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Troponinas cardíacas contemporáneas: Interpretación clínica Catalina Gallego Muñoz

Especialista en Medicina Interna

Residente Cardiología Clínica

Clínica CardioVID

Caso clínico N°1

• Varón de 48 anos de edad, acudió al servicio de urgencias por una molestia torácica de 2 horas de evolución y antecedente de 3 días de síntomas gripales, el ECG mostro elevación difusa del segmento ST.

• Troponina I: 0.05 ng/ml

Caso clínico N°2

• Mujer de 60 anos con antecedentes patológicos de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular paroxística, acudio al servicio de urgencias por dolor torácico de 1,5 horas de evolución y ECG normal.

• Troponina I: 0.06ng/ml

Caso clínico N°3

• Varón de 54 anos con antecedentes patológicos de diabetes mellitus e hipertensión arterial, consulta por una molestia torácica tipo disconfort de 1 hora de duración, ECG al ingreso normal.

• Troponina I: 0.05ng/ml

¿Es igual la interpretación clínica de los resultados de la troponina

en los tres casos?

Objetivos

• Biología de las troponinas.

• Causas de elevación.

• Evaluación de la cinética de infarto.

• Interpretación clínica.

• Valor pronóstico.

Biología de las troponinas

• Complejo heterotrimérico compuesto por 3 proteínas con diferentes funciones: – Troponina C: unión a calcio.

– Troponina I: inhibitoria.

– Troponina T: unión a la tropomiosina.

Biología de las troponinas

Regula la contracción muscular mediada por calcio.

• Etiología de la liberación en sangre: necrosis tisular.

– Situaciones clínicas en las que se libera sin que haya ocurrido necrosis.

• Liberación temprana y liberación por isquemia.

Pathobiology of Troponin Elevations: Do Elevations Occur With Myocardial Ischemia as Well as Necrosis? Harvey D. White, DSC. JAAC Vol. 57, No. 24, 2011

Biología de las troponinas

Liberación temprana de troponina

• Troponina: componente estructural de los miofilamentos.

• 5-8% está libre en el citoplasma, reserva de liberación temprana.

Liberación pasiva y activa

Taquicardia supraventricular

Tromboembolismo pulmonar

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Vida media en sangre

Pathobiology of Troponin Elevations: Do Elevations Occur With Myocardial Ischemia as Well as Necrosis? Harvey D. White, DSC. JAAC Vol. 57, No. 24, 2011

Vida media en sangre

• Pico inicial: 2 horas, rápido incremento y caída a las 24 horas, causada por daño reversible.

• Persistencia de niveles en sangre: 4 - 10 días, degradación de miofibrillas y liberación del complejo de troponina.

Mecanismos potenciales de liberación de troponina

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Necrosis de miocitos

• Mecanismo más común.

• Isquemia, inflamación, infiltración, trauma directo, tóxicos, sepsis.

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Apoptosis

• Muerte celular programada.

• Integridad de la membrana celular, activación de caspasas, clivaje de estructuras y liberación de troponina.

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Recambio celular

• Recambio de miocitos.

• Regeneración anual del 1% hasta los 25 años (0.45% a los 75 años).

• 50% de los miocitos de la masa total miocárdica se regeneran durante la vida.

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Liberación de productos de degradación proteolítica

• No existe muerte celular ni alteración de la membrana.

• Proteolísis que genera pequeños fragmentos de troponina que atraviesan la membrana.

• Etapas iniciales de isquemia (15 minutos).

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Incremento en la permeabilidad de membrana

• Injuria reversible.

• Estiramiento de las fibras miocárdicas (hipertensión): estimulación de las integrinas y liberación de la troponina desde miocitos intactos.

• Incremento de la precarga.

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Secreción activa de vesículas • Expresión de moléculas de membrana, paso

del medio intracelular al extracelular sin necrosis.

• Cultivos de miocitos han demostrado formación de vesículas durante anoxia.

