prevenzionesecondaria prevenzione secondaria prevenzione: insieme di misure(di tipo sociale,...

PrevenzionePrevenzione secondariasecondariaPrevenzione:Prevenzione:

insieme di misure(di tipo sociale, economico o insieme di misure(di tipo sociale, economico o politico) rivolte ad evitare l’insorgenza di una politico) rivolte ad evitare l’insorgenza di una malattia in una popolazione sanamalattia in una popolazione sana

(per le malattie infettive: (per le malattie infettive:

quarantena: impedire l’ingresso di un quarantena: impedire l’ingresso di un agente in un’area in cui è assenteagente in un’area in cui è assente

immunizzazione di massaimmunizzazione di massa

PrevenzionePrevenzione• Prevenzione primaria:Prevenzione primaria:

– Volta a ridurre l’incidenza (comparsa di nuovi Volta a ridurre l’incidenza (comparsa di nuovi casi) della malattiacasi) della malattia

• Prevenzione secondariaPrevenzione secondaria– volta a ridurre la prevalenza (frequenza di casi volta a ridurre la prevalenza (frequenza di casi

esistenti della malattia)esistenti della malattia)

• Prevenzione terziariaPrevenzione terziaria– Volta a ridurre la gravità della malattiaVolta a ridurre la gravità della malattia

Prevenzione• Prevenzione primaria:

Si attua rimuovendo i fattori di rischio Si attua rimuovendo i fattori di rischio della malattia. Ad es. della malattia. Ad es.

– la vaccinazione,la vaccinazione,– le cinture di sicurezza in auto,le cinture di sicurezza in auto,– l’utilizzo di test per individuare i l’utilizzo di test per individuare i

donatori di sangue positivi per HIV o donatori di sangue positivi per HIV o epatite Bepatite B

Prevenzione• Prevenzione secondaria:Prevenzione secondaria:

Ha lo scopo di individuare l’ammalato Ha lo scopo di individuare l’ammalato precocemente, cioè quando la malattia può precocemente, cioè quando la malattia può essere arrestata:essere arrestata:

– Pap testPap test– MammografiaMammografia– Ricerca di sangue occulto nelle feciRicerca di sangue occulto nelle feci

• Prevenzione terziariaPrevenzione terziaria– Sconfina spesso nella terapiaSconfina spesso nella terapia

Carcinoma della cervice uterina: incidenza e mortalità

• 470,000 nuovi casi all’anno

• 233,000 morti dovute al cancro cervicale

SIL o CIN• Sono delle modificazioni dell’epitelio cervicale che

formano un continuo diviso in:• Basso grado o alto grado SIL• CIN 1,2,3• Queste lesioni possono persistere, regredire o

progredire verso una malattia invasiva• SIL di basso grado o CIN 1 spesso regredisce senza

trattamento• Il tempo medio di progressione del CIN 3 a cancro

invasivo è stato stimato tra i 10 e 15 anni, basandosi sulla età media di diagnosi

Carcinoma della cervice uterina:fattori di rischio

• Età precoce al primo rapporto (<16 anni)• Storia di multipli partners sessuali• Storia di infezione da HPV• Precedenti SIL• Grande multiparità• Uso prolungato di contraccettivi orali• Fumo di sigaretta (> 3volte)• Scarsa introduzione di Vitamine A, C ed E

Pap test• Metodo per identificare donne con malattia

premaligna ad alto rischio per il cancro della cervice

• L’attendibilità dipende dalla tecnica di prelievo e dalla lettura citologica

• L’accessibilità della cervice fornisce una opportunità unica per valutare lo stato della malattia ed il risultato della cura

Carcinoma cervicale :Carcinoma cervicale :Storia naturaleStoria naturale

NormaleNormale PrecancroPrecancro CancroCancro

PECULIARITA’del modello cervicale

malattia frequente di interesse socialemalattia frequente di interesse sociale la storia naturale è ben conosciuta la storia naturale è ben conosciuta latenza tra l’inizio dei precursori e lo latenza tra l’inizio dei precursori e lo sviluppo della malattia invasiva sviluppo della malattia invasiva Il pap test è un test semplice, economico e Il pap test è un test semplice, economico e ben accettatoben accettato

Impatto dello screening cervicale

il cancro della cervice è una malattia il cancro della cervice è una malattia teoricamente prevenibile ed il pap test è teoricamente prevenibile ed il pap test è forse il test di screening più efficienteforse il test di screening più efficiente

Ma……Ma……L’introduzione dello screening citologico L’introduzione dello screening citologico non ha eradicato la malattia in nessuna delle non ha eradicato la malattia in nessuna delle popolazioni che lo ha impiegatopopolazioni che lo ha impiegato

SCREENING CITOLOGICO•In tutte le popolazioni studiate l'introduzione del In tutte le popolazioni studiate l'introduzione del pap test ha permesso una riduzione della mortalità pap test ha permesso una riduzione della mortalità per cancro cervicale.per cancro cervicale.•Dal 1950 al 1970 l’incidenza e la mortalità per Dal 1950 al 1970 l’incidenza e la mortalità per cancro cervicale invasivo si sono ridotte di più del cancro cervicale invasivo si sono ridotte di più del 70%70%•Dal 1970 al 1995 c’è stata una ulteriore riduzione Dal 1970 al 1995 c’è stata una ulteriore riduzione del 40%del 40%

SCREENING CITOLOGICO

Lo screening cervicale non è il pap

test, ma il sistema di screening

basato sul pap test

SCREENING TEST vs SCREENING SYSTEM

PROBLEMATICHE DEL SISTEMA

Partecipazione

Componente sanitaria

Componente di laboratorio

Componente clinica

Partecipazione

Componente clinica

screening organizzato

screening opportunistico

PARTECIPAZIONE

riduzione della mortalità per tumore diagnosi di neoplasia in stadio più

facilmente curabile rapporto costo-beneficio di tipo sociale

SCREENING ORGANIZZATO FINALITÀ

sistema altamente controllato indice di copertura > 75% valutazione degli indicatori di qualità

sul primo e sul secondo livello valutazione della ricaduta finale

SCREENING ORGANIZZATO

non esistono studi caso controllo efficacia basata su dati di riduzione

della mortalità dove è stato introdotto

SCREENING ORGANIZZATOl’evidenza scientifica

rapporto fiduciario medico-paziente tutela della salute della donna

SCREENING OPPORTUNISTICO FINALITÀ

indicazioni di buona pratica clinica raccomandazioni di società scientifiche linee guida nazionali

