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RIESGO DE INFECCIÓN EN LA ENFERMERDAD INFLAMATORIA INTESTINAL. ¿ Un aspecto a considerar a la hora de escoger un inmunosupresor?
Yamile ZabanaHospital Universitari Mútua de Terrassa, CIBERehd
Seguridad del tratamiento en la EII
La expansión de opciones terapéuticas supone un reto para los gastroenterólogos per seleccionar el tratamiento más apropiado para sus pacientes.
La seguridad jugará un papel importante en determinar la posición de los fármacos biológicos en el algoritmo de la EII.
Dificultad del estudio de infecciones en la EII
Ensayos clínicos
• Pacientes “ideales”
• Tiempos de seguimiento corto
• Poca potencia para eventos poco frecuentes
Estudios post-comercialización
• Falta de randomización
Estudios poblacionales
Estudios retrospectivos
• Falta de información detallada
Extrapolación de datos de otras enfermedades
FACTORES DE RIESGO
Edad como factor de riesgo
Kichgesner J, et al, Gastroenterol, 2018
Lobaton T, et al, Aliment Pharmacol Therap, 2015
Singh J, et al, Curr Rheumatol Rep, 2016
Infecciones respiratorias:– 0.6/100 PY (ustekinumab 45mg)
– 1.4/100 PY (ustekinumab 90mg)
López-Ferrer A, et al, Exp Op Drug Safety, 2017
Influencia de la dosis
Nasofaringitis:– 9.6% (tofacitinib 5mg/12h)
– 13.8% (tofacitinib 10mg/12h)
López-Ferrer A, et al, Exp Op Drug Safety, 2017
Kichgesner J, et al, Gastroenterol, 2018
Influencia de la potencia
Toruner, et al. Gastroenterology, 2008
En una serie hospitalaria en nuestro medio que evaluaba de forma prospectiva el perfil de seguridad del IFX:
• Todas les infecciones virales: tratamiento concomitante con tiopurinas
• Todas las infecciones bacterianas: bajo tratamiento con esteroides
Zabana, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2010
Infecciones según el tipo de tratamiento
En el estudio INFEII retrospectivo:
• 80% las infecciones virales: tratamiento con tiopurinas (P3)
• 4/5 infecciones bacterianas: con esteroides (P2)
Zabana, et al. J Crohns Colitis, 2019 Jul 25;13(7):828-837
Esteroides
Mayor riesgo de infecciones: OR 2.21 (1.5-3.3) (HR 1.57: 1.17-2.10)
Factor de riesgo para mortalidad por infección: OR 2.2 (1.2-3.9)Lichtenstein, et al. Clin GastroHepatol, 2006Lichtenstein, et al. Am J Gastroenterol, 2012
Toruner M, Gastroenterol, 2008
El uso concomitante de esteroides es también un factor de riesgo independiente para infecciones durante el tratamiento con anti-TNFα: OR: 2.69 (1.18-6.12) i HR 2.40 (1.33-4.35)
Fidder, et al. Gut, 2009Brassart et al, Am J Gastroenterol, 2014
Osterman M, et al, Am J Gastroenterol, 2016
Infecciones con esteroides
Infecciones con esteroides
Incluso la budesonida inhalada se asocia a mayor riesgo de neumonía bacteriana y micobacteriosis no tuberculosas
Andréjack C, et al, Thorax 2013
Los esteroides triplican el riesgo de infección por Clostridium difficile (RR 3.4: 1.9-6.1)
• El riesgo para infecciones no es debido a dosis ni duración.