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Otros mecanismos desconocidos

• Sepsis: proteínas del choque térmico, factor de necrosis tumoral.

• Falla renal: no se correlaciona con la excreción renal. Pueden existir productos tóxicos.

• Mecanismos de reparación ante la pérdida de miocitos.

Biomarkers in acute coronary syndrome. David del Val Martin, Marcelo Sanmartín Fernández, José Luís Zamorano Gómez IJC Metabolic & Endocrine 8 (2015) 20–23

Elevación no isquémica de troponinas

Third universal definition of myocardial infarction. JACC vol 60, No. 16, 2012.

60 Circulation Abril, 2012

Necesidad de determinaciones de troponina seriadas

Tabla. Causas de elevación de la troponina cardiaca en plasma distintas de los síndromes

coronarios agudos

Causas cardiacas Causas no cardiacas

Contusión cardiaca debida a traumatismo Embolia pulmonar

Cirugía cardiaca Hipertensión pulmonar severa

Cardioversión Insuficiencia renal

Biopsia endomiocárdica Ictus, hemorragia subaracnoidea

Insuficiencia cardiaca aguda o crónica Enfermedades infiltrativas, p.ej. amiloidosis

Disección aórtica Fármacos cardiotóxicos

Valvulopatía aórtica Estado critico

Miocardiopatía hipertrófica Sepsis

Taquiarritmia Quemaduras extensas

Bradiarritmia, bloqueo cardiaco Ejercicio extremo

Síndrome de discinesia "ballooning" apical

Post–intervención coronaria percutánea

Rabdomiólisis con necrosis de miocitos

Miocarditis o endocarditis/pericarditis

Reproducido de Jaffe y cols.7 con permiso de la editorial. Copyright © 2006, Elsevier.

Figura 3. Cinética de la troponina en los casos presentados. Valores plasmáticos de la

troponina I cardiaca (cTnI) en los 3 casos presentados. El valor de corte para el estudio

de la TnI (0,04 ng/mL) se indica con una línea discontinua horizontal. Véase la descrip-

ción detallada en el texto.

Elevación no isquémica de troponinas

Vinay S. Mahajan, et al. How to Interpret Elevated Cardiac Troponin Levels. Circulation 2011;124:2350-2354

Troponin Elevation in Patients Without Acute Coronary Syndrome. Alfredo Bardaj et al. Rev Esp Cardiol. 2015;68(6):469–476

Elevación no isquémica de troponinas

• La troponina elevada es un importante predictor de mortalidad.

• Independiente del diagnóstico definitivo del paciente.

• Se correlaciona con la edad, comorbilidades e índice de Charlson.

Elevación no isquémica de troponinas

Causas de elevación de troponinas y relación con valor absoluto

Diagnostics on acute myocardial infarction: Cardiac troponin biomarkers.Fathil MF, Md Arshad MK, Gopinath SC.Biosens Bioelectron. 2015 Aug 15;70:209-220.

Diagnostics on acute myocardial infarction: Cardiac troponin biomarkers.Fathil MF, Md Arshad MK, Gopinath SC.Biosens Bioelectron. 2015 Aug 15;70:209-220.

Causas de elevación de troponinas y relación con valor absoluto

Cinética de troponina

• Interpretación de los cambios en el tiempo: caída o incremento del nivel de troponina.

• Porcentaje total de cambio: más allá de la variación biológica o de otras derivadas métricas.

• Porcentajes propuestos para uso clínico son mucho menores que los cambios biológicos.