SCREENING OPPORTUNISTICO

screening organizzato - protocollo

comportamentale rigido

screening opportunistico - protocollo

comportamentale clinico

Con quale cadenza fare il pap test ?

annuale

triennale quinquennale

Intervalli di screening, riduzione di incidenza del tumore cervicale e numero di esami (età compresa tra 35 e 65 anni) annuale 95% 30 tests biennale 93% 15 tests triennale 91% 10 tests ogni 5 anni 84% 6 tests tests ogni 10 anni 65% 3 tests

FALSI NEGATIVI

Un test negativo nei tre anni precedenti la diagnosi di tumore cervicale è riportato tra il 13 ed il 31% dei casi.

Tra il 16 ed il 36% dei casi di CIN istologico hanno un pap negativo.

MOTIVI PER I FALSI NEGATIVI

errore di campionamento

errore di screening

errore interpretativo

FALSI NEGATIVIGay et al., 1985

errore di campionamento (62%)

errore di screening (16%)

errore interpretativo (22%)

COMPONENTE CLINICA

errore di interpretazione del referto

errore di gestione della paziente

Mai pap 62% 162

Pap con fw-up adeguato 11% 29

Pap da ripetere 14% 37

Pap non-negativo 13% 34

TOTALE 262

Amadori et al. Int J Gynecol Cancer 1998; 8: 251-6

DATI REGISTRO TUMORI TOSCANA E ROMAGNA

QUALE È IL SIGNIFICATO DELLA DIAGNOSI CITOLOGICA?

l’errore interpretativo nasce dalla

mancata conoscenza del significato

della diagnosi citologica

Il pap test è un test di screening, non è un metodo diagnostico

Ogni sospetto citologico deve essere confermato istologicamente

TERMINOLOGIA CITOLOGICA

cambiamento della terminologia

delle precancerosi non esiste una classificazione

universale

SISTEMI DI REFERTAZIONE

CLASSIFICAZIONE DI PAPANICOLAU

CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 1988

Classificazione di Papanicolau

classe I = negativo classe II = alterazioni infiammatorie, negative classe III = alterazioni cellulari dubbie classe IV = alterazioni cellulari, è possibile il tumore classe V = suggestivo per neoplasia

DISPLASIA/CARCINOMA IN SITU

negativo displasia lieve displasia moderata displasia severa carcinoma in situ tumore inavsivo

negativo

tumore invasivo

Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)

Dal 1988 al 2001

Il sistema Bethesda nacque con l’intento di essere un vero e proprio consulto medico.

Da cui la ricchezza di dettagli e descrizioni del materiale in esame, nonché le ipotesi diagnostiche ed i consigli formulati.

Anni di esperienza (e di conflittualità) hanno portato ad una semplificazione di questo sistema di refertazione, ma anche al ribaltamento del suo significato.

LE CATEGORIE (BETHESDA 2001)

•ADEGUATEZZAADEGUATEZZA•CATEGORIZZAZIONE GENERALE CATEGORIZZAZIONE GENERALE

•(neg o pos,opzionale)(neg o pos,opzionale)•RISULTATI/INTERPRETAZIONIRISULTATI/INTERPRETAZIONI

•NOTE EDUCATIVE E SUGGERIMENTI (opzionali)NOTE EDUCATIVE E SUGGERIMENTI (opzionali)

•Negativo per lesione intraepiteliale o malignità

•Anomalie delle cellule epiteliali

Anomalie dellle cellule epitelialiAnomalie dellle cellule epitelialisquamosesquamose

ASCASC Atypical squamous cells Atypical squamous cells

ASC-USASC-US ofof undetermined significance undetermined significance

ASC-HASC-H cannotcannot exclude HSIL exclude HSIL

LSIL LSIL HPV/mildHPV/mild dysplasia/ CIN 1 dysplasia/ CIN 1

HSILHSIL moderate and severe dysplasia, moderate and severe dysplasia,

carcinoma in situ; CIN 2 andcarcinoma in situ; CIN 2 and CIN 3 CIN 3

Squamous cell carcinomaSquamous cell carcinoma

Anomalie dellle cellule epitelialiAnomalie dellle cellule epitelialighiandolarighiandolari

AGCAGC Atypical glandular cells (Atypical glandular cells (specify specify

endocervical,endocervical, endometrial, or not endometrial, or not

specified)specified)

AGC-HAGC-H AtypicalAtypical glandular cells, favor neoplastic glandular cells, favor neoplastic

((specify endocervical or notspecify endocervical or not specifiedspecified) )

AISAIS Endocervical adenocarcinomaEndocervical adenocarcinoma in situ in situ

Adenocarcinoma Adenocarcinoma

Anomalie delle Cellule Epiteliali Squamose

• Lesione Intraepiteliale Squamosa di basso grado - LSIL (include le alterazioni cellulari associate ad effetto citopatico da HPV)

• Lesione Intraepiteliale Squamosa di alto grado - HSIL (non si può escludere l’invasione)

APPROCCIO CLINICO AL PAP POSITIVO

La paziente con pap test positivo o

dubbio deve essere sottoposta a

colposcopia La colposcopia dimostrerà la presenza o

assenza di lesioni cervicali Se è presente una lesione cervicale,

questa verrà biopsiata

Erronee interpretazioni del PAP positivo

ASCUS/AGUS = il citologo è incerto, ASCUS/AGUS = il citologo è incerto,

probabilmente non c’è nulla di patologico probabilmente non c’è nulla di patologico SIL basso grado = un lieve alterazione che SIL basso grado = un lieve alterazione che

può scomparire con il prossimo pap testpuò scomparire con il prossimo pap test SIL alto grado = una lesione che richiede SIL alto grado = una lesione che richiede

l’intervento chirurgico, in particolare se la l’intervento chirurgico, in particolare se la

paziente ha completato l’attività paziente ha completato l’attività

riproduttivariproduttiva

Per Ogni Classe Diagnostica Per Ogni Classe Diagnostica

Esistono Delle Precise Percentuali Esistono Delle Precise Percentuali

Di Positivita’ IstologicaDi Positivita’ Istologica

“BETHESDA SYSTEM”

