pkos’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleri
Post on 12-Jan-2016
64 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
PKOS’ da ovulasyon PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleriindüksiyonu prensipleri
Prof Dr AHMET ERDEMProf Dr AHMET ERDEM
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim DalıAnabilim Dalı
PKOSPKOS
Anovulasyon Anovulasyon ObeziteObezite İnsülin direnciİnsülin direnci Tip II DMTip II DM Metabolik bozukluklarMetabolik bozukluklar KanserKanser
PKOS’ unda ovulasyon indüksiyonu PKOS’ unda ovulasyon indüksiyonu prensipleriprensipleri
PKOS’da anovulasyon patofizyolojisiPKOS’da anovulasyon patofizyolojisi PKOS’da ovulasyon indüksiyon risklerPKOS’da ovulasyon indüksiyon riskler PKOS’da ovulasyon indüksiyonuPKOS’da ovulasyon indüksiyonu
• Oral ajanlarOral ajanlar CCCC Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleri Yardımcı tedaviler(Metformin, glukokortikoidler)Yardımcı tedaviler(Metformin, glukokortikoidler)
• Gonadotropin tedavisi (CC rezistan )Gonadotropin tedavisi (CC rezistan ) Monofoliküler gelişim fizyolojisiMonofoliküler gelişim fizyolojisi Gonadotropin protokol ve doz seçimiGonadotropin protokol ve doz seçimi Gonadotropin seçimiGonadotropin seçimi
Ovulasyon indüksiyonu:Ovulasyon indüksiyonu: Overlerin mono-Overlerin mono-foliküler gelişim için uyarılması foliküler gelişim için uyarılması
Superovulasyon: Overlerin birkaç folikül Superovulasyon: Overlerin birkaç folikül gelişimi için uyarılması gelişimi için uyarılması
Kontrollü ovaryen hiperstimulasyon (KOH): Kontrollü ovaryen hiperstimulasyon (KOH): Overlerin multi-foliküler gelişim için Overlerin multi-foliküler gelişim için uyarılması (ART)uyarılması (ART)
TerminolojiTerminoloji
WHO ovulasyon bozuklukları sınıflaması GRUP I: Hipotalamik-pitüiter yetmezlik (hipotalamik amenore)
Stress ile indüklenen Anoreksia nervosa Kallmann Sendromu İzole gonadotropin eksikliği
GRUP II: Hipotalamik-pitüiter disfonksiyon Normogodotropik, normoestrojenik, anovulatuar ve
oligomenoreik kadınlar Bu grup klasik PCOS ‘ nu içine alır
GRUP III: Ovaryen yetmezlik (Hipergonadotropik hipogonadanizm)
Anovulasyon SınıflamaAnovulasyon Sınıflama
PKOSPKOS Normogonadotropik kronik anovulasyonNormogonadotropik kronik anovulasyon
• Yeterli ve persistan tonik endojen LH salınımıYeterli ve persistan tonik endojen LH salınımı• Persistan estrojen salınımıPersistan estrojen salınımı
Anovulasyona etki eden diğer endokrin/metabolik Anovulasyona etki eden diğer endokrin/metabolik bozukluklar bozukluklar • ObeziteObezite• İnsülin rezistansıİnsülin rezistansı• Yüksek androjen Yüksek androjen
seviyeleriseviyeleri
Normogonadotropik Normogonadotropik anovulasyon mekanizmalarıanovulasyon mekanizmaları
Endokrin: hipotalamo–pituiter–over aksEndokrin: hipotalamo–pituiter–over aks• Estrojen sekresyonuna rağmen LEstrojen sekresyonuna rağmen LH surge H surge olamamasıolamaması• PPubertubertede maturasyon olmamasıede maturasyon olmaması ( (PPoozzitiitiff feedback feedback
bozukbozuk))• Ektopik steroid hormon etkileşimleri (adrenal androgen Ektopik steroid hormon etkileşimleri (adrenal androgen
ve progestogen) (örn : Congenital Adrenal Hyperplasia)ve progestogen) (örn : Congenital Adrenal Hyperplasia) Follikül maturasyonunun disfonksiyonu Follikül maturasyonunun disfonksiyonu
• Küçük Küçük antral folliantral folliküllerde LH reseptör oluşumunda defektküllerde LH reseptör oluşumunda defekt• Folliküllerin ovulatuar maturasyon için son seçimindeki Folliküllerin ovulatuar maturasyon için son seçimindeki
