonie,
Lungen-
würmer
Pharyngitis
Laryngitis
Chondroide,
EmpyemNicht
infektiös Infektiös
Mechanische
Abnormalität,
Fremdkörper,
Nervenläsionen,
Aspiration
Anamnestisch: „chronischer, therapieresistenter Husten„
Thoraxröntgen und endoskopisches Bild der Bronchien
Tumoren
Schott, MSU
sehr selten… Schott, MSU
Tumor? Entzündlicher Polyp?
Eq Resp Med SurgEq Resp Med Surg
Fremdkörper
T: 38.5°C
Blutbild:
• 13g/l Leukozyten
• 85% Neutrophile
Gekauft vor 3 Monaten
Chronischer Husten –
Kein Ansprechen auf Steroide und Antibiotika…
Dysphagie - Aspiration
Neurologische Ausfälle bei einer Luftsackmykose
• DDSP
• Dysphagie- Husten- Aspirations-pneumonie
• Hornersyndrom
• IpsilateraleHemiplegia laryngis
•Störungen des Vestibulärsystems (selten)
Entzündung
Fibrose
Abwehrmechanismen der Luftwege –Klinische Anzeichen
“Insult”
Nasenausfluss
Husten
Dyspnoe / Verstärkte Atmung
Hyperreaktivität
Bronchospasmen
Mukussekretion
Leistungsschwäche
Dyspnoe - Ursachen
PaCO2 und / oder PaO2 durch Ventilations-, Diffusions
und Perfusionsstörungen
Ischaemie des Atemzentrums
Affekte ( Angst, Erregung)
Metabolische Azidose (z. B. bei Kolik mit Schock)
Hyperthermie
Schmerz
Stenose / Obstruktion der Luftwege
Herabgesetzte Elastance (Lungenparenchym- und
Interstitiumschäden, Surfactantmangel)
Behinderung der Atemmuskulatur (Myopathie, ZNS
Erkrankungen u.a.)
Behinderung der Lungenausdehnung: Zwerchfellhochstand,
Pleuraergüsse, Neoplasien, u.a.
„Dyspnoe“ / angestrengte Atmung
- „Dyspnoe“ Anthropomorphismus
= „angestrengte Atmung“
- Atemfrequenz und –rythmus
- Atemtyp und –tiefe
- Anstrengung
inspiratorisch
exspiratorisch
gemischt
dieselbe Differenzierung auch
für Geräusche bei Arbeit
„Dyspnoe“ / angestrengte Atmung
• Endoskopie
• Zytologie: TBS und BALF
• Arterielle Blutgase
• Lungenfunktion
• Metacholinstimulation
• Lungenröntgen
Wenn unklar: weiterführende Diagnostik
Differentialdiagnostisch relativ einfach: obere Luftwege
Unklare Fälle: interstitielle Pneumopathie,infektiöse Ursachen,…
Abgrenzung IAD vs. RAO - Schweregrad
Lungenröntgen
Angezeigt v.a. bei unklaren Fällen / bei Verdacht auf z.B.:
interstitielle Pneumopathie / selten bakt. PneumonieLungenfibrose, z. B. (nach Aspiration)
Gorgas et al.,
2006
Pilzinfekt
Restriktiver Atemtyp - interstitielle Muster
EMPF
Lungenwurm
© ISME / Radiologie
Silikose Neoplasie
Bronchiektasie
© ISME / Klin Radiologie
© Gerber MSU
© ISME / Radiologie
© ISME / Clin Radiol
MEED
MEED
MEED
TB
Restriktiver Atemtyp - interstitielle Muster
Endoskopie, Mukus AnsammlungTBS (und BALF) Zytologie
∙BALF: <5% Neutrophile
<1% Mast Zellen
<0.1% Eosinophile
∙TBS: <20% Neutrophile
∙Mukus Menge: < Grade 2
+/-
Bakterien?+/-
Endoskopische Beurteilung
• Menge – zuverlässig mit Skala; • andere Parameter: Viskosität, Farbe,.. etc - schwierig• Septumdicke: zuverlässig, aber meist ohne Bedeutung?
?
?
Inflammatory airway disease - Signifikanzbeim Rennpferd
• Subklinische IAD - verstärkte Hypoxie bei maximaler Belastungin kontrollierten Laufbandstudien (nicht in allen Studien)
• Schleimansammlung > 2/5 - Rennleistung
(Galopper, Traber und Pacer)
Rennpferd ≠ Sportpferd!
Bild: “Internet”
IAD - Signifikanz beim Reit- und Sportpferd?
• IAD sehr häufig bei klinisch gesunden Reitpferden mitguter Leistung - Signifikanz?
• Schleimansammlung > 3/5 - Leistungsbereitschaft Top-Sportpferde / professionelle Reiter
• Altersunterschiede unklar?
– mehr Jüngere (analog Rennpferde; infektiös) oder
– mehr Ältere (analog Raucher; Umwelt)?