CORRISPONDENZA ISTOLOGICACORRISPONDENZA ISTOLOGICA

ASCUS/AGUSASCUS/AGUS = 10-30% CIN 2-3 = 10-30% CIN 2-3 SIL basso gradoSIL basso grado = 20/30% CIN 2/3 = 20/30% CIN 2/3 SIL alto gradoSIL alto grado = 80/90% CIN 2/3 = 80/90% CIN 2/3

SCREENING CITOLOGICOSCREENING CITOLOGICO

SIL citologico di alto grado:SIL citologico di alto grado:risultato istologicorisultato istologico

10%, istologia negativa10%, istologia negativa 90% istologia SIL di alto grado 90% istologia SIL di alto grado <1% istologia carcinoma <1% istologia carcinoma

invasivoinvasivo

SIL citologico di basso gradoSIL citologico di basso gradorisultato istologico:risultato istologico:

60%, istologia negativa60%, istologia negativa

25%, istologia SIL di alto grado 25%, istologia SIL di alto grado

15%, istologia SIL di basso grado 15%, istologia SIL di basso grado

Esito Istologico In Pazienti Con Esito Istologico In Pazienti Con Pap Test Displasia LievePap Test Displasia Lieve

CIN2/3

CIN1/HPV

ASCUSASCUSstandard di diagnosistandard di diagnosi

non più del 5% delle diagnosinon più del 5% delle diagnosi non più di 2 - 3 volte il numero dei SILnon più di 2 - 3 volte il numero dei SIL

ASCUSASCUSrelazione con l’esito istologicorelazione con l’esito istologico

% di SIL dal 10 al 30%% di SIL dal 10 al 30% % negativi dal 70 al 90%% negativi dal 70 al 90%

ASCUSASCUS

In un programma di screening la In un programma di screening la

categoria diagnostica di ASCUS categoria diagnostica di ASCUS

comprende più del 50% delle comprende più del 50% delle

pazienti con SIL di alto grado (CIN pazienti con SIL di alto grado (CIN

2-3) istologico.2-3) istologico.

PAP TEST DI INVIO IN 100 PAZIENTI CON ESITO ISTOLOGICO CIN 2-3

ASCUS/AGUS SIL basso grado

SIL alto grado

La conoscenza dei limiti dell’esame citologico e delle correlazioni istologiche delle diverse classi di positività al pap test permette di evitare i più importanti errori di interpretazione e di gestione delle pazienti con citologico non negativo.

Pap test

NORMAL CERVIXNORMAL CERVIX

ECTOPYECTOPY

LOW GRADE SILLOW GRADE SIL

HIGH GRADE SILHIGH GRADE SIL

MICROINVASIVE CANCERMICROINVASIVE CANCER

HGSIL before and after treatmentHGSIL before and after treatment

HPV e carcinoma HPV e carcinoma cervicalecervicale

The Most Common Cancers in Women

Breast

Cervix

Endometrium

Annual number of cases (thousands)

More developed countries Less developed

countries

Colon/rectum

Stomach

Adapted from Parkin et al, Eur J Cancer 37:S4, 2001

600 0200400 200 400 600

HPV TESTHPV TESTNegli ultimi 20 anni è Negli ultimi 20 anni è

stata dimostrata stata dimostrata

un’associazione causale un’associazione causale

tra HPV e genesi delle tra HPV e genesi delle

neoplasie del tratto ano-neoplasie del tratto ano-

genitale.genitale.

Storia naturale del tumoreStoria naturale del tumore

NormaleNormale

PrecancerosiPrecancerosi

TumoTumorere

HPVHPV

HPV and Cancer

• HPV infection is etiologically involved in HPV infection is etiologically involved in cervical cancer and several other cancerscervical cancer and several other cancers

• The cancers attributable to HPV infection The cancers attributable to HPV infection represent one-third of all cancers attributable represent one-third of all cancers attributable to infectious agentsto infectious agents

• More than 600,000 cases of cancer per year More than 600,000 cases of cancer per year are attributable to HPV infectionare attributable to HPV infection

Estimates from the International Agency for Research on Cancer (IARC)Estimates from the International Agency for Research on Cancer (IARC)

Incidence and Distribution ofCancers Attributable to HPV

HPVcasesTotalcasesCervixOropharnyxAnusOral cavityLarynxVulvaPenisAnnual number of cases0100,000200,000300,000400,000500,000

HPV E TUMORIHPV E TUMORI

Associazione tra HPV e Associazione tra HPV e

carcinoma cervicale: carcinoma cervicale:

??ricaduta clinicaricaduta clinica??

HPV E CARCINOMA CERVICALEHPV E CARCINOMA CERVICALEil futuroil futuro

Sviluppo di un vaccino per il Sviluppo di un vaccino per il trattamento o la trattamento o la

prevenzione del carcinoma prevenzione del carcinoma cervicalecervicale

Therapeutic or Preventive Therapeutic or Preventive Vaccine?Vaccine?• A vaccine that could effectively treat A vaccine that could effectively treat

established HPV infection in addition to established HPV infection in addition to preventing infection would be even better than preventing infection would be even better than a purely preventive vaccinea purely preventive vaccine..

• However, all approved vaccines against other However, all approved vaccines against other infectious diseases are infectious diseases are preventivepreventive (neutralizing (neutralizing antibodies)antibodies), not therapeutic (cellular immunity), not therapeutic (cellular immunity)..

• Vaccine must Vaccine must be safe: be safe: sub-unit vaccinesub-unit vaccine preferred because HPV has oncogenes (E6,E7).preferred because HPV has oncogenes (E6,E7).

Papillomaviruses Encode Two Papillomaviruses Encode Two Structural ProteinsStructural Proteins

• L1: the major (most abundant) structural protein. Each viral particle has 360 copies.

• L2: the minor structural protein. Each particle has 12 copies.