kritik noktada relatif FSH eksikliğikritik noktada relatif FSH eksikliği Follikül rüptürünün olamamasıFollikül rüptürünün olamaması
• Yetersiz LH surgeYetersiz LH surge
Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women. Eshre Capri Worshop Group, Human Reprod Update, 2012
ETKİ SONUÇETKİ SONUÇ1-Androjen üretimi İntraovaryen androjen Anormal folikül gelişimi1-Androjen üretimi İntraovaryen androjen Anormal folikül gelişimi
2-Estrojen fazlalığı İntraovaryen/serum estrojen Oosit/embryo negatif etki2-Estrojen fazlalığı İntraovaryen/serum estrojen Oosit/embryo negatif etki
Endometrial reseptivite Endometrial reseptivite
bozulurbozulur
3-Prem. Luteinizasyon LH surge’ü öncesi P Foliküler luteinizasyon3-Prem. Luteinizasyon LH surge’ü öncesi P Foliküler luteinizasyon
Foliküler atreziFoliküler atrezi
4-Pitüiter LH rezerv LH peak’inin bozulması Foliküler luteinizasyon 4-Pitüiter LH rezerv LH peak’inin bozulması Foliküler luteinizasyon
Korpus luteum yetmezliğiKorpus luteum yetmezliği
5-MİF inhibisyonu Oositin prematür yaşlanması Fertilizasyon bozukluğu5-MİF inhibisyonu Oositin prematür yaşlanması Fertilizasyon bozukluğu
İmplantasyon bozukluğuİmplantasyon bozukluğu
AbortusAbortus
Folliküler Fazda LH FazlalığıFolliküler Fazda LH Fazlalığı
PKOSPKOS
Ovulasyon indüksiyonu sikluslarında muhtemel Ovulasyon indüksiyonu sikluslarında muhtemel risklerriskler
Multi folliküler gelişim (Oİ aşırı cevap)Multi folliküler gelişim (Oİ aşırı cevap) Çoğul gebelikÇoğul gebelik OHSSOHSS
Kötü IVF sonuçlarıKötü IVF sonuçları• Oosit ve embryo kalitesinde bozuklukOosit ve embryo kalitesinde bozukluk
Düşük fertilizasyon hızıDüşük fertilizasyon hızı Kötü embryo kalitesiKötü embryo kalitesi
• IVF kötü gebelik sonuçlarıIVF kötü gebelik sonuçları Abortus hızında artışAbortus hızında artış
PKOS’da ovulasyon indüksiyonu: PKOS’da ovulasyon indüksiyonu: Oral AjanlarOral Ajanlar
Antiestrojen ilaçlarAntiestrojen ilaçlar• Estrojen reseptör modulatorEstrojen reseptör modulator
Klomifen sitrat, tamoksifen Klomifen sitrat, tamoksifen
• Estrojen sentez inhibitörleriEstrojen sentez inhibitörleri Aromataz inhibitörleri (Letrozol, anastrazol)Aromataz inhibitörleri (Letrozol, anastrazol)
Yardımcı ilaçlarYardımcı ilaçlar• İnsulin sensitize edici ilaçlar (Metformin)İnsulin sensitize edici ilaçlar (Metformin)• Antiandrojen ilaçlar (Glukokortikoid)Antiandrojen ilaçlar (Glukokortikoid)
Klomifen sitratKlomifen sitrat SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral
yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır. yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır. Agonist/antagonist etki gösterir. Net etki Agonist/antagonist etki gösterir. Net etki
antagonistiktir. antagonistiktir. Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere
haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır.engelleyerek reseptör sayısını azaltır.
Ovulasyon indüksiyon etki mekanizmasıOvulasyon indüksiyon etki mekanizması• Gerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşmeGerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşme• GnRH sekresyonu aktivasyonuGnRH sekresyonu aktivasyonu• GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle
FSH FSH ve LH’da yükselmeve LH’da yükselme• Uterus, serviks ve vajene antiestrojen etkiUterus, serviks ve vajene antiestrojen etki
KLOMİFEN SİTRAT UYGULAMA GÜNLERİ
5 gün 50-250 mg/gün
ovulasyon
FSH WINDOW
5. gün 9. gün Kullanım: Adetin 3-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde
başlanır. Ovulasyon olmazsa doz arttırılır.(150-250 mg ‘ a kadar) Max önerilen doz
FDA 100mg ACOG 150 mg
Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus önerilir.
