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Pharmakovigilanz und AMTS von oralen Onkologika
Stolperfallen umschiffen
nm-KI = niedermolekulare Kinaseinhibitoren
Alkylanzien: Busulfan Chlorambucil Estramustin Lomustin Melphalan Oxazaphosphorine
• Cyclo-, Trofosfamid Procarbazin Temozolomid Treosulfan
Antimetabolite: 5-FU-Derivate
• Capecitabin• UFT (Tegafur : Uracil)• Tegafur : Gimeracil : Oteracil
6-Mercaptopurin 6-Tioguanin Fludarabinphosphat Methotrexat Trifluridin/Tipiracil
Vinca-Alkaloide Vinorelbin
Podophyllotoxinderivate Etoposid
Topoisomerase I Hemmer Topotecan
Topoisomerase II Hemmer Idarubicin
IMIDs® Lenalidomid Pomalidomid Thalidomid
Sonstige EnzymhemmerPARP-Inhibitoren
Niraparib Olaparib Rucaparib Talazoparib
Proteasominhibitoren Ixazomib
HDACi Panobinostat
CDKi Abemaciclib Palbociclib Ribociclib
IDH 1/2 Hemmstoffe Enasidenib IvosidenibHemmstoffe regulatorischer Proteine Venetoclax
Sonstige Hydroxycarbamid Mitotane Hormone/Anti-Hormone
nm-KIs:1. Acalabrutinib2. Afatinib3. Alectinib4. Axitinib5. Binimetinib6. Bosutinib7. Brigatinib8. Cabozantinib9. Ceritinib10. Cobimetinib11. Crizotinib12. Dabrafenib13. Dacomitenib14. Dasatinib15. Duvelisib16. Encorafenib17. Erlotinib18. Everolimus19. Gefitinib20. Gilteritinib21. Glasdegib22. Ibrutinib23. Idelalisib
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nm-KIs:24. Imatinib25. Lapatinib26. Larotrectinib27. Lorlatinib28. Lenvatinib29. Midostaurin30. Neratinib31. Nilotinib32. Nintedanib33. Osimertinib34. Pazopanib35. Ponatinib36. Regorafenib37. Sonidegib38. Sorafenib39. Sunitinib40. Tivozanib41. Trametinib42. Vismodegib43. Vandetanib44. Vemurafenib45. Vismodegib
Was es so gibt…
Problematik oralerZytostatika Vorurteile - 1
Parenteral vs. oral• Chemotherapie i.v. ist „aggressiv“
− Unter Chemotherapie muss man (zwangsläufig) leideno Parenteralo Schwerwiegende, belastende NBW
• Daher: die „kleinen Tabletten“ können nicht so giftig sein (wirken die überhaupt?)− „Harmlos“− Untoxisch− Patient kann an die „lange Leine“− Sind „problemlos“ i. S. nicht erklärungsbedürftig
• „Altsubstanzen“− „Haben wir immer schon so gemacht“− Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns
Problematik oralerZytostatika Vorurteile - 2
• smKI oder „zielgerichtete Therapeutika“−niedermolekulare Verbindungen. „small Molecules“ meist Inhibitoren
von Kinasen
• Hochgradig selektiv−gegen Tumore
• Hoch spezifisch−gegen Tumore
• Frei von Nebenwirkungen („nicht schädlich“)• Dabei antitumoral wirksam• Können die konventionelle CTX ablösen
Alles falsch!
Welche grundsätzlichen Probleme gibt es?
• Falsche Anwendung (i. w. S.)− Zeitpunkt
o Mit oder ohne Nahrung? Wann genau? Mit welcher nicht? Allg. BV Probleme?
−Wie?o Dosierungo Dosisintervallo Komplexe Einnahmeschemata
−Womit?o Supportivtherapeutika
Antiemetika U. a. m.
• Non-Adhärenz− Diverseste Gründe
Beratungshilfen
Unterstützung für den Patienten
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DGOP Oraliadatenbank
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DGOP Oraliadatenbank
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http://www.dgop.org/ok_initiative.html
ein lange unterschätztes ProblemoderWas heißt denn nüchtern?
Korrekte EinnahmezeitpunkteMit oder ohne Nahrung?
Beispiele
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Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns - Anwendungsfehler
Substanz• Chlorambucil
• Melphalan
BV• 70-80% absolut, verzögerte
Resorption durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme um -10 bis -20%
• nüchtern 85%, mit Mahlzeit 58%,• kompetitive
Resorptionsverminderung mit tyraminreicher Nahrung− Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother Pharmacol
1987;19:343-6.