Papillomavirus Particle

Papillomavirus GenomeURR Non-Structural Genes Structural Genes

E6E7 E1

E2E5 L2

L1Open

ReadingFrames

Major Structural Viral Protein L1 Can Self-Assemble to Form Virus-like

Particles (VLPs)

L1 VLPs are highly immunogenic because they contain the main

neutralization epitopes of the virus.

Infectious Viral Particles(contain viral DNA)

VLPs made in Insect Cells

(no viral DNA)

Neutralizing L1 Antibodies Bound to Papillomavirus Particle

Oral Papillomas in Cows (BPV-4): Oral Papillomas in Cows (BPV-4): Prevention by Systemic Immunization with Prevention by Systemic Immunization with

VLPsVLPs

Unvaccinated cows

L1 VLP vaccinated

L1/L2 VLP vaccinated

Papillomas per cow

HPV16 L1 VLP Safety and Immunogenicity Trials

• 50 µg VLP intramuscular without adjuvant x 3 doses in normal volunteers (double blind placebo controlled).

• Side effects: minor (similar to saline controls, but about twice as frequent).

• Immunogenicity: excellent response even without adjuvant.

Mean Symptom Incidence for All Vaccine Groups and Placebo Group

Symptoms

V = Vaccine

P = Placebo

N = 177 vaccine (V) administrations

N = 35 placebo (P) administrations

Local overall

Systemic Local pain

Erythema Induration

Distribution of HPV16 VLP ELISA TitersAfter 3 VLP Immunizations

0.64K 2.6K 10K 41K 164K

9,4001 Month =

2,900 6 Months =

GeometricMeanTiter

End Point Titer

Conclusions from Early Phase

Clinical HPV Vaccine Trials• Systemic vaccination of HPV 16 L1 VLPs

without adjuvant induces consistent and durable antibody responses (>40-fold higher than after natural HPV infection).

• The antibody titers achieved in people are similar to those that protect animals against experimental viral challenge.

HPV16 L1 VLP Proof of PrincipleHPV16 L1 VLP Proof of Principle Efficacy Trial (1) Efficacy Trial (1)

• Placebo controlled trial of 2392 16-23 year old women given 3 intramuscular doses of HPV16 L1 VLP vaccine

• Analyzed 1533 women who had been fully vaccinated and who were HPV negative throughout vaccination period.

• Mean duration of follow-up: 17.4 months.

From Koutsky et al., New Eng J Med 347:1645, 2002

HPV16 L1 VLP Proof of HPV16 L1 VLP Proof of PrinciplePrinciple

Efficacy Trial (2) Efficacy Trial (2)• Transient HPV16 infection: 27 cases in placebos, 6

in vaccinees.

• Persistent HPV16 infection: 41 cases in placebos, none in vacinees.

• Total incident infection (transient + persistent): 68 in placebos, 6 in vaccinees.

• HPV16 associated cytologic abnormalities: 9 in placebo (mild or moderate), none in vacinees.

From Koutsky et al., New Eng J Med 347:1645, 2002

Conclusions from HPV16 L1

VLP Clinical Trials• Systemic immunization with a sub-unit VLP

vaccine can induce protective immunity against a sexually transmitted mucosal viral infection.

• Neutralizing antibodies are primarily responsible for conferring protection against infection.

• Most vacinees may possess sterilizing immunity.

Key Scientific Questions for

Human Vaccine Trials• Safety• Immunogenicity• Efficacy (so far)• Type-specific?• Duration of protection?• Correlates of protection?• Are modified vaccines needed or useful

(e.g., polyvalent, therapeutic)?

Large Scale Efficacy Trials

• Merck: HPV-16, 18; 6, 11

• GSK: HPV-16,18

• Thousands of women, several years

• End-points: – Reduced incidence of persistent HPV

infection– Reduced incidence of CIN II/III

0 20 40 60 80 100

1616 57.6%57.6%

+ 18+ 18 71.7%71.7%

+ 31+ 31

+ 45+ 45 77.477.4%%81.381.3

%%+ X+ X+ 33+ 33

+ 52+ 52

+ 58+ 58

+ 35+ 35

+ 59+ 59

+ 56+ 56

85.0%85.0%

87.987.9%%90.190.1%%91.891.8%%93.393.3%%94.694.6%%95.795.7%%

Potential Reduction in Cervical Cancer from the Addition of Multiple HPV

Types to Vaccine

Summary and Conclusions

• Systemic immunization with L1 VLP vaccines appears to be well tolerated, highly immunogenic, and effective against HPV16 infection.

• Possible limitations of the L1 VLP vaccines include type-specificity, purely prophylactic, and requirement for purified protein and for several systemic injections.

• Second generation vaccines may be useful. Their goals could include broadening the coverage against additional HPV types, simplifying vaccine production and/or adminstration, and a combined therapeutic/prophylactic vaccine.

Modello temporaleper un vaccino profilattico per

HPVDisponibilità del vaccino Tempo 0

Studi di fase I-II Anni 1

Studi di fase III Anni 2/3

Risultati a breve termine.(HPV) Anni 5/6

Risultati a medio termine.(HGSIL) Anni 20/30

Introduzione in ambito clinico Anni 30/40

Impatto sul carcinoma cervicale Anni 60 +

HPV E CARCINOMA CERVICALEHPV E CARCINOMA CERVICALEil presenteil presente

Test molecolare per Test molecolare per l’identificazione dei tipi l’identificazione dei tipi

virali associati alle virali associati alle neoplasie (13 sottotipi)neoplasie (13 sottotipi)

HPV E CARCINOMA CERVICALEHPV E CARCINOMA CERVICALE

Il virus è molto Il virus è molto

comune,comune,

il tumore è molto il tumore è molto

raroraro

HPV E CARCINOMA CeRVICALEHPV E CARCINOMA CeRVICALEstoria naturale dell’infezione da HPVstoria naturale dell’infezione da HPV

Il 75% della popolazione Il 75% della popolazione femminile presenta anticorpi alle femminile presenta anticorpi alle proteine dell’HPV proteine dell’HPV

L’80% delle donne giovani si L’80% delle donne giovani si negativizza dopo un’infezione negativizza dopo un’infezione transitoriatransitoria

Il 20% delle donne giovani Il 20% delle donne giovani sviluppa una SIL dopo sviluppa una SIL dopo un’infezione persistenteun’infezione persistente

Genital-Mucosal HPV types (>20)Genital-Mucosal HPV types (>20)

High risk HPVTypes (>10)

Low risk HPVTypes

Oncogenicfor cervix

Non-oncogenicfor cervix

(genital warts)

HPV 16, 18,31,45, etc.