USG ile takipte folikül çapı 18-20 mm ise hCG
Klomifen sitratKlomifen sitrat
Klomifen sitratKlomifen sitrat Sonuçlar: Sonuçlar: % 80 ovulasyon elde edilir% 80 ovulasyon elde edilir % 40 gebelik elde edilir.(Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik)% 40 gebelik elde edilir.(Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik)
Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır. Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır. % 20-25 100 mg ile gebe kalır% 20-25 100 mg ile gebe kalır %10’u 150 mg ile gebe kalır%10’u 150 mg ile gebe kalır
Yüksek ovulasyon orana rağmen düşük gebelik oranları Yüksek ovulasyon orana rağmen düşük gebelik oranları endometrial ve servikal mukusa olan muhtemel olumsuz etkiye endometrial ve servikal mukusa olan muhtemel olumsuz etkiye bağlı.bağlı.
% 10 çoğul gebelik% 10 çoğul gebelik Abortus oranlarını arttırmaz, Teratojenik etkisi yokturAbortus oranlarını arttırmaz, Teratojenik etkisi yoktur Komplikasyonlar:Komplikasyonlar:
Vazomotor semptomlarVazomotor semptomlar Abdominal distansiyonAbdominal distansiyon Bulantı kusmaBulantı kusma Görme bozukluklarıGörme bozuklukları BaşağrısıBaşağrısı
Klomifen sitrat: Klinik başarıKlomifen sitrat: Klinik başarı
Fekundite %
Tedaviye cevap veren anovulatuar kadınlar
15
Tedaviye vevap veren anovulatuar kadınlar (başka infertilite faktörü yok)
22
Açıklanamayan infertilite 3.4-8.1
Açıklanamayan infertilite IUI siklusu
8.5-9.5
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril 2003; 80:1302.
Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleriEtki mekanizması:Etki mekanizması:
Androjenlerden Androjenlerden estrojene dönüşümü estrojene dönüşümü engelleyerek estrojen engelleyerek estrojen sentezini baskılarsentezini baskılar
Hipotalamusta Hipotalamusta estrojenin negatif estrojenin negatif feedback etkisini geçici feedback etkisini geçici olarak kaldırır ve FSH olarak kaldırır ve FSH salgısını arttırırsalgısını arttırır
Klomifen sitrata teorik Klomifen sitrata teorik avantajlarıavantajları
Estrojen reseptörlerine Estrojen reseptörlerine etkisi yok.etkisi yok.• Endometrium ve servikal Endometrium ve servikal
mukusa antiestrojenik mukusa antiestrojenik kötü etki yokkötü etki yok
• GnRH’a estrojenin negatif GnRH’a estrojenin negatif feedback etkisi devam feedback etkisi devam eder. Multifolliküler eder. Multifolliküler gelişim ve çoğul gebelik gelişim ve çoğul gebelik riski daha az riski daha az
Yarı ömrü kısa (2gün)Yarı ömrü kısa (2gün)
Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleri
Aromataz inhibitörleriAromataz inhibitörleriLETROZOL UYGULAMA GÜNLERİ
5 gün 2,5- 5 mg/gün
ovulasyon
FSH WINDOW
5. gün 9. gün
Kullanım: Adetin 2-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 2,5-5 mg
gün şeklinde başlanır. Optimal doz 5 mg/gün
CC vs letrozolCC vs letrozol
Gebelik oranları benzerGebelik oranları benzer Ovulasyon, multipl gebelik oranları benzerOvulasyon, multipl gebelik oranları benzer Letrozol ile daha az matur folikül Letrozol ile daha az matur folikül
Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. He D, Jiang F Reprod Biomed Online , 2011
CC vs letrozol: Klinik gebelikCC vs letrozol: Klinik gebelik
Aromatase inhibitors for subfertile women with polycysticovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014
CC vs letrozol: Canlı gebelikCC vs letrozol: Canlı gebelik
Aromatase inhibitors for subfertile women with polycysticovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014
CC vs letrozol: CC vs letrozol: Canlı gebelik &BMICanlı gebelik &BMI
Aromatase inhibitors for subfertile women with polycysticovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014
CC vs letrozolCC vs letrozol