Ascenso

Descenso Nivel de detección

≥ percentil 99 VNS

SCA

TIEMPO

Cinética de troponina

Delta > 20 %

60 Circulation Abril, 2012

Necesidad de determinaciones de troponina seriadas

Tabla. Causas de elevación de la troponina cardiaca en plasma distintas de los síndromes

coronarios agudos

Causas cardiacas Causas no cardiacas

Contusión cardiaca debida a traumatismo Embolia pulmonar

Cirugía cardiaca Hipertensión pulmonar severa

Cardioversión Insuficiencia renal

Biopsia endomiocárdica Ictus, hemorragia subaracnoidea

Insuficiencia cardiaca aguda o crónica Enfermedades infiltrativas, p.ej. amiloidosis

Disección aórtica Fármacos cardiotóxicos

Valvulopatía aórtica Estado critico

Miocardiopatía hipertrófica Sepsis

Taquiarritmia Quemaduras extensas

Bradiarritmia, bloqueo cardiaco Ejercicio extremo

Síndrome de discinesia "ballooning" apical

Post–intervención coronaria percutánea

Rabdomiólisis con necrosis de miocitos

Miocarditis o endocarditis/pericarditis

Reproducido de Jaffe y cols.7 con permiso de la editorial. Copyright © 2006, Elsevier.

Figura 3. Cinética de la troponina en los casos presentados. Valores plasmáticos de la

troponina I cardiaca (cTnI) en los 3 casos presentados. El valor de corte para el estudio

de la TnI (0,04 ng/mL) se indica con una línea discontinua horizontal. Véase la descrip-

ción detallada en el texto.

60 Circulation Abril, 2012

Necesidad de determinaciones de troponina seriadas

Tabla. Causas de elevación de la troponina cardiaca en plasma distintas de los síndromes

coronarios agudos

Causas cardiacas Causas no cardiacas

Contusión cardiaca debida a traumatismo Embolia pulmonar

Cirugía cardiaca Hipertensión pulmonar severa

Cardioversión Insuficiencia renal

Biopsia endomiocárdica Ictus, hemorragia subaracnoidea

Insuficiencia cardiaca aguda o crónica Enfermedades infiltrativas, p.ej. amiloidosis

Disección aórtica Fármacos cardiotóxicos

Valvulopatía aórtica Estado critico

Miocardiopatía hipertrófica Sepsis

Taquiarritmia Quemaduras extensas

Bradiarritmia, bloqueo cardiaco Ejercicio extremo

Síndrome de discinesia "ballooning" apical

Post–intervención coronaria percutánea

Rabdomiólisis con necrosis de miocitos

Miocarditis o endocarditis/pericarditis

Reproducido de Jaffe y cols.7 con permiso de la editorial. Copyright © 2006, Elsevier.

Figura 3. Cinética de la troponina en los casos presentados. Valores plasmáticos de la

troponina I cardiaca (cTnI) en los 3 casos presentados. El valor de corte para el estudio

de la TnI (0,04 ng/mL) se indica con una línea discontinua horizontal. Véase la descrip-

ción detallada en el texto.

60 Circulation Abril, 2012

Necesidad de determinaciones de troponina seriadas

Tabla. Causas de elevación de la troponina cardiaca en plasma distintas de los síndromes

coronarios agudos

Causas cardiacas Causas no cardiacas

Contusión cardiaca debida a traumatismo Embolia pulmonar

Cirugía cardiaca Hipertensión pulmonar severa

Cardioversión Insuficiencia renal

Biopsia endomiocárdica Ictus, hemorragia subaracnoidea

Insuficiencia cardiaca aguda o crónica Enfermedades infiltrativas, p.ej. amiloidosis

Disección aórtica Fármacos cardiotóxicos

Valvulopatía aórtica Estado critico

Miocardiopatía hipertrófica Sepsis

Taquiarritmia Quemaduras extensas

Bradiarritmia, bloqueo cardiaco Ejercicio extremo

Síndrome de discinesia "ballooning" apical

Post–intervención coronaria percutánea

Rabdomiólisis con necrosis de miocitos

Miocarditis o endocarditis/pericarditis

Reproducido de Jaffe y cols.7 con permiso de la editorial. Copyright © 2006, Elsevier.

Figura 3. Cinética de la troponina en los casos presentados. Valores plasmáticos de la

troponina I cardiaca (cTnI) en los 3 casos presentados. El valor de corte para el estudio

de la TnI (0,04 ng/mL) se indica con una línea discontinua horizontal. Véase la descrip-

ción detallada en el texto.