FIs: ½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals
Chlorambucil
FI bis (min) 2012 FI 2016
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Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns - Anwendungsfehler
Substanz• Chlorambucil
• Melphalan
BV• 70-80% absolut, verzögerte
Resorption durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme um -10 bis -20%
• nüchtern 85%, mit Mahlzeit 58%,• kompetitive
Resorptionsverminderung mit tyraminreicher Nahrung− Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother Pharmacol
1987;19:343-6.
½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals
Reichhaltige Lebensmittel: Weizenkeime: 2170 mg Thunfisch: 2170 mg Erdnüsse: 2050 mg Lachs: 1770 mg Rindfleisch, Filet: 1700 mg Kichererbsen: 1460 mg Hüttenkäse: 1230 mg Reis, unpoliert: 690 mg
Nicht vergessen…• Nahrung oder Nahrungsbestandteile können zu nachteiligen Reaktionen
führen. Z.B.− Verzögerte Magenpassage Verzögerung der Resorption
oWas wenn Sie schnelle Spitzenspiegel brauchen?
− Zersetzung, verringerte Löslichkeit, Reaktionen mit, Nahrungsbestandteilen Verminderung der Bioverfügbarkeito Mineralwasser mehrwertige Kationen (Ca2+, Mg2+, Fe2+/3+,… )
o Unterdosierung durch Bildung unlöslicher Komplexe (Tetrazykline, Bisphosphonate, Gyrasehemmer, Eltrombopag, Elvitegravir [Stribilid®], Ledipasvir [Harvoni®])
− Verbesserung der Auflösung Steigerung der Bioverfügbarkeit Tox.?o Erlotinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Atripla® (Efavirenz-Tox.!), Abirateron BV+
sodass AUC x 10! 2 x 500 mg oder 4 x 250 mg
o Positiver Food-Effect die Kalorien schleppen´s mit
Weitere„physikalische“ Interaktionen…..
Magen-pH
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Einfluss des Magen-pH auf die Absorption
• Ceritinib• Crizotinib• Dasatinib• Erlotinib• Gefitinib• Lapatinib• Nilotinib• Palbociclib (nPPI62/80)• Pazopanib• Ribociclib• Sorafenib
• Und weitere!
• Haben eine pH-abhängige Löslichkeit.• Bei steigendem pH (> 5) sinkt die
Bioverfügbarkeit auf fragwürdige Größeo Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014; 15: e315-326o Budha et al. Clin Pharmacol Ther. 2012 Aug; 92(2): 203-13o Div. FI & FPI
− CAVE: PPI H2B ARAo Omeprazol Cimetidin NaHCO3
o Esomeprazol Ranitidin Al-Mg-Salzeo Pantoprazol Famotidino Lansoprazolo Rabeprazol
• Wissen Sie davon?
nmKI + PPI – Realitätsbezug?
• Um 16 % erhöhtes Sterberisiko
Capecitabine + PPI
in Abhängigkeit vom Lebensstil…
Weitere sicherheitsrelevante INTERAKTIONEN
Clinical Pharmacology & Therapeutics 1997DER Präzedenzfall
• 29 jähriger Mann aus Michigan
• Allergische Rhinitis
• Seit 1 Jahr 2 x tgl. Terfenadin
• September− 2 Gläser Grapefruitsaft getrunken
− Unwohlsein beim Rasenmähen
− Kollabiert im Hauseingang und stirbt
− Obduktion: abnormal hohe Terfinadinspiegel, Todesursache: Herzrhythmusstörungeno Spence JD. Drug interactions with grapefruit: whose responsibility is it to warn the
public? Clin Pharmacol Ther 1997;61:395-400.