Son meta-analiz letrrozolün klinik Son meta-analiz letrrozolün klinik gebelik ve canlı doğum oranları gebelik ve canlı doğum oranları açısından daha iyi olduğunu açısından daha iyi olduğunu göstersede göstersede
Sonuçlar kanıt kalitesi açısından Sonuçlar kanıt kalitesi açısından düşük düşük
Örnek: Canlı doğum hızı belirtilen Örnek: Canlı doğum hızı belirtilen çalışmalar letrozol’ün başarılı olduğu çalışmalar letrozol’ün başarılı olduğu çalışmalarçalışmalar
PKOS’da Glukokortikoid PKOS’da Glukokortikoid
Adrenal steroidlerin supresyonuAdrenal steroidlerin supresyonu• DHEA-SDHEA-S• 17-OH Progesteron17-OH Progesteron
FSH seviyelerinde artış ile folikül FSH seviyelerinde artış ile folikül gelişiminin hızlanmasıgelişiminin hızlanması
Yüksek pulsatil LH seviyelerinin Yüksek pulsatil LH seviyelerinin düşürülmesidüşürülmesi
CC-DexamethasonCC-Dexamethason
Dexamethasone protokol•Dekort 0.5 mg /5-9 günler•Dekort 2 mg / 5-12 veya 5-14. günlerClomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS (Review) Cochrane, 2009
CC-DexamethasonCC-Dexamethason Çalışmalar heterojenÇalışmalar heterojen
• Bazı çalışmalarda DHEA yüksek olan Bazı çalışmalarda DHEA yüksek olan bazılarında normal hastalar alınmışbazılarında normal hastalar alınmış
• Dexamethasone dozları farklı Dexamethasone dozları farklı CC’a dexamethasone eklenmesi CC’a dexamethasone eklenmesi
ovulasyon ve klinik gebelik oranlarını ovulasyon ve klinik gebelik oranlarını arttırırarttırır
ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan hastalarda önerilmemektehastalarda önerilmemekte• FSH / ovarian drilling FSH / ovarian drilling
Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS (Review) Cochrane, 2009
Luteo-follicular transition
FSH EŞİĞİ
FS
H
Co
nce
nt
Mens
Fo
llic
le s
ize
(mm
)
2
10
(Atrezi)
Recruitment/Selection/dominance
“FSH’ya duyarlı hale gelen follikül sayısı eşik FSH seviyesinin üzerinde geçen zaman (pencere) ile doğru
orantılıdır”
PKOS’da Gonadotropin TedavisiPKOS’da Gonadotropin TedavisiMonofoliküler gelişim fizyolojisiMonofoliküler gelişim fizyolojisi
PCO: multifoliküler gelişimPCO: multifoliküler gelişim
PCO’da gonadotropinlere cevap olarak multifoliküler gelişimin nedeni FSH eşik değerinin farklılığından ziyade FSH’ya maruz
kalan folikül kohortunun fazla olmasıdır.
WHO Grup II Anovulasyon WHO Grup II Anovulasyon Gonadotropin Doz SeçimiGonadotropin Doz Seçimi
Step-up protokolStep-up protokol• Konvansiyonel step-upKonvansiyonel step-up
StandartStandart Intermediate Intermediate
• Low-dose step-upLow-dose step-up Step-down protokolStep-down protokol
GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ
150 IU/gün
Eşik FSH düzeyi
FSH dozu
hCG
FSH WINDOW
FS
H
SE
VİY
EL
ER
İKonvansiyonel (standart) step-upKonvansiyonel (standart) step-up
7 gün 7 gün
Konvansiyonel (standart) step-upKonvansiyonel (standart) step-up
Başlama dozu 150 IU/gün FSH,• Eşik FSH değerinin çok üstünde FSH seviyeleri • Uzun FSH penceresi oluşturur.• Multifoliküler gelişim
Komplikasyon oranı yüksek:• Çoğul gebelik % 36• OHSS % 14
Fauser BCJM,1993
Konvansiyonel (intermediate) step-upKonvansiyonel (intermediate) step-up
GONADOTROPİN UYGULAMA GÜNLERİ
75 IU/gün
Eşik FSH düzeyi
FSH dozu
hCG
FSH WINDOW
FS
H
SE
VİY
EL
ER
İ
7-10 gün
150 IU/gün
““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol
Amaç:Amaç: Overlerin monofoliküler gelişim ile cevap Overlerin monofoliküler gelişim ile cevap
verdiği eşik FSH düzeyini yakalamak. verdiği eşik FSH düzeyini yakalamak.
Avantajları: Avantajları: Multipl gebeliğin önlenmesiMultipl gebeliğin önlenmesi OHSS’nin önlenmesiOHSS’nin önlenmesi
Dezavantajı: Dezavantajı: • Tedavi süresi uzunTedavi süresi uzun
Daha fazla gonadotropin?Daha fazla gonadotropin? Yüksek LH’nın olumsuz etkileri? Yüksek LH’nın olumsuz etkileri?