Vinay S. Mahajan, et al. How to Interpret Elevated Cardiac Troponin Levels. Circulation 2011;124:2350-2354

• Academia nacional de bioquímica clínica recomienda un cambio del 20%, después de 6-9 horas de presentación.

• Otros estudios sugieren cambios relativos entre 30% - 50%.

• Cambio absoluto: incremento o caída de al menos 6.9ng/L (hasta 9.2ng/L) en la población con síndrome coronario agudo.

Absolute and Relative Kinetic Changes of High-Sensitivity Cardiac Troponin T in Acute Coronary Syndrome and in Patients with Increased Troponin in the Absence of Acute Coronary Syndrome Matthias Mueller et al. Clinical Chemistry 58:1 Proteomics and Protein Markers 209–218 (2012)

Cinética de troponina

Cinética de troponina

Amsterdam EA, et al. 2014 AHA/ACC NSTE-ACS Guideline.

Medición y tipo de prueba

• Troponina I o T se usan indistintamente en la actualidad.

– Isoformas que se expresan únicamente en el corazón.

– Troponina C, se expresa tanto en corazón como en músculo esquelético.

• Existen múltiples pruebas disponibles.

• Diferentes composiciones de anticuerpos que reconocen diferentes epítopes.

• Adecuada estandarización y calibración de equipos y materiales.

Medición y tipo de prueba

Cardiac Troponins and High- sensitivity Cardiac Troponin Assays. Michael J. Conrad, ALM, Petr Jarolim. Clin Lab Med 34 (2014) 59–73

Medición y tipo de prueba

• Falsos positivos relacionados con fibrina (troponina I):

– Usar tubos heparinizados (no para cTnT-Roche).

• Falsos positivos relacionados con anticuerpos heterófilos y reacción cruzada: pacientes que reciben terapia con anticuerpos.

Medición y tipo de prueba

Troponina ultrasensible

• Métodos contemporáneos.

• No hay consenso en la definición de prueba ultrasensible.

• Prueba que demuestra una mayor sensibilidad analítica y precisión que el método convencional

“Sensible” se refiere al ensayo no al biomarcador

High-sensitivity cardiac troponin assays: Answers to frequently asked questions. Camille Chenevier-Gobeauxa et al, for the SFBC, SFC, SFMU ‘Troponins’ workgroup . Archives of Cardiovascular Disease (2015) 108, 132—149

• Altamente sensible cuando el coeficiente de variación es <10% en el percentil 99 de la población.

• Al menos el 90% de los sujetos sanos (idealmente el 95%) tienen valores detectables.

Troponina ultrasensible

• Elevación en la población general: 0.7% en estudios con pruebas ultrasensibles.

• Predictores: DM tipo2, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad renal crónica y falla cardíaca.

El reto es como incorporar las troponinas

ultrasensibles en la práctica clínica diaria ¡¡¡

Troponina ultrasensible

Ventajas de la troponina ultrasensible

• Mejor rendimiento diagnóstico.

• Mayor beneficio observado en los pacientes que se presentan tempranamente desde el inicio de los síntomas:

– Tiempo es miocardio.

– Reduce mortalidad y morbilidad.

• Permite descartar el diagnóstico en un período de tiempo más corto.

High-sensitivity cardiac troponin assays: Answers to frequently asked questions. Camille Chenevier-Gobeauxa et al, for the SFBC, SFC, SFMU ‘Troponins’ workgroup . Archives of Cardiovascular Disease (2015) 108, 132—149

Ventajas de la troponina ultrasensible

Interpretación clínica de las troponinas

• No es igual a tener el diagnóstico de síndrome coronario agudo ni enfermedad coronaria.

• Detecta otras causas no isquémicas de necrosis del miocito asociado con múltiples enfermedades.

Troponina ultrasensible

El término “troponina positiva” debería desaparecer.