HPV 6, 11, etc.

HPV E CARCINOMA CERVICALEHPV E CARCINOMA CERVICALEstoria naturale dell’infezione da HPVstoria naturale dell’infezione da HPV

la maggior parte delle SIL si la maggior parte delle SIL si risolvono spontaneamenterisolvono spontaneamente

l’infezione persistente da HPV può l’infezione persistente da HPV può determinare l’insorgenza di un determinare l’insorgenza di un carcinoma invasivo in circa 10-15 carcinoma invasivo in circa 10-15 annianni

molti cofattori intervengono nel molti cofattori intervengono nel processo di carcinogenesiprocesso di carcinogenesi

Cancer

High grade dysplasia

Low grade dysplasia

Sub-clinical HPV infection

U.S. Cases

300,000

15,000

2,000,000

10,000,000

Natural History of Cervical HPV Infection

HPV infection

Many years (20+)

HPV E6, E7Cellularchanges

Numero di donne stimate con lesioni HPV-correlate (1993)

USA UE MONDO

Donne > 15 aa 100M 155M 1,890M

HPV DNA 10M 15.5M 270M

Condilomi 1M 1.5M 27M

SIL cervicale 1M 1.5M 27M

Carcinoma in situ55000 85 000 1.5M

Carcinoma invas.15 000 23 000 404 000

Lesioni HPV-indotte12M 19M 326M

L’infezione da HPV è L’infezione da HPV è raramente associata raramente associata allo sviluppo di una allo sviluppo di una

neoplasianeoplasia

Medici e pazienti sono Medici e pazienti sono spaventati dalla spaventati dalla

presenza di HPV a causa presenza di HPV a causa della stretta correlazione della stretta correlazione

con con MSTMST e tumori e tumori

un’infezione produttiva un’infezione produttiva induce proliferazione induce proliferazione cellulare e morte cellulare cellulare e morte cellulare -->-->condilomicondilomi

un’infezione latente un’infezione latente induce un’integrazione nel induce un’integrazione nel DNA dell’ospite --> DNA dell’ospite --> neoplasianeoplasia

HPV E CARCINOMA CERVICALEHPV E CARCINOMA CERVICALEi condilomi i condilomi sonosono curati curati facilmentefacilmente

il carcinoma cervicale il carcinoma cervicale si si può prevenire con lo può prevenire con lo screening e con screening e con l’identificazione ed il l’identificazione ed il trattamento delle lesioni trattamento delle lesioni precanceroseprecancerose

Due tipi di interazione virus-ospite

infezione produttiva= morte infezione produttiva= morte

cellularecellulare

infezione latente= integrazione infezione latente= integrazione

viralevirale

Infezione produttiva

condiloma acuminatocondiloma acuminato clinicamente evidenteclinicamente evidente biologicamente benignabiologicamente benigna

Infezione latenteInfezione latente

assenza di markers assenza di markers

morfologicimorfologici markers molecolarimarkers molecolari ruolo nella carcinogenesiruolo nella carcinogenesi

presenza del virus= no malattiapresenza del virus= no malattia condiloma acuminato= infezionecondiloma acuminato= infezione SIL = no infezione, lesione pre-SIL = no infezione, lesione pre-

tumoraletumorale

HPV E TUMORIHPV E TUMORI

COMPRENSIONE DELLA COMPRENSIONE DELLA MALATTIAMALATTIA

Infezione latente?Infezione latente? Infezione clinica?Infezione clinica? Lesioni precancerose?Lesioni precancerose? Alto rischio vs basso Alto rischio vs basso

rischio?rischio?

HPV TEST: QUANDO?HPV TEST: QUANDO?

Infezione latente? Infezione latente? NoNoInfezione clinica? Infezione clinica? NoNoLesioni precancerose? Lesioni precancerose? NoNoAlto rischio vs basso rischio? Alto rischio vs basso rischio?

L’indicazione del test per L’indicazione del test per

HPV è oramai chiarito; HPV è oramai chiarito;

tuttavia il test è molto tuttavia il test è molto

spesso mal utilizzato.spesso mal utilizzato.

HPV TEST: QUANDO?HPV TEST: QUANDO?Il lavoro degli ultimi 10 anni Il lavoro degli ultimi 10 anni è stato volto allo sviluppo di è stato volto allo sviluppo di un test capace di un test capace di individuare le SIL di alto individuare le SIL di alto grado (CIN 2-3) e le grado (CIN 2-3) e le neoplasie, in modo da neoplasie, in modo da essere utilizzato nei sistemi essere utilizzato nei sistemi di di screeningscreening del carcinoma del carcinoma cervicalecervicale

Lo screening del Lo screening del

carcinoma cervicale, carcinoma cervicale,

tuttavia, è una procedura tuttavia, è una procedura

ben standardizzata nei ben standardizzata nei

paesi industrializzatipaesi industrializzati

HPV E CARCINOMA CERVICALEHPV E CARCINOMA CERVICALEscreening: stato dell’artescreening: stato dell’arte

pap test come test di screening pap test come test di screening

colposcopia ed eventuale colposcopia ed eventuale biopsia per identificare lesioni biopsia per identificare lesioni precancerose in pazienti con pap precancerose in pazienti con pap test positivotest positivo

trattamento delle lesioni trattamento delle lesioni precancerose per prevenire il precancerose per prevenire il carcinoma invasivocarcinoma invasivo

PAP TESTPAP TEST

COLPOSCOPIACOLPOSCOPIAe BIOPSIAe BIOPSIA TRATTAMENTRATTAMEN

TO di TO di LESIONI LESIONI

PRECANCERPRECANCEROSE OSE

Screening: stato dell’arteScreening: stato dell’arte

100%100%

5-10%5-10%

HPV TESTHPV TEST

Introduzione del test Introduzione del test

nei sistemi di nei sistemi di

screening del screening del

carcinoma cervicalecarcinoma cervicale

Storia naturale del tumoreStoria naturale del tumore

NormaleNormale

PrecancerosiPrecancerosi

TumoTumorere

HPVHPV

HPV TEST nello HPV TEST nello screening: razionale screening: razionale

La persistenza dei tipi virali ad La persistenza dei tipi virali ad alto rischio identifica il gruppo di alto rischio identifica il gruppo di donne tra le quali si svilupperà il donne tra le quali si svilupperà il tumoretumore