Mögliche Effekte von Grapefruitinhaltsstoffen auf orale Medikamente
•Enzymhemmung während des 1st-Passin der Darmwand
•Verantwortliche Inhaltsstoffe: Naringin, Bergamottin,6‘,7‘-dihydroxy-bergamottin
• Folge: Überdosierung− Beispiel: CSE-Hemmer
Mögliche Effekte von Grapefruitinhaltsstoffen auf orale Medikamente
• Mechanismus-basierte IRREVERSIBLE Hemmung von CYP3A4 in der Darmwand
• Langfristige Hemmung auch nach Einmalgabe
• Normalaktivität nach de-novo Synthesevon CYP3A4
• Re-Synthese-Halbwertszeiten: 44-144 h − Khojasteh et al. Drug Metabolism and Pharmacokinetics Quick
Guide. Springer Verlag 2011
Grapefruit et al. Stand 2018-12
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*The effect of grapefruit juice varies widely among brands and is concentration-, dose-, and preparation-dependent. Studies have shown that it can be classified as a “strong CYP3A inhibitor” when a certain preparation was used (e.g., high dose, double strength) or as a “moderate CYP3A inhibitor” when another preparation was used (e.g., low dose, single strength).
n.u. = nicht untersucht aber WW wahrscheinlich
FIFPI
Frucht INN Grapefruit Klementinen /
Bitterorangen Sternfrucht Granatapfel
Abemaciclib XAlectinib X XAxitinib XBosutinib XBrigatinib XCabozantinib XCeritinib XCobimetinib X (FI)Copanlisib* X Abbauhemmung in der LeberCrizotinib XCrizotinib XEncorafenib XEverolimus X (n.u.)Ibrutinib X XLapatinib XNeratinib XNilotinib XOlaparib X X (FPI)Palbociclib XPanobinostat X X X XPazopanib XPonatinib XRegorafenib XRibociclib X XSunitinib XTemsirolimus X Abbauhemmung in der LeberVenetoclax X X X
Die dunkle Seite der Nahrungsergänzungsmittel
+der pflanzlichen Arzneimittel
P-Glykoprotein 170, kurz Pgp170
• P = Permeabilität(s-)−Auch Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1)
• Gehört zur Familie ATP-bindender Enzyme• Pgp170 als auch weitere Vertreter der Familie sind
in der Natur weit verbreitet−Säuger−Malariaerreger−Hefen
• Fungieren als (Entgiftungs-)Effluxpumpe−Resistenzmechanismus in der Onkologie
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Pgp170
• Die Funktion von Pgp170 ist die einer „Ausflusspumpe“− Im Sinne eines Entgiftungsmechanismus.
• Substrate: oft Naturstoff(derivate)− Anthrazykline und Verwandte
− Vinca-Alkaloide
− Epipodophyllotoxinderivate
− Taxane
− Actinomycin D
• Kann induziert werden− In Tumorzellen
o Eine unterdosierte CTX ist schlechterals gar keine
− Im GI-Trakt verminderte Resorption
P-gp Induktoren und -Inhibitoren
Induktoren• Carbamazepine
• Clotrimazole
• Dexamethasone
• Fosamprenavir
• Indinavir
• Morphine
• Nelfinavir
• Phenobarbital
• Phenothiazines (ex. promethazine, trifluoperazine)
• Phenytoin
• Prazosin
• Retinoic acid
• Rifampin
• Ritonavir
• Saquinavir
• Spironolactone
• St. John's Wort
• Tipranavir
Inhibitoren• Amiodarone
• Atorvastatin
• Azithromycin
• Boceprevir
• Bromocriptine
• Captopril
• Carvedilol
• Clarithromycin
• Cobicistat (part of Stribild®)
• Conivaptan
• Cyclosporine
• Daclatasvir
• Diltiazem
• Doxazosin
• Dronedarone
• Erythromycin
• Felodipine
• Fluvastatin
• Indinavir• Itraconazole• Ketoconazole• Ledipasvir• Linagliptin• Lopinavir and ritonavir• Lovastatin• Meperidine• Methadone• Nelfinavir• Nicardipine• Paritaprevir• Pentazocine• Progesterone• Quercetin (supplement)• Quinidine• Ranolazine• Reserpine• Ritonavir
http://www.straighthealthcare.com/p-glycoprotein.html#top
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„Problemkind“ Phytopharmaka Johanniskraut
• Cave: Phytopharmaka mit in Überlegungen einbeziehen Johanniskraut
• Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen− z.B.: CYP3A4, 1A2, 2D6 und 2C9
• Problem: Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen können keinem bestimmten Bestandteil von Hypericum zugeordnet werden (Hyperforin????)