Schneeweiss S, et al, Aliment Pharmacol Therapeut, 2016
Mayor riesgo de infecciones en el período post-operatorio
• > 20mg metilprednisolona OR 5.19 (1.72-15.66) Ali U, Dis Col Rectum, 2014Ferrante M, et al, Inflamm Bowel Dis, 2009
Nguyen G, J Crohn’s Colitis, 2014
Tiopurinas
Infecciones con tiopurinas
• Especial riesgo para infecciones virales
– Virus herpes: simplex, varicela zóster, CMV, Epstein-Barr
– Infecciones diseminadas
– Papiloma virus
• Especial atención a los síndromes hematológicos secundarios a la primo-infección por Epstein-Barr
– 100 veces más riesgo en hombres jóvenes con E. Crohn
Bernal I, et al, Gastroenterol Hepatol, 2003Present, et al, Ann Intern Med, 1989
Bian K, et al, J Pediatr, 2011Santos-Antunes, et al, J Crohns Colitis, 2014
Seksik P, et al, Aliment Pharmacol Therap, 2009
Riesgo de infección por Pneumocystis jirovecci
(sobretodo en gente mayor, con enfermedad evolucionada e importante imunosupresión, con o sin tratamiento concomitante con esteroides)
Poppers D, et al, Inflamm Bowel Dis, 2008
Metotrexate
Metotrexate
En una revisión sistemática con meta-análisis: no influencia del MTX concomitante para las infecciones graves en la artritis reumatoide (RR 1.5: 0.84-1.58) ni en la psoriasis (riesgo de infección 1.6% (0-4.4)).
Se han descrito neumonías y meningitis graves
Baradat C, et al, RMD Open, 2017West T, et al, PLoS ONE, 2016
Leishmaniasis visceral (sospecha si es Europa del Sur, historia de viaje reciente, contacto animal + fiebre, pancitopenia, hipergamaglobulinemia prominente)
Trigkidis K, et al, Europ J Rheumatol, 2017
Ciclosporina
• 5/9 muertes cohorte de CyA por choque séptico
• La complicación más habitual: infecciones (todas las muertes: por infección)
Ordas I, et al, Am J Gastroenterol, 2017
0
5
10
15
20
Edad Colectomía Tratamiento<50
P 0.0001
P 0.01
>50 no si
CyA
IFX
Secuencial
0.024
Anticuerpos anti-TNFαInfliximab, adalimumab, golimumab
Anti-TNFα: factor de riesgo de infecciónEdad avanzada
Diabetes mellitus
Enfermedad obstructiva pulmonar crónica
Manifestaciones extra-intestinales
Hombre
Enfermedad extensa
Enfermedad de más larga evolución
Uso de narcóticos
Curtis J, et al, Arth & Rheumatol, 2007Dixon W, et al, Arth & Rheumatol, 2006
Lichtenstein, G, et al, Clin Gastro Hepatol, 2006Poppers D, et al, Inflammat Bowel Dis, 2008
Lichtenstein, G, et al, Am J Gastroenterol, 20012
Mayor incidencia de infección a los 3-6 meses del tratamiento con IFX
(21 días para la infección por Pneumocystis jirovecci)Lichtenstein, G, et al, Clin Gastro Hepatol, 2006Curtis J, et al, Arth & Rheumatol, 2007Kaur N & Thomas M, Dig Dis Sci, 2007Lee WJ, Inflamm Bowel Dis, 2018
Anti-TNFα: infecciones fúngicas
Revisión sistemática de les infecciones fúngicas en la MII
• La mayoría de infecciones: 12 meses de iniciar el tratamiento (6 meses si anti-TNF)
• Factor de riesgo per infección fúngicas: uso de anti-TNF
Stamatiades G, et al, Mycoses, 2018
La presentación clínica de las infecciones fúngicas pueda estar modificada por el tratamiento biológico: dificultad diagnóstica!