Schleim und Zytologie
geringgradig mittelgradig hochgradig
Diagnostik der Atemwegserkrankung des Pferdes, Boehring Ingelheim
Bakterien and Pilze im TBS lungengesunder Pferde –> NICHT STERIL
• Aspergillus sp
• Nocardia sp
• Mucor sp
• Streptomyces sp
• Bacillus sp
• Cladosporium sp
• Klebsiella sp
• Penicillium sp
• Hormodendrum sp
• Acinetobacter sp
• Flavobacterium sp
• Micrococcus spBeispiel: Mansmann et al. 1976
• Bacillus sp
• Streptococcus zoo
• Streptococcus equi
• Klebsiella sp
• Nocardia sp
• Enterobacter sp
• Pseudomonas sp
• Rhodococcus equi
• Micrococcus sp
• Citrobacter sp
• Penicillium sp
• ………………….
Huhn oder Ei?
Huhn oder Ei?
Zytologie- BALF vs. TBS Methode
geringgradig mittelgradig hochgradig
Zytospin –meist BAL
Ausstrich - meist TBS
geringgradig
hochgradig
mittelgradig
© Gerber/Robinson
© Julia Bräuer, Leipzig
BAL Zytologie – was entspricht RAO, was IAD?
Bilder Robinson, MSU
1. Klärung der alten und neuen Namen
2. RAO Genetik und überraschende Erkenntnisse – andereAllergien und Parasiten
3. Diagnostik: alte und neue DDs – was sind grundlegendeklinische Hinweise und wann brauche ichZusatzuntersuchungen?
4. Therapie – Bewährtes und Neues
Übersicht
8 j. Warmblut Stute – Springpferd
Vorgeschichte:
• bisher keine Probleme, ausser „ab und zu„ Husten
• seit 2 Wochen zunehmend Husten, „flach“
TBS Bakteriologie: +++ Strep. subsp.
• Sekretolytika?
• Antibiotika?
• Immunstimmulantien?
• „Alternative Heilmittel“
• Umwelt / Haltung
• Genetik
• Kortikosteroide?
• Bronchodilatatoren?
Was jetzt? Welche Massnahmen / Medikamente?
Umwelt – “staubarme Haltung”
Bilder: z.T. “Internet”
Staubmenge im Stall
* *
Co
nc m
g/m
3
35
30
25
20
15
10
5
0
Woods 1992
Conventional
Recommended
Total Respirable
Konventionell -Heu und Stroh vs.
Heu- und Strohersatz
Verglichen mit Heu / Stroh
16 x weniger
3-4 x weniger
Woods 1992; McGorum, IVIS review
Atemzone!
Nase im Futter:
7 x mehrWoods 1992; McGorum, IVIS review
Aktivität im Stall:
6-7 x mehr
Atemzone!
Nase im Futter:
7 x mehrWoods 1992; McGorum, IVIS review
Aktivität im Stall:
6-7 x mehr
Gesamtstaub – „Heueffekt“!!! (Allergene sowieso):Staubbelastung im Stall stammt hauptsächlich aus dem Futter Schlechtes Heu hat 12-fach mehr Staub als gutes Heu- gutes Heu hat immer noch 6-mal mehr Staub als Haylage.
Art, McGorum, IVIS; Vandenput et al. 1998
Staub und Fütterung
Case 1: 10 yo Irish Hunter – Eventingpositive scenario > 90%
Andere Pferde im Stall immer noch Heu: nur teilweiser Erfolg
0
10
20
30
40
50
60
Heu Pellets 3 Pellets 7 Pellets 14 Weide
DP
pl
(cm
H2O
)
Jackson et al. (MSU)
Heuersatz nur beim betroffenen Pferd –Lungenfunktion
Heu nass – ebenfalls unzuverlässig, aber evtl. ein Versuch wert
0
10
20
30
40
50
60
Weide Haylage/Spähne Haylage/Stroh Heu/Stroh
DP
pl
(cm
H2O
)
RAO Gesunde
Vandenput et al. EVJ, 1998
Heuersatz ganzer im Stall – voller Effekt:
Staub in verschiedenen Haltungssystemen –Lungenfunktion
Haylage für RAO ideal – aber Qualität muss einwandfrei sein!
Treatment: Haylage! But it has be excellent
• environmental changes:
Botulismus!
Die gefährlichste Kontamination ist die, die man nicht sieht!
Heuersatz – Haylage
0
5
10
15
20
25
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45
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55
60
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70
Haylage Hay Haylage
perc
en
t (%
) n
eu
tro
ph
ils
Dissertation Boog, 2005
Was bringt Haylage bei subklinischer IAD?
Neutrophile ja, Schleim nein
Herausforderung – Nicht-Ansprechen auf “allergenarme Haltung”
Bis zum Beweis des Gegenteils: RAO - „Heuallergie“- 7 Tage komplett heu- und strohlose Haltung
Überreaktion auf heu-unabhängige Allergene!?
Kommerzielle serologische und kutane Tests:
viele klinisch gesunde Pferde reagieren gegen eine Vielzahl Antigene > sehr unspezifisch
Bild: “Internet”
8 j. Warmblut Stute – Springpferd
Vorgeschichte:
• bisher keine Probleme, ausser „ab und zu„ Husten
• seit 2 Wochen zunehmend Husten, „flach“
TBS Bakteriologie: +++ Strep. subsp.