• Inhaltstoffspektrum abhängig von Ausgangsdroge UNDExtraktionsverfahren
• Drugdex® Datenbank−2003: listet 189 Interaktionen durch Johanniskraut auf−2010: 343 „relevant occurences“
Pgp SubstrateINN Drug-Transportersubstrat
Abemaciclib P-gp, BCRPAcalabrutinib P-gp, BCRPAfatinib BCRP, P-gpAlectinib M4-Metabolit: P-gpBosutinib P-gpBrigatinib P-gp, BCRPCobimetinib P-gp, UGT2B7Dabrafrenib BCRP, P-gpErlotinib P-gpEverolimus P-gpGefitinib P-gpLapatinib BCRP, OATP1B1, P-gpLenvatinib P-gp, BCRPNilotinib P-gpNintedanib UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, P-gpOsimertinib P-gp, BCRPPazopanib BCRP, P-gpTrametinib (BSEP), P-gpVemurafenib P-gp, UGT
Ixazomib P-gp (low-affinity)Niraparib P-gp, BRCPOlaparib P-gpRucaparib P-gp, BRCPVenetoclax P-gp, BCRP FI
FPI
Frei verkäufliche Medikamente
• Ohne Rezept – damit ist es ungefährlich• Pflanzlich….. „natürlich“• Natur ist gesund i. S. von harmlos• Natur ist unverletzlich • Verletzlichkeit der Natur wird vernachlässigt• Die „sanfte“ Medizin statt der harten, brutalen
Chemie
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„Pflanzliches“
01.06.2018 l PZ
Pharmacon 2018,Meran
Greuter, Müllhaupt, Stickel internistische praxis 2017; 57: 123–133
Ideosynkratisch:überempfindlich gegen bestimmte Stoffe und Reizehttps://www.duden.de/rechtschreibung/idiosynkratisch
Neue Erkenntnis aus der Studie
Moderne Kinaseinhibitoren und Leberwerte
• Bei vielen neuen Kinaseinhibitoren muss zum Therapiebeginn eine ± engmaschige Überwachung der Leberfunktion stattfinden.−Exemplarisch:
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In dem Zusammenhang
Ein „Oldtimer“ kehrt zurück
5-FU et al. + Brivudin
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Deutsches Ärzteblatt |Jg. 103 | Heft 27 | 7. Juli 2006
„Zytoralia“ - Antimetabolite5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD• Pharmakogenetische DPD-Defizienz →• Intoxikationssymptomatik wie
−GI-NW−schwere (!) Myelosuppression −neurologische Ausfallerscheinungen
• Pharmakodynamische DPD-Hemmung durch Virustatika mit ....
Fluorouracil & Derivate:
• 5-FU i.v.
• Capecitabin
• UFT
• S 1
Indikation:
• GI-Tumoren (KRK, Magen)
• Mamma-CA
Dosierung:
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„Zytoralia“ - Antimetabolite5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD• Pharmakodynamische DPD-Hemmung
durch Virustatika mit ....• Bromvinylseitenkette
Fluorouracil & Derivate :
Indikation:
• GI-Tumoren
Dosierung:
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Brivudin Sorivudin
VZV,schwereHSV
HSV 1,VZV,Epstein-Barr
Uridintriacetat
• Zulassung: Überdosierung von 5-FU oder Capecitabin
• Ungeachtet des Vorhandenseins von Symptomen
• Früh einsetzende, schwere, lebensbedrohliche Toxizität− Kardial
− Zentral
• Und oder früh einsetzende unübliche Toxizität− GI
− Neutropenie
• Innerhalb 96 h nach Ende von 5-FU oder Capecitabin
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O O
OH3C
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CH3
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H3C
Uridine triacetateformerly known as vistonuridine
• Uridintriacetat• Warum Essigsäureester?
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UracilO
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HO
HO O
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OH
Uridin Uridintriacetatvormals: Vistonuridin
Uridintriacetat - Essigsäureester
• Neues/modifiziertes Molekül?
• Damit verschreibungspflichtig?− Uridin als „natürliche“ Substanz nicht
• Bioverfügbarkeit (BV) Uridin ~ 7%
• Benötigte Dosis ≥ 10 g
• Diese Dosierung verursacht:− Schwere Übelkeit ± Erbrechen− Osmotische Diarrhö
• Triacetat 8 fach bessere BV− Lipophilisierung durch Acetylierung
o McEvilli et al. Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 1806-1809
• Bei DPD-Mangel oder Blockade nicht getestet!
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Jürgen Barth | Apotheker für Klinische Pharmazie -ONKOLOGISCHE PHARMAZIE StiL-Studienzentrale | Justus-Liebig-Universität | Medizinische Klinik IV
Herzlichen Dank fürs ZuhörenFragen?
juergen.barth@innere.med.uni-giessen.dehttp://www.stil-info.de
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