Histoplasmosis, coccidioidomicosis, candidiasis, aspergilosis
Vallabhaneni S & Chiller T, Curr Rheumatol Rep, 2016
Anti-TNFα: no todos son iguales
Lee WJ, Inflamm Bowel Dis, 2018
vedolizumab
Fármacos anti-integrina
Infecciones con vedolizumab
Colombel JF, et al, Gut, 2016Chaparro M, et al, Aliment Pharmacol Ther, 2018
Hindryckx P, et al, Clin Pharmacol Therap, 2017Ng S, et al, Inflamm Bowel Dis, 2018Feagan B, et al, J Crohns Colitis, 2018
No mayor riesgo de infecciones graves o oportunistas (< 0.6% de los pacientes)
• Clostridium difficile
• Sepsis
• Tuberculosis (pulmonares)
• Meningitis por Listeria
• Infección entérica por estreptococo
Mayor riesgo de infecciones bacterianas de tracto respiratorio superior
(infecciones respiratorias de tracto inferior o gastrointestinales = placebo)
Infecciones con vedolizumab
Resultados conflictivos frente al efecto del vedolizumab a las complicaciones post-quirúrgicas: parece que no mayor riesgo
Lingtnet AL, et al, J Crohns Colitis, 2017Lukin D, et al, J Crohns Colitis, 2018
Law CCY, et al, J Crohns Colitis, 2018
Infecciones con vedolizumab
Factores de riesgo de infección
• Edad (< 40 años) (HR 0.98: 0.97-1)
• Esteroides (HR 1.72: 1.30-2.28)
• Analgésicos narcóticos (HR 2.7: 2.06-3.72)
• Fracaso previo a antiTNF (HR 1.99: 1.16-3.42)
Bye W, et al, Aliment Pharmacol Ther, 2017Colombel JF, et al, Gut, 2016
Infecciones con vedolizumab
A diferencia del natalizumab (inhibidor α4) no se ha descrito casos de leucoencefalopatía multifocal (virus JC)
Mehnadru, submitted 2018 (ref Borman, et al, Exp Rev Gastroenterol, 2018)
Un caso descrito en 2018: VIH no diagnosticado 300 CD4, con tratamiento con vedolizumab y azatioprina por 4 años
Anti-IL12/IL-23ustekinumab
Infecciones sota ustekinumab
Ensayos clínicosRevisiones de la CochraneEstudios de “vida real”Estudios en otros patologías
(artritis reumatoide) Borman,et al, Exp Rev Gastroenterol Hepatol, 2018Feagan B, et al, New Eng J Med, 2016Sandborn W, et al, New Eng J Med, 2012MacDonald JK, et al, Cochrane Database Sys Rev, 2016Kopyow U, et al, J Crohns Colitis, 2014Harris KA, et al, Inflamm Bowel Dis, 2016
NO MÁS RIESGO DE INFECCIÓN(incluso con 5 años de seguimiento)
Seguro en pacientes mayores
Hayashi M, et al, J Dermatol, 2014
Hindryckx P, et al, Clin Pharmacol Therap, 2017
Infecciones con ustekinumab
Inhibidores de la JAK/STATtofacitinib
Infecciones con tofacitinib
CándidasPneumocystis jiroveciiCriptococosisHistoplasmosisCMVToxoplasmosisTuberculosisMayor riesgo de herpes zóster
(sobre todo en tratamiento combinado con esteroides)
Kremer J, et al, Ann Intern Med, 2015Winthrop K, et al, Ann Rheum Dis, 2015
Borman,et al, Exp Rev Gastroenterol Hepatol, 2018Winthrop KL, et al, Arthritis Rhematol, 2017Winthrop KL, et al, Am Acad Dermatol, 2017
Curtis J, et al, Arthr Care Res, 2018
Herpes zóster
Curtis J, et al, Ann Rheum Dis, 2016Colombel, JF, Inflamm Bowel Dis, 2018
Sandborn W, et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2018
Riesgo dosis-dependienteTasas de vacunación frente a herpes zóster
bajas (30%)
Requiere inmunidad celular
Factores de riesgo:Edad (disminución de la inmunidad de cel.T)MujeresOrigen asiáticoFumador activoFracaso previo a anti-TNFTofacitinib 10mg/12h (HR 4.1: 3.1-5.2)
VacunasZostavax® (virus vivo)Shingrix® (subunidad H2)
Kalb R, et al, JAMA Dermatol, 2015
Registro PSOLAR: 11466 pacientes con psoriasis (9154 con biológicos)
Comparativa de fármacos
Y en EII??
ICAREINFEII
Mensajes finales
• Mucha atención al tratamiento con esteroides
• Los anticuerpos antiTNF tienen mayor riesgo de infecciones del que parecía al inicio
• El tratamiento combinado aumenta el riesgo de infecciones
• La tuberculosis se debe tener en cuenta en cualquier tratamiento
• El perfil de seguridad más atractivo lo tiene el ustekinumab, pero faltan estudios en EII
• Se podría plantear la vacunación frente al virus de la varicela zóster de forma sistemática
Las complicaciones infecciosas son situaciones por las que tendríamos que estar preparados, intentando prevenirlas tanto a corto como a largo plazo:
• Aplicando las recomendaciones de cribado y profilaxis para evitar infecciones
• no solo al diagnóstico
• Cierto grado de sospecha frente a la primera sintomatología sugestiva
• Buena selección de pacientes por inmunosupresión
• Considerando factores de riesgo para personalizarel tratamiento
Mensajes finales
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