• Sekretolytika?
• Antibiotika?
• Immunstimmulantien?
• „Alternative Heilmittel“
• Umwelt / Haltung
• Genetik
• Kortikosteroide?
• Bronchodilatatoren?
Was jetzt? Welche Massnahmen / Medikamente?
IAD RAO
• Umwelt / Management
• Kortikosteroide?
• Bronchodilatoren?
• Sekretolytika?
• Antibiotika?
• Immunotherapie u. a. „neue und alternative“ Optionen?
Therapie Optionen
• Unser Standard: Prednisolon PO (1 mg/kg SID)
• Höhere Dosen Pred oder Dexamethason (0.05 to 0.1 mg/kg SID)für hochgradige Fälle und auch fibrosierende Pneumopathien
• MDI: Fluticason (1-3 (8)g/kg BID) oder Beclomethason (1-3 (6)g/kg BID)
• Nebuliser: Dexamethasone mit NaCl verdünnt (1:2)
Kortikosteroide
Quelle: Internet
Couroucé-Malblanc et al. 2008
• Unser Standard: Prednisolon PO (1 mg/kg SID)
• Höhere Dosen Pred oder Dexamethason (0.05 to 0.1 mg/kg SID)für hochgradige Fälle und auch fibrosierende Pneumopathien
• MDI: Fluticason (1-3 (8)g/kg BID) oder Beclomethason (1-3 (6)g/kg BID)
• Nebuliser: Dexamethasone mit NaCl verdünnt (1:2)
Kortikosteroide
Quelle: Internet
Couroucé-Malblanc et al. 2008
-5102540557085
100
1 2 3 4
0
2
4
6
8
10
1 2 3 4
sco
re
Placebo Dex
paO2
Placebo Dex
Husten
mm
Hg
100
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10
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Gerber et al. 2011
-5
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5
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Gerber et al. 2011
Mucus Score
Placebo Dex
sco
re(0
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40
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10
BALF Neutrophile5
4
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2
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pe
rce
nt
(%)
Placebo Dex
Parasympatholytika: schnell und komplett, aber…
(Couetil et al., 2012 JVIM)
• β1- Nebenwirkungen: Tachycardie, Exzitation, Schwitzen, Ileus, …
• N-Butylscopolammonium Bromid (0.3 mg/kg IV)
• Anti-Cholinergika: Ipatropium Bromid (2-3 g/kg) - 30 min/4-6 hevtl. IAD (250 µg BID)
• Clenbuterol (0.8 μg/kg bis 3.2 μg/kgPO or IV q12 h) β2-specifisch, nicht nurBronchodilatation auch Effekte auch Mucociliäre Clearance undEntzündung; aber: Tachyphylaxie
• Albuterol (= Salbutamol; 1-2 g/kg ),Pirbuterol(1-2 g/kg ) or Fenoterol- schnell (5 min.), aber nur kurz(<1 h) wirksam
• Salmeterol (0.5 g/kg) - 15-60 min. / 6 h
evtl. Kombination mit Steroiden
Sympathikomimetika
• Acetylcystein PO – viel gebraucht, keine nachgewieseneBiovefügbarkeit / Wirksamkeit,…
• bei sehr viel Schleim : evtl. Acetylcystein inhaliert (4%; ca. 5 mlnach Wirkung, BID; Vorsicht: Bronchospasmus?)
• Andere Sekretolytika?Kalium-iodid-Infusionen, Bromhexidine,Ammoniumchlorid und „Hyperinfusionstherapie“wenig Evidenz …
Sekretolytika und Expektorantien
Generell:
Wenn Allgemeinsymptome mit Fieber, Blutbildveränderungen etc.
Intrazelluläre Bakterien (cave: Kontamination!)
Bei IAD:
Nicht-plazebo-kontrollierte, retrospektive Studie bei Rennpferden zeigte Verbesserungen bei Schleimscores (Ramzan 2008)
Ggf. bei mehreren Betroffenen im Stall (“Ausbruch”)
Bei RAO:
Keine wissenschaftl. Grundlage: nicht indiziert (Robinson et al. 2000)
Evtl. Bei seltenen Fällen mit Bronchiektasie
Antibiotika
Immunmodulatoren - Desensibilisierung
Natrium Chromoglykat (evtl. Mastzell IAD; > 2%) (Hare, 1994)
• 200 mg per Nebulizer BID, 7 days
Interferon –alpha in IAD (50 U PO SID)
(Moore et al, 1996, 1997, 2004)
• Verbesserung klinische Scores und Zytologie
• Höhere Dosen bringen keinen Vorteil
“Natürliche Mittel”
• Turmeric
• Omega-3-FA (Nogradi et al. 2014)
(Sandersen et al. 2011)
Allergen spezifische Immunotherapie (ASIT)• Nebeneffekte und fehlende Wirksamkeit,
sogar bei Sommerekzem (Barbet et al. 1990,Ginel et al. 2014)
• Gezieltere Allergenauswahl, Applikation (Lymphknoten direkt);bessere Adjuvantien?
Zukunft??
Immunmodulatoren - Desensibilisierung
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
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