La interpretación actual debería ser: “niveles detectables y niveles elevados

de troponina”.

High-sensitive troponin T measurements: what do we gain and what are the challenges? Raphael Twerenbold et al. European Heart Journal (2012) 33, 579–586

Interpretación clínica de las troponinas

• Ampliamente aceptado como el biomarcador de elección en síndrome coronario agudo.

• Requerimiento según las guías: coeficiente de variación del 10%, por debajo del percentil 99 de la población de referencia.

• Elemento esencial del estudio diagnóstico y manejo del SCA.

• Troponina cardíaca convencional a la admisión presenta un VPN >95 % para IAM.

• Troponina cardíaca ultrasensible a la admisión presenta un VPN > 99 % para IAM.

Diagnostics on acute myocardial infarction: Cardiac troponin biomarkers.Fathil MF, Md Arshad MK, Gopinath SC.Biosens Bioelectron. 2015 Aug 15;70:209-220.

Interpretación clínica de las troponinas

Amsterdam EA, et al. 2014 AHA/ACC NSTE-ACS Guideline.

Interpretación clínica de las troponinas

Altas concentraciones en miocardio.

Ausencia en otros tejidos.

Alta taza de liberación en la circulación sistémica: cantidad en sangre vs cantidad depletada desde el miocardio.

Rápida liberación en sangre en proporción a la extensión de la injuria miocárdica.

Reproducible, poco costosa/beneficio.

Interpretación clínica de las troponinas

High-sensitive troponin T measurements: what do we gain and what are the challenges? Raphael Twerenbold et al. European Heart Journal (2012) 33, 579–586

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High-sensitivity cardiac troponin assays: Answers to frequently asked questions Camille Chenevier-Gobeaux . Archives of Cardiovascular Disease (2015) 108, 132—149

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Valor pronóstico

• Múltiples estudios soportan el valor pronóstico de la troponina comparado con CK-MB: mortalidad, hospitalización.

• Diferentes contextos.

• Asociación fuerte y consistente entre los niveles circulantes de troponina T en pacientes con angina estable y DM tipo 2, y riesgo de muerte por cualquier causa, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular y falla cardíaca.

• 40% de la población tenía troponina T por encima del limite superior de la normalidad.

• Sin diferencias en los desenlaces si se llevaban a revascularización temprana.

Troponin and Cardiac Events in Stable Ischemic Heart Disease and Diabetes. Brendan M et al. for the BARI 2D Study Group. NEJM 373;7 August 13, 2015

Valor pronóstico en angina estable

Valor pronóstico en angina inestable

Valor pronóstico en angina inestable

Valor pronóstico en infarto con o sin elevación del ST

Valor pronóstico posterior a revascularización

• Diagnóstico de infarto posterior a CABG: incremento mayor a 10 veces el límite superior de la normalidad (ondas Q patológicas, bloqueo de rama izquierda o evidencia de oclusión del puente.

Valor pronóstico posterior a cirugía no cardíaca

• Indicados para el diagnóstico de infarto perioperatorio.

• Se usan los mismos puntos de corte.

Troponinas en prevención primaria

• Estudios poblaciones, Framingham.

• Limite superior de la normalidad del 0.7-25% con los análisis ultrasensibles.

• Incremento del riesgo de enfermedad coronaria (HR 2.29), eventos coronarios fatales (HR 7.59), mortalidad (HR 3.96) y falla cardíaca (HR 5.95).

Highly sensitive troponins knocking at the door of primary prevention. Evangelos Giannitsis and Hugo A. Katus. European Heart Journal (2014) 35, 268–270

Highly sensitive troponins knocking at the door of primary prevention. Evangelos Giannitsis and Hugo A. Katus. European Heart Journal (2014) 35, 268–270

Puntos clave para llevar a casa…

• Biomarcador de elección para definir la injuria cardíaca.

• Interpretación clínica: depende del contexto del paciente y de la cinética.

• Herramienta diagnóstica y valor pronóstico.

GRACIAS…