Gonadotropin uygulama günleri
37.5-50-75IU/gün
Eşik FSH düzeyi
FSH dozu
hCG
75-100-113 IU/gün
FSH WINDOW
FS
H
SE
VİY
EL
ER
İ““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol
14 gün 7 gün
Fauser BCJM,1993
BMİ YÜKSEK HASTALARDA DAHA YÜKSEK BAŞLANGIÇ DOZLARI GEREKEBİLİR
““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Prospective, observational, comparative, open, multicentre Prospective, observational, comparative, open, multicentre
study.study. Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Low dose step-up protokol
• Rekombinant FSH (follitropin alfa, gonal-F)Rekombinant FSH (follitropin alfa, gonal-F)• Başlangıç dozu 75 IU / haftalık artış 37.5 IUBaşlangıç dozu 75 IU / haftalık artış 37.5 IU
Hasta sayısı (n)Hasta sayısı (n) 4242
Ovulasyon hızı (%)Ovulasyon hızı (%) 71.471.4
Mono/bifolliküler gelişim (%)Mono/bifolliküler gelişim (%) 88.188.1
Kümulatif gebelik (%)Kümulatif gebelik (%) 33.333.3
İkiz gebelik (%)İkiz gebelik (%) 14.314.3
OHSS (hafif) (%)OHSS (hafif) (%) 2.42.4
Hedon B, Hum Reprod 1998Hedon B, Hum Reprod 1998
““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Prospective, comparative, assessor-blind, multicentre çalışma Prospective, comparative, assessor-blind, multicentre çalışma CC rezistan normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) CC rezistan normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Low dose step-up protokol
• Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)• Başlangıç dozu 75 IU 14 gün / haftalık artış 37.5 IUBaşlangıç dozu 75 IU 14 gün / haftalık artış 37.5 IU
Hasta sayısı (n)Hasta sayısı (n) 109109
Ovulasyon hızı (%)Ovulasyon hızı (%) 69.569.5Kümulatif ovulasyon hızı (%)Kümulatif ovulasyon hızı (%) 959518 mm> folikül sayısı (ort18 mm> folikül sayısı (ort±±SD) SD) 1.11.1±±1.11.1Siklus iptal (%)Siklus iptal (%) 14.314.3Kümulatif gebelik (%)Kümulatif gebelik (%) 2727İkiz gebelik (%)İkiz gebelik (%) 6.256.25OHSS (%)OHSS (%) 7.67.6
Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998
““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma. Prospective, observational, non-comparative, open, multicentre çalışma. Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Normogonadotropik kronik anovulasyon (WHO grup II) Low dose step-up protokol Low dose step-up protokol
• Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)Rekombinant FSH (follitropin beta, Puregon)• Başlangıç dozu 50 IU / haftalık artışBaşlangıç dozu 50 IU / haftalık artış
Siklus sayısı (n)Siklus sayısı (n) 945945
Kümulatif ovulasyon hızı (%)Kümulatif ovulasyon hızı (%) 8484
Monofolliküler gelişim (%)Monofolliküler gelişim (%) 61.361.3
Siklus iptal (%)Siklus iptal (%) 13.513.5
Siklus başına gebelik (%)Siklus başına gebelik (%) 14.414.4
Kümulatif gebelik (%)Kümulatif gebelik (%) 53.153.1
İkiz gebelik (%)İkiz gebelik (%) 5.95.9
OHSS (hafif) (%)OHSS (hafif) (%) 6.86.8
Calaf Alsina J, BJOG. 2003 Calaf Alsina J, BJOG. 2003
CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonelGonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonel
Low dose step-upLow dose step-up Başlangıç dozu 75 Başlangıç dozu 75
IU/gün Gonal-FIU/gün Gonal-F 14 güne kadar 14 güne kadar
folliküler takipfolliküler takip Sonraki doz artışı Sonraki doz artışı
37.5 IU37.5 IU
KonvansiyonelKonvansiyonel Başlangıç dozu 75 Başlangıç dozu 75
IU/gün Gonal-FIU/gün Gonal-F Tedavinin 7. Tedavinin 7.
