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06/14/11
Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?
Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
BiozentrumMax-von Laue-Str. 9
60438 Frankfurt am MainDingermann@em.uni-frankfurt.de
Pharmazeutische Biologie SS2011
Dienstag, 14. Juni 2011
2
Biologicals
• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien
Klassen
Dienstag, 14. Juni 2011
Zytokine
Dienstag, 14. Juni 2011
Interleukin-2: Masterregulator des Immunsystems
Interleukin-2
Dienstag, 14. Juni 2011
Aldesleukin: Proleukin®
Indikation: Zur Behandlung des metastasierenden Nierenkarzinoms.In den USA wird Proleukin® als Orphan Drug zusätzlich eingesetzt zur Behandlung von T-Zell-Defekten, eines metastasierenden Melanoms, einer akuten myeloischen Leukämie und eines Non-Hodgkin-Lymphoms
• In Escherichia coli hergestellt• 132 Aminosäuren lang; ohne Ala-1,
Cys-125 —> Ser-125• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Dienstag, 14. Juni 2011
Tumornekrosefaktor alpha: Masterregulator der Entzündung
Tumornekrosefaktor alpha
Dienstag, 14. Juni 2011
Tasonermin: Beromun®
Indikation: Bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie• zur Vorbereitung auf eine Entfernung des Tumors, um
eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern• oder zur palliativen Behandlung.
• In Escherichia coli hergestellt• 157 Aminosäuren lang,• entspricht humanem, löslichem TNF-
alpha• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Dienstag, 14. Juni 2011
Alfa-Interferone
• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.
Dienstag, 14. Juni 2011
Alfa-Interferone
Dienstag, 14. Juni 2011
Alfa-Interferone
• Alpha-Interferone werden von einer ganzen Genfamilie codiert.
• Interferon-alpha-Subtypen werden von Monozyten/Makrophagen, lymphoblastoiden Zellen, Fibroblasten und etlichen weiteren Zelltypen sezerniert.
• Alle IFN-α-Typen zeigen antivirale und antiproliferative Aktivitäten.
• Alpha-Interferone wirken immunstimulierend; daher ihr Einsatz bei der Behandlung unterschiedlicher Tumorerkrankungen.
• In vitro inhibieren Alpha-Interferone das Wachstum einiger Tumortypen, und sie scheinen die Synthese tumorassoziierter Antigene zu induzieren.
Dienstag, 14. Juni 2011
Alfa-Interferone
Typ-I-Interferone binden als Monomere an den gleichen Rezeptor, der auf sensitiven Zellen in Kopienzahlen von 200 bis 10 000 exprimiert wird und aus den beiden Proteinketten IFNAR1 und IFNAR2 besteht.
Typ-I-Interferonen mo-dulieren die Expression von mehr als 150 Genen
Dienstag, 14. Juni 2011
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Dienstag, 14. Juni 2011
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Dienstag, 14. Juni 2011
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
Indikation:1. Haarzell-Leukämie.2. Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten.3. Philadelphia-Chromosom-positiven chronisch-
myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase.
4. Kutanes T-Zell-Lymphom5. Chronische Hepatitis B.
• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Dienstag, 14. Juni 2011
Interferon alfa-2a: Roferon®-A
Indikation:5. Chronische Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin.6. Fortgeschrittenes follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
als Begleittherapie zur CHOP-Chemotherapie.7. Fortgeschrittenes Nieren-Karzinom in Kombination mit
Vinblastin.8. Adjuvant zur Therapie eines operativ entfernten
malignen Melanoms.
• In Escherichia coli hergestellt• 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1;
Lys-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Dienstag, 14. Juni 2011
Interferon alfa-2b: IntronA®
Indikation: wie Roferon®-A
• In Escherichia coli hergestellt• 165 oder 166 Aminosäuren lang; ±
zusätzl. Met-1; Arg-23, His-34• Nicht-glykosyliert• Antiproliferativ auf Tumorzellen
Dienstag, 14. Juni 2011
17
Biologicals
• Zytokine• Inhibitoren der Signaltransduktion• Markierende Wirkstoffe• Inhibitoren der Nährstoffzufuhr• Supportive Strategien
Klassen
Dienstag, 14. Juni 2011
Inhibitoren der Signaltransduktion
Dienstag, 14. Juni 2011
Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation
1. Während unter physiologischen Bedingungen die von einer Zelle sezernierten Wachstumsfaktoren auf Zellen in der unmittelbaren Nachbarschaft wirken (parakrine Stimulation), können Tumorzellen Wachstumsfaktoren selbst synthetisieren und zugleich nutzen (autokrine Stimulation).