Le pazienti con test negativo Le pazienti con test negativo hanno una bassa o nulla hanno una bassa o nulla probabilità di avere o sviluppare probabilità di avere o sviluppare nell’immediato futuro un tumore o nell’immediato futuro un tumore o una lesione precancerosauna lesione precancerosa

HPV TEST nello screening: HPV TEST nello screening: razionalerazionale

L’identificazione e la L’identificazione e la

tipizzazione dell’HPV può tipizzazione dell’HPV può

così essere utilizzata per così essere utilizzata per

individuare le donne a individuare le donne a

bassobasso oppure ad oppure ad altoalto

rischio di tumorerischio di tumore

HPV TEST: QUANDO?HPV TEST: QUANDO?In questo modo il test non è In questo modo il test non è

adatto ad individuare adatto ad individuare

l’infezione ma viene l’infezione ma viene

utilizzato per individuare od utilizzato per individuare od

escludereescludere la presenza di un la presenza di un

carcinoma cervicale o di carcinoma cervicale o di

lesioni precancerose.lesioni precancerose.

facile, non richiede un’elevata facile, non richiede un’elevata

tecnologiatecnologia non richiede composti non richiede composti

radiomarcatiradiomarcati estremamente riproducibile estremamente riproducibile

rispetto ad altri tipi di test di rispetto ad altri tipi di test di

screeningscreening

HPV test performance (HC HPV test performance (HC II)II)

caratteristiche tecnichecaratteristiche tecniche

non identifica il singolo non identifica il singolo

sierotipo ma la sierotipo ma la negativitànegatività a a

tutti i sierotipi oncogeni tutti i sierotipi oncogeni

oppure la positività ad uno o oppure la positività ad uno o

più dei sierotipi oncogenipiù dei sierotipi oncogeni

caratteristiche clinichecaratteristiche cliniche

alta sensitivitàalta sensitività alto valore predittivo alto valore predittivo negativonegativo

capacità diagnostica capacità diagnostica (SIL di alto grado e tumori)(SIL di alto grado e tumori)

Il paziente con test negativo Il paziente con test negativo ha una bassissima probabilità ha una bassissima probabilità di avere una malattia di avere una malattia cervicale (<98%)cervicale (<98%)

bassa specificità (in alcune bassa specificità (in alcune

serie positività in più del 70% serie positività in più del 70%

delle pazienti)delle pazienti) accuratezza dipendente accuratezza dipendente

dall’età della donna (poco dall’età della donna (poco

utile sotto i 25 anni) utile sotto i 25 anni)

capacità diagnosticacapacità diagnostica(SIL di alto grado e tumori)(SIL di alto grado e tumori)

HPV TESTHPV TEST

Quale è il dato Quale è il dato

nuovo?nuovo?

ASC-USASC-USrelazione con l’esito istologicorelazione con l’esito istologico

% di SIL dal 10 al 30%% di SIL dal 10 al 30% % negativi dal 70 al % negativi dal 70 al 90%90%

Esito istologico pazienti con pap

ASC-US

NEGNEG CIN3CIN3

K invK inv

ripetizione del pap testripetizione del pap test colposcopia immediatacolposcopia immediata HPV-testHPV-test

CITOLOGIA CITOLOGIA BORDERLINEBORDERLINE

opzioni opzioni

ASC-USASC-USA.L.T.S. studyA.L.T.S. study

sponsorizzato dalla sponsorizzato dalla NCINCI

3488 donne studiate3488 donne studiate

randomizzazione a ripetere randomizzazione a ripetere

pap, HPV testing (HCII) o pap, HPV testing (HCII) o

colposcopiacolposcopia

5.1% di CIN 3 istologico 5.1% di CIN 3 istologico

ASCUSASCUSstudio A.L.T.S.studio A.L.T.S.

risultati di sensibilitàrisultati di sensibilità

HC II 96% HC II 96% con 56.1% di pazienti inviate con 56.1% di pazienti inviate

alla colpoalla colpo

pap ripetuto (solo alto grado) pap ripetuto (solo alto grado)

44.1% 44.1% con 6.9% di pazienti inviate alla con 6.9% di pazienti inviate alla

colposcopiacolposcopia

pap ripetuto (positivo di tutti i pap ripetuto (positivo di tutti i

tipi) 85.3% tipi) 85.3% con 58.6% di pazienti inviate con 58.6% di pazienti inviate

alla colpoalla colpo

ASCUSASCUSstudio A.L.T.S.studio A.L.T.S.

conclusioniconclusioni

HC II è un’opzione valida nella HC II è un’opzione valida nella

gestione del pap ASCUSgestione del pap ASCUS

Le linee guida della ASCCP Le linee guida della ASCCP

hanno sancito nel 2002 l’uso hanno sancito nel 2002 l’uso

del HPV DNA test per la del HPV DNA test per la

gestione del pap ASC-USgestione del pap ASC-US

negativo

CIN2/3

CIN1/HPV

carcinoma invasivo

PAP TEST BORDERLINEesito di colposcopia e biopsia mirata

PAP TEST BORDRLINEdistribuzione degli esiti di colposcopia e biopsia

mirata in base all’esito di HPV-DNA test

HPV-DNA testnegativo

CIN2/3

CIN1/HPV

carcinoma invasivo

HPV-DNA test positivonegativo

alta sensitivitàalta sensitività altissimo valore predittivo altissimo valore predittivo negativonegativo

capacità diagnostica capacità diagnostica

Il paziente con test negativo Il paziente con test negativo ha una bassissima probabilità ha una bassissima probabilità di avere una malattia di avere una malattia cervicale (NPV>99%)cervicale (NPV>99%)

perché non utilizzare il test perché non utilizzare il test

in associazione al Pap nello in associazione al Pap nello

screening primario? screening primario? perché non utilizzare il test perché non utilizzare il test

come pre-test, prima del pap, come pre-test, prima del pap,

nello screening primario?nello screening primario?