gününden itibaren gününden itibaren her 5 günde 75 IU her 5 günde 75 IU doz artışıdoz artışı
Hedon B, Hum Reprod 1998Hedon B, Hum Reprod 1998
CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Gonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonelGonal-F: Low dose step-up vs konvansiyonel
Low dose step-up Konvansiyonel Low dose step-up Konvansiyonel PP
protokol protokolprotokol protokol 42 hasta 46 hasta42 hasta 46 hasta
Tedavi süresi (gün) 14.1Tedavi süresi (gün) 14.1±±6.3 12.66.3 12.6±±4.9 4.9 NSNS
Ort. rec FSH (75 IUamp) 15.3Ort. rec FSH (75 IUamp) 15.3±±9.2 15.99.2 15.9±±10 10 NSNS
Mono/bifol gelişim (%) 88.1 76.1 NSMono/bifol gelişim (%) 88.1 76.1 NS
Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 NSNS
OHSS (%)OHSS (%) 2.4 2.2 2.4 2.2 NS NS
Gebelik/hasta (%) 33.3 19.6 Gebelik/hasta (%) 33.3 19.6 NSNS
Çoğul gebelik (%) 14.3 22.2 Çoğul gebelik (%) 14.3 22.2 NSNS
Hedon B, Hum Reprod 1998Hedon B, Hum Reprod 1998
““Step-down” protokolStep-down” protokol
Amaç: Amaç: • FSH’nın normal fizyolojik feed-back FSH’nın normal fizyolojik feed-back
mekanizmalarını taklit etmekmekanizmalarını taklit etmek Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri
multifoliküler gelişimi uyarırmultifoliküler gelişimi uyarır Dominant folikül seçildikten sonra yükselen Dominant folikül seçildikten sonra yükselen
estrojen FSH’yı düşürür, diğer foliküller estrojen FSH’yı düşürür, diğer foliküller atreziye uğrar.atreziye uğrar.
Gonadotropin uygulama günleri
113 IU/gün
Eşik FSH düzeyi
FSH dozu
hCG
FSH WINDOW
FS
H
SE
VİY
ELE
Rİ
““Step-down” protokolStep-down” protokol
75 IU/gün150 IU/gün*
Follikül > 10mm
Fauser BCJM,1993
* İlk siklusta low-dose step-up rejim yapılır ve foliküler cevabın elde edildiği esık doz step-down
rejimin başlangıç dozu olarak kullanılabilir.
Gonadotropin uygulama günleri
75 IU/gün
Eşik FSH düzeyi
FSH dozu
hCG
FSH WINDOW
FS
H
SE
VİY
ELE
Rİ
““Step-down” protokolStep-down” protokol
75-150 IU/gün225 IU/gün
2 gün 7. gün
Gonadotropin uygulama günleri
75 IU/gün
Eşik FSH düzeyi
FSH dozu
hCG
FSH WINDOW
FS
H
SE
VİY
ELE
Rİ
““Step-down” protokolStep-down” protokol
50 IU/gün100 IU/gün
Follikül > 10mm
CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Puregon: Low dose step-up vs step downPuregon: Low dose step-up vs step down
Low dose step-upLow dose step-up Başlangıç dozu 50 Başlangıç dozu 50
IU/gün PuregonIU/gün Puregon 14 güne kadar folliküler 14 güne kadar folliküler
takiptakip Sonraki doz artışı 25 IUSonraki doz artışı 25 IU Max doz 100 IU Max doz 100 IU
Step-downStep-down Başlangıç dozu 100 Başlangıç dozu 100
IU/gün PuregonIU/gün Puregon Follikül>9 mm ise 75 Follikül>9 mm ise 75
IU/gün 3 gün süreyleIU/gün 3 gün süreyle Daha sonra hCG gününe Daha sonra hCG gününe
kadar 50 IU/gün kadar 50 IU/gün
Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003
CC rezistan WHO Class II anovulasyon CC rezistan WHO Class II anovulasyon Puregon : Low dose step-up vs step down Puregon : Low dose step-up vs step down
Step-up Step-up Step-down Step-down PP
protokol protokolprotokol protokol
85 siklus 72 siklus85 siklus 72 siklus
Tedavi süresi (gün) 15.2Tedavi süresi (gün) 15.2±±7 9.77 9.7±±3.1 <0.0013.1 <0.001
Total rec FSH doz (IU) 951 Total rec FSH doz (IU) 951 ±±586 967 586 967 ±±458 NS458 NS
Monofol gelişim (%) 68.2Monofol gelişim (%) 68.2 32 32 <0.0001<0.0001