2. Die Expression der Integrine, die Kontaktstellen mit der extrazellulären Matrix, ist verändert, und Tumorzellen exprimieren häufig vermehrt solche Integrine, die ihre eigene Proliferation fördern.
Dienstag, 14. Juni 2011
Ursachen für eine von exogenen Stimuli unabhängige Proliferation
3. Die Dichte von Wachstumsfaktorrezeptoren wird auf der Tumorzelloberfläche häufig extrem stark erhöht. Dies steigert nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass lösliche Wachstumsfaktoren an diese Rezeptoren binden. Gleichzeitig dimerisieren die Rezeptoren wegen der enormen Dichte ligandenunabhängig und werden auf diese Weise zur Aussendung von Proliferationssignalen in den Zellkern aktiviert.
4. Mutationsbedingte Änderungen der intrazellulären Rezeptorbereiche können Ursache für eine Liganden-unabhängige Rezeptoraktivierung sein.
Dienstag, 14. Juni 2011
Antikörper
Dienstag, 14. Juni 2011
ADCC und CDC
Dienstag, 14. Juni 2011
Antikörper
Dienstag, 14. Juni 2011
Antikörper-Nomenklatur
Silbe/Buchstaben
Bedeutung Beispiel
1. Endung 1. Endung
mab Monoklonaler Antikörper
2. Buchstabe/n für den Quellorganismus 2. Buchstabe/n für den Quellorganismus
u Mensch Adalimumab
o Maus Muromonab-CD3
zu humanisiert Bevacizumab
xi chimär Cetuximab
axo Ratte/Maus Catumaxomab
Dienstag, 14. Juni 2011
murinerAntikörper
humanerAntikörper
Protein
DNAschwere Kette
leichte Kette
schwere Kette
leichte Kette
schwere Kette
leichte Kette
chimärisierterAntikörper
Antikörper
Dienstag, 14. Juni 2011
murinerAntikörper
humanerAntikörper
Protein
DNAschwere Kette
leichte Kette
schwere Kette
leichte Kette
Antikörper
schwere Kette
leichte Kette
humanisierterAntikörper
synthetische DNAs fürhochvariable Regionen
Dienstag, 14. Juni 2011
Rituximab: MabThera®
Dienstag, 14. Juni 2011
Bevacizumab: Avastin®
Humaner-AK
Maus-AKBevacizumab
Humaner-AK
Maus-AKBevacizumab
Dienstag, 14. Juni 2011
Inhibitoren der Signaltransduktion
Dienstag, 14. Juni 2011
Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)
Dienstag, 14. Juni 2011
Cetuximab: Erbitux®
Indikation:1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes
Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-KRAS-Gen • in Kombination mit einer Chemotherapie • als Monotherapie bei Patienten, bei denen die
Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.
• Chimärer Antikörper (IgG1 κ).• Die schweren Ketten sind N-glycosyliert
(Asn-88, Asn-299).• Aus stabil transfizierten Maus-Myelomzellen
(Sp2/0).• Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1).
Dienstag, 14. Juni 2011
Panitumumab: Vectibix®
Indikation:1. Metastasierendes, EGFR-exprimierendes
Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapie-Regime versagt haben.
• humaner Antikörper (IgG2 κ).• Die schweren Ketten sind an einer Stelle N-
glycosyliert.• Produziert in CHO-Zellen.• Bindet an EGF-Rezeptor und blockiert die
Bindung von EGF und TGF-α.
Dienstag, 14. Juni 2011
Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR
Dienstag, 14. Juni 2011
Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR
Dienstag, 14. Juni 2011
Aktivierende Ras-Mutationen
Codons 12: Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys
Codon 13: Gly13Asp.
Dienstag, 14. Juni 2011
Aktivierende Ras-Mutationen
Mutation Primer-Sequenz Aminosäure
Wildtyp TT GTG GTA GTT GGA GCT GGT GGC Gly12 - Gly13
Codon - 12 - - 13 -
GGT →AGT TT GTG GTA GTT GGA GCT A Ser12
GGT → CGT TT GTG GTA GTT GGA GCT C Arg12
GGT → TGT TT GTG GTA GTT GGA GCT T Cys12
GGT → GAT TT GTG GTA GTT GGA GCT GA Asp12
GGT → GCT T GTG GTA GTT GGA GCT GC Ala12
GGT → GTT TT GTG GTA GTT GGA GCT GT Val12
GGC → AGC TG GTA GTT GGA GCT GGT A Ser13
GGC → CGC G GTA GTT GGA GCT GGT C Arg13
GGC → GAC GTA GTT GGA GCT GGT GA Asp13
Dienstag, 14. Juni 2011
Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR
Dienstag, 14. Juni 2011
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