HPV TEST NELLO HPV TEST NELLO SCREENING DEL SCREENING DEL

CARCINOMA CERVICALECARCINOMA CERVICALE

23.700 donne23.700 donne pap test + HC2 basalepap test + HC2 basale seguite per 5 anniseguite per 5 anni

HPV TEST NELLO SCREENING HPV TEST NELLO SCREENING DEL CARCINOMA CERVICALEDEL CARCINOMA CERVICALE

Cancer, 2002,95:2145Cancer, 2002,95:2145

15% delle donne HC2 positive 15% delle donne HC2 positive

con pap negativo all’inizio dello con pap negativo all’inizio dello

studio hanno sviluppato un pap studio hanno sviluppato un pap

positivo nei 5 anni seguentipositivo nei 5 anni seguenti 0.3% delle donne HC2 negative 0.3% delle donne HC2 negative

e pap negative hanno sviluppato e pap negative hanno sviluppato

un pap H-SILun pap H-SIL

Cancer, 2002,95:2145Cancer, 2002,95:2145

7932 donne 7932 donne pap test classicopap test classico pap su strato sottilepap su strato sottile HC2HC2

Br J Cancer, 2001,89:1616Br J Cancer, 2001,89:1616

pap test classico = 68.1%pap test classico = 68.1% pap su strato sottile = pap su strato sottile =

87.8%87.8% HC2 = 100%HC2 = 100%

sensibilità per H-SILsensibilità per H-SIL

8101 donne età > 30 anni8101 donne età > 30 anni pap test + HC2pap test + HC2 pap positivo nel 43.5% dei CIN pap positivo nel 43.5% dei CIN

2/32/3 HC2 positivo nel 97.8% dei CIN HC2 positivo nel 97.8% dei CIN

2/32/3

“ “...only studies using the HC2 test ...only studies using the HC2 test

were taken into account…”were taken into account…” “… “…an important finding of most an important finding of most

studies was the realization that the studies was the realization that the

combination of cytology and HPV DNA combination of cytology and HPV DNA

testing attained very high negative testing attained very high negative

predictive values (approaching 100 predictive values (approaching 100

percent)…”percent)…”

HPV TEST NELLO SCREENING HPV TEST NELLO SCREENING American Cancer Society American Cancer Society

Guidelines:Guidelines:scientific evidencescientific evidence

“…“…currently only one product, Hybrid Capture currently only one product, Hybrid Capture

II is FDA approved for testing cervical HPV II is FDA approved for testing cervical HPV

DNA…”DNA…” “… “…studies demonstrated that women aged 30 studies demonstrated that women aged 30

or older who had both negative cervical cytology or older who had both negative cervical cytology

test results and negative high risk HPV DNA test test results and negative high risk HPV DNA test

results were at extremely low risk of developing results were at extremely low risk of developing

CIN 2 or CIN 3 during the next 3-5 years. This risk CIN 2 or CIN 3 during the next 3-5 years. This risk

was much lower than the risk for women who had was much lower than the risk for women who had

only cytology and tested negative...”only cytology and tested negative...”

HPV TEST NELLO HPV TEST NELLO SCREENING SCREENING

American College Ob/GynAmerican College Ob/Gyn

HPV DNA positivi contenenti i casi con malattia e casi

SCREENINGSCREENING

Pap positivi contenenti i casi

con malattia e casi sani

CINCINCarcinomiCarcinomi

DONNE SANEDONNE SANE

Pap falsi positivi

DONNE SANEDONNE SANESCREENINGSCREENING

HPV DNA positivi contenenti i casi con malattia e casi

Pap falsi negativiPap falsi negativi

pap positivipap positivi contenenti i casi con contenenti i casi con malattia e casi sanimalattia e casi sani

DONNE SANESCREENINGSCREENING

Le pazienti trattate hanno Le pazienti trattate hanno

un rischio aumentato di un rischio aumentato di

sviluppare una neoplasia sviluppare una neoplasia

cervicale cervicale La maggior parte delle La maggior parte delle

recidive si osservano nei recidive si osservano nei

primi due anni dal primi due anni dal

trattamentotrattamento

FOLLOW UP FOLLOW UP dopo trattamentodopo trattamento

Differences in Differences in International GuidelinesInternational Guidelines

Italian SICPCV Guidelines (2002): Italian SICPCV Guidelines (2002): cytology and cytology and colposcopycolposcopy at 6, 12, 18, 24 at 6, 12, 18, 24 months after months after treatmenttreatment

ASCCP Practice Guidelines (2002): I° visit at 3 ASCCP Practice Guidelines (2002): I° visit at 3

mths. to check surgery, then mths. to check surgery, then cytologycytology every 6 every 6 mths. for 2 yrsmths. for 2 yrs

Dutch Guidelines (1995): Dutch Guidelines (1995): cytologycytology at at 6, 12, 246, 12, 24 months after treatmentmonths after treatment

U.K. Guidelines (1992): a total of U.K. Guidelines (1992): a total of 6 smears in 5 6 smears in 5 yearsyears after treatment before routine recall after treatment before routine recall (every 3 yrs)(every 3 yrs)

“Only Only 40-60%40-60% of women with of women with abnormal cytologyabnormal cytology at follow- at follow-up has an underlying CINup has an underlying CIN “ “

LOW SPECIFICITY OF PAP SMEARAFTER CIN TREATMENT

Nobbenhuis MAE et al, Br. J. Cancer, 2001Nobbenhuis MAE et al, Br. J. Cancer, 2001

How can we How can we improveimprove the performance the performanceof the follow-up protocol? of the follow-up protocol?

AssociationAssociation of Pap smear of Pap smear and HPV test?and HPV test?

NegativeNegative patientspatientsare are lesion lesion freefree

HPV testing usedHPV testing usedto to increaseincrease Pap Papspecificityspecificity

HPV testing after treatment ?