Multifol gelişim(>3)(%) 4.7 36 <0.0001Multifol gelişim(>3)(%) 4.7 36 <0.0001
hCG uygulama (%) 84.6 61.8 <0.001hCG uygulama (%) 84.6 61.8 <0.001
OHSS (%)OHSS (%) 2.25 11 <0.001 2.25 11 <0.001
Cevapsız (%) 11.8 8.33 NSCevapsız (%) 11.8 8.33 NS
Gebelik/siklus (%) 18.7 15.8 NSGebelik/siklus (%) 18.7 15.8 NS
Christine-Maitre S, Hugues JN, Rec FSH Study Group, Hum Reprod,2003
CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon Low dose step-up vs sequential step down Low dose step-up vs sequential step down
Low dose step-upLow dose step-up Başlangıç dozu 75 IU/günBaşlangıç dozu 75 IU/gün 14 güne kadar foliküler 14 güne kadar foliküler
takiptakip Sonraki doz artışı 37.5 IUSonraki doz artışı 37.5 IU Aynı doz ile devamAynı doz ile devam
Sequential step downSequential step down Başlangıç dozu 75 IU/günBaşlangıç dozu 75 IU/gün 14 güne kadar foliküler 14 güne kadar foliküler
takiptakip Sonraki doz artışı 37.5 IUSonraki doz artışı 37.5 IU 10-13 mm fol elde 10-13 mm fol elde
edilince dozu ½ düşüredilince dozu ½ düşür
Hugues JN, Hum Reprod 2006
CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon Low dose step-up vs sequential step down Low dose step-up vs sequential step down
LD Step-up Sequential LD Step-up Sequential PP step downstep down
Hasta Hasta sayısısayısı 80 78 80 78
Tedavi süresi (gün)Tedavi süresi (gün) 14.1 14.1±±7.4 16.37.4 16.3±±8.5 8.5 NSNS
Ort. rec FSH IUOrt. rec FSH IU 1174 1174±±818 1197818 1197±±934 934 NSNS
Mono/bifol geliş im (%)Mono/bifol geliş im (%) 54 56 NS 54 56 NS
Ovulasyon hızı(%)Ovulasyon hızı(%) 71.4 63 71.4 63 NSNS
OHSS (%)OHSS (%) 3 4 3 4 NS NS
Gebelik/siklus (%)Gebelik/siklus (%) 21 12 21 12 NSNS
Çoğul gebelik (%)Çoğul gebelik (%) 12 11 12 11 NSNS
Hugues JN, Hum Reprod 2006
PKOS: hangi gonadotropinPKOS: hangi gonadotropin
LH EŞİK ? • Gonadotropin eksikliği (WHO grup )
• GNRH analoğu ile tedavi (depot)
• Antagonist (?)LH EKSİKLİĞİ
LH TAVAN ?
LH TERAPÖTİK PENCERE
• Aşırı LH’ maruz kalma
LH PEAK
Human menopausal gonadotropın-HMG75 IU FSH+75 IU LH
(Humegon/Pergonal/Menogon/Merional)
Urinary highly purified-HMGMenopur
Urınary purified FSH(Metrodın)
Urınary highly purified FSH(Metrodın HP/Fostimon)
Recombınant FSH/LH & hCG(Puregon/Gonal F/Luveris/Ovitrelle)
Corifollitropin alfa-weekly long-acting(rFSH)(Elonva)
PKOS: hangi gonadotropinPKOS: hangi gonadotropin
CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH rec FSH vs urinary FSH
Bayram N, Cochrane Database Syst Rev. 2001;
CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH rec FSH vs urinary FSH
Rec FSH uFSH pRec FSH uFSH p
SiklusSiklus 105 67105 67
Tedavi süresi (gün) 10 (4-27) 13 (4-49) <0.001Tedavi süresi (gün) 10 (4-27) 13 (4-49) <0.001
Total FSH doz (IU) 750 (300-2738) 1035 (300-7350) <0.001Total FSH doz (IU) 750 (300-2738) 1035 (300-7350) <0.001
Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998Coellingh Bennink HJT, Fertil Steril 1998
CC rezistan WHO grup II anovulasyon CC rezistan WHO grup II anovulasyon rec FSH vs urinary FSH rec FSH vs urinary FSH
Rec FSH uFSH pRec FSH uFSH p
75 U 75 U75 U 75 U
Hasta sayısıHasta sayısı 37 37 39 39
SiklusSiklus 37 3937 39
Fol faz süresi (gün)Fol faz süresi (gün) 12.2 ± 3.7 11.9 ± 3.6 NSNS
Total FSH doz (IU) 546 ± 346Total FSH doz (IU) 546 ± 346 833 ± 307833 ± 307 0.0020.002
Doğum oranı/ başlanan sikDoğum oranı/ başlanan sik 18.9 10.3 NS 18.9 10.3 NS (%)(%)
Doğum başı maliyet 1,591Doğum başı maliyet 1,591 1,757 -9.4
Revelli A, Reprod Biol Endocrinol. 2006Revelli A, Reprod Biol Endocrinol. 2006
““Low-dose step-up” protokolLow-dose step-up” protokol Tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyen Tedavi sonuçlarını olumsuz etkileyen
faktörlerfaktörler• Yüksek LHYüksek LH• Obezite (FSH eşiği daha yüksek)Obezite (FSH eşiği daha yüksek)• Yaş Yaş
Ek tedavilerEk tedaviler• MetforminMetformin
Gonadotropinlere monofoliküler cevabı arttırır*Gonadotropinlere monofoliküler cevabı arttırır* Gonadotropin cevabına etkisi yoktur** Gonadotropin cevabına etkisi yoktur** OHSS riskini azaltır***OHSS riskini azaltır***
** Palomba S, Human Reprod, 2005Palomba S, Human Reprod, 2005**Yaralı H, Human Reprod, 2002**Yaralı H, Human Reprod, 2002***Deleo V, Fertil Steril,1999***Deleo V, Fertil Steril,1999
LH etkisiLH etkisi( Fare & insan granuloza hücreleri)( Fare & insan granuloza hücreleri)
DÜŞÜK DOZ YÜKSEK DOZ
Steroidogenezisi hızlandırır
↑ progesterone sentezi
↓ aromataz aktivitesi
↓ hücre büyümesi
Overes, Hum Reprod 1992
Yong, J Clin Endocrinol Metab, 1992
Plasebo n:32
150 IU/d LH n:32
300 IU/d LH n:28
660 IU/d LH n:28
1325 IU/d LH n:29
hCG 5000 IU
2 fol>=16
37.5 IU FSH
>3 fol 11-15mm
Randomizasyon
PCOS
Başlangıç
FSH doz < 150 IU
Hugues, Hum Reprod, 2005
PCOS: Geç foliküler faz LH ile sekonder PCOS: Geç foliküler faz LH ile sekonder foliküllerde atrezifoliküllerde atrezi
PCOS: Geç foliküler faz LHPCOS: Geç foliküler faz LHPlaseboPlasebo LH (IU)LH (IU)
150150 300300 660660 13251325
Hasta Hasta sayısısayısı
3030 3232 2828 2828 2929
hCGhCG
%%56.756.7 68.868.8 64.364.3 32.132.1 20.720.7
MonofolMonofolgelişim gelişim %%
13.313.3 2525 2525 32.132.1 20.720.7
P< 0.05
Hugues, Hum Reprod ,2005
Geç foliküler faz selektif LH etkisi (hCG) Geç foliküler faz selektif LH etkisi (hCG)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
15
0 IU
FS
H
50
IU F
SH
+ 5
OIU
hC
G
25
IU F
SH
+1
00
IU h
CG
20
0 IU
hC
G
>14mmfolikül
012
345678
9
15
0 IU
FS
H
50
IU F
SH
+ 5
OIU
hC
G
25
IU F
SH
+1
00
IU h
CG
20
0 IU
hC
G
<10mm folikül
Preovulatuvar E2 düzeyleri >14 mm folikül sayıları arasında fark yok
10 mm folikül sayıları Grup A’ya göre hCG alan 3 grupta anlamlı oranda düşük
Filicori, JCEM, 2002
PKOS’ da ovulasyon PKOS’ da ovulasyon indüksiyonu prensipleriindüksiyonu prensipleri
Tedavi öncesi hipokalorik diet ve egzersiz ile kilo Tedavi öncesi hipokalorik diet ve egzersiz ile kilo kaybı önemlikaybı önemli
CC birincil tedavi ajanıCC birincil tedavi ajanı Letrozol ile CC nin başarı oranları arasında fark yokLetrozol ile CC nin başarı oranları arasında fark yok CC rezistan hastalarda glukokortikoidlerin etkisi CC rezistan hastalarda glukokortikoidlerin etkisi
olabilirolabilir CC rezistan hastalarda önerilen diğer tedavi CC rezistan hastalarda önerilen diğer tedavi
seçenekleri gonadotropin ile OI ve ovaryen diatermiseçenekleri gonadotropin ile OI ve ovaryen diatermi Gonadotropin tedavisinde low dose step up protokol Gonadotropin tedavisinde low dose step up protokol
çoğul gebelik ve OHSS’nin önlenmesinde en kritik çoğul gebelik ve OHSS’nin önlenmesinde en kritik gonaadotropin protokolügonaadotropin protokolüSaf FSH uygun gonadotropin (üriner/Rec fark yok)Saf FSH uygun gonadotropin (üriner/Rec fark yok)
TEŞEKKÜRLERTEŞEKKÜRLER
top related