• Elevated negative predictive value (Jain, Gynecol Oncol 2001)

• Only patients with persistent HPV DNA positivity may develop recurrence (Nagay, Gynecol Oncol 2000 - Paraskevaidis, Ostet Gynecol 2001)

• “for women with both normal cytology and negative HPV DNA test the frequency of follow-up can be reduced” (Debarge, Gynecol Oncol 2003)

IEO fwup PROTOCOL (1994-2002)

• PAP smear & colposcopyPAP smear & colposcopy atat 33 monthsmonths• PAP smear & colposcopyPAP smear & colposcopy everyevery 66 months for the first 2 months for the first 2 yearsyears• then return to annual papthen return to annual pap

TherTher

33momo 99momo 1515momo 2121momo 2727momo

Pap + colpoPap + colpo

•PAP smear & colposcopyPAP smear & colposcopy atat 33

monthsmonths

•HPV and pap testHPV and pap test alone at alone at 6, 12, 6, 12,

24 months24 months

IEO follow-up PROTOCOL (2002 - IEO follow-up PROTOCOL (2002 - ….)….)

TherTher

•if if HPV positiveHPV positive and and pap negativepap negative check at check at 66 mos mos

TherTher

Pap + Pap + HPV HPV (neg)(neg)

Pap + Pap + HPV HPV (pos)(pos)

• 18 (16.3%)18 (16.3%) positive pap positive pap

teststests

• 20 (18%)20 (18%) positive HPV positive HPV

DNA testsDNA tests

FOLLOW UP after treatment at IEOFOLLOW UP after treatment at IEOpreliminary data (111 pts)preliminary data (111 pts)

HPV neg HPV pos

Pap neg 78(70%) 15 (13.5%)

Pap pos (ASC-US/SIL BG)

11 (10%) 4 (3.6%)

Pap pos (SIL HG) 2 (1.8%) 1 (1%)

FOLLOW UP after treatment at IEO

preliminary data (111 pts)

Fwup 1 yearFwup 1 yearFwup 6 monthsFwup 6 monthsColposcopyColposcopy

70%70%

23.5%23.5%

6.5%6.5%

TherTher

Pap + Pap + HPV HPV (neg)(neg)Pap + Pap + HPV HPV (pos)(pos)

70%70%

25%25%

800 clinical examinations 800 clinical examinations

yearlyyearly

400 tests done by the 400 tests done by the

midwifemidwife

50 clinical examinations50 clinical examinations

FOLLOW UP after treatment FOLLOW UP after treatment at IEO:at IEO:

changing the protocolchanging the protocol

In conclusione il test In conclusione il test

virale è utile nello virale è utile nello

screening cervicale. E’ screening cervicale. E’

utilizzato non per utilizzato non per

identificare chi ha il virus, identificare chi ha il virus,

ma chi risulta negativo.ma chi risulta negativo.

HPV TEST HPV TEST

il test può essere usato in differenti il test può essere usato in differenti

steps del sistema di screening steps del sistema di screening il test è così sensibile da essere il test è così sensibile da essere

utilizzato unicamente per identificare utilizzato unicamente per identificare

la categoria a basso rischio (donne la categoria a basso rischio (donne

sane)sane) la sensibilità del test è superiore sia la sensibilità del test è superiore sia

al pap che alla colposcopia al pap che alla colposcopia

85-90%85-90% nello screening nello screening

età > 30 annietà > 30 anni50%50% dei pap test ASC- dei pap test ASC-

USUS70%70% dopo 6 mesi dal dopo 6 mesi dal

cono per SILcono per SIL

HPV TEST HPV TEST NEGATIVO NEGATIVO

HPV TEST

Negli ultimi 20 anni diversi

studi hanno dimostrato

un’associazione causale tra

la presenza di HPV e la

genesi di neoplasie del

tratto ano-genitale.

Linee guida della

Terapia: obiettivi• Prevenire l’evoluzione della

precancerosi in tumore• mantenere la fertilita’ e le

potenzialita’ riproduttive• escludere la presenza di una lesione

inizialmente o francamente invasiva• avere un approccio efficace e

conservativo

Fattori che influenzano la scelta terapeutica

• Eta’ della paziente

• Grado e sede della precancerosi

• Desiderio di prole

• Patologie ginecologiche associate

Tecniche distruttive

• Laservaporizzazione

• Diatermocoagulazione

• Crioterapia

Tecniche escissionali

• Conizzazione a lama fredda

• Conizzazione laser

• Conizzazione con ago a radiofrequenza

• LEEP (loop electrosurgical excision procedure)

Tecniche distruttive

indicazioni

• Lesioni di basso grado con GSC visibile e biopsia cervicale CIN1

• Lesioni vaginali di basso grado HPV associate

Tecniche escissionali

indicazioni

• L-SIL con GSC endocervicale e biopsia cervicale CIN1

• Lesioni di alto grado citologico con esame colposcopico positivo o GSC endocervicale

Controllo a breve se:

Esame istologico negativo

oppure non eseguito

• L-SIL con colposcopia negativa e GSC visibile

• L-SIL con colposcopia positiva e biopsia negativa

Esito istologico negativo

colposcopia positiva• L-SIL (GSC nv)

• Controllo citologico e colposcopico a distanza di 6 mesi

• Terapia escissionale

• H-SIL

• Controllo colposcopico e citologico a distanza di 3 mesi

• Conizzazione

Trattamento delle lesioni in gravidanza

• Il trattamento è posticipato ai primi mesi di puerperio.

• Terapia escissionale solo per le lesioni di alto grado documentate istologicamente ove esista un forte sospetto di microinvasione e comunque dopo il primo trimestre.

Terapia escissionale: margini o apice del cono coinvolti dalla

lesione

Controllo a 3 mesi

• Se Pap Test e biopsia positivi: ripetizione del cono o isterectomia

• Se Pap Test negativo follow up

Follow updopo trattamento

Lo scopo del follow up è di identificare le persistenze di malattia dopo il trattamento

e le eventuali recidive

Programma di follow up

Intensificazione dei controlli citologici e colposcopici nei primi due anni dopo

l’intervento.

Restituzione della paziente ai controlli usuali dopo tale periodo

Conclusione

Con l’utilizzo delle tecniche escissionali si raggiungono percentuali di guarigione

del 95-99%.

Le pazienti trattate hanno comunque un rischio di sviluppare il tumore del collo

dell’utero superiore a chi non ha mai avuto lesioni

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