principes du suivi ambulatoire virginie gandemer pôle pédiatrie et génétique clinique service...

Principes du suivi ambulatoirePrincipes du suivi ambulatoire

Virginie GandemerPôle pédiatrie et génétique clinique

Service d’hémato-oncologie pédiatriqueCHU Rennes

Réunion POHO 2013

Rejet

PlanPlan

1. L’organisation générale

2. Le risque infectieux

3. La maladie a. Chimérismeb. Maladie résiduelle

4. La GVH

5. Les séquelles à long terme

6. La réinsertion sociale

L’organisation généraleL’organisation générale

Conditions de sortie:• Pas de complications sévères en cours (<grade III-IV)• Autonomie alimentaire• Etat général suffisant

Le malade (ou sa famille) doit avoir compris un certain nombre de points cruciaux du suivi :

• infections• toxicité aigue• maladie• GVH• complications à long terme

L’organisation généraleL’organisation générale

Suivi spécialisé initial indispensable :

• contact avec l’équipe soignante 24h/24

• nécessité de poursuivre correctement les traitements (antiGVH, anti-infectieux)• Règles d’hygiène, alimentaires, d’isolement• Soins de cathéter• Contraception• Organisation des transports• Exercices physiques• Retour au travail ou à l’école

Suivi en hôpital de jour:

1 à 3 fois par semaine au début- évaluation médicale- support transfusionnel éventuel- bilan biologique

« grand bilan » « megascreen »- 3 mois (J90)- 6 mois (J180)- 12 mois (J360)- annuel

L’organisation généraleL’organisation générale

Le risque infectieuxLe risque infectieuxRisque fongiqueRisque bactérien (à germes encapsulés)Risque viral +++

Le risque infectieuxLe risque infectieux

Reconstitution hématologique ≠ Reconstitution immunologique

Risque fongiqueRisque bactérien (à germes encapsulés)Risque viral +++

Taux de CD4 et déficit immunitaire

CD4

<12 mois 1-5 ans 6-12 ans

Pas déficit 1500 (25%) 1000 500

Déficit modéré

750-1499 500-999 200-499

Déficit sévère <750 (<15%) <500 <200

Le risque infectieuxLe risque infectieux

Prise en charge à adapter en fonction de la reconstitution immunitaire et de l’histoire de chaque patient (conditionnement, les complications infectieuses précoces, une GVH…):

- Fonction Anticorps : - IgG, IgA, IgM- Sérologies vaccinales

Tétanos, Polio, Coqueluche

- Fonction cellulaireS/populations Lymphocytaires (CD4+, CD8+, NK)TTL -------> J90, J180, J360

Le risque infectieuxLe risque infectieuxRègles d’hygiène

à adapter en fonction de la reconstitution immunitaire

• Isolement à domicile (risque infectieux général) ou vis-à-vis collectivité (++ virus)• Attention aux animaux pour les contacts étroits

Surveillance température et signes cliniques Surveillance biologique:

NFS-Plaq, BHRx Pulmonaire FaceBU

PCR CMV/EBV sang à chaque visite --------> 0 - 6 mois

(+/- autres)

Risque d’infection opportunistepour les enfants > 5ans

200PNEUMOCYSTOSE

Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…

CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE

TOXOPLASMOSE CEREBRALE

CYTOMEGALOVIRUS

MYCOBACTERIES

CD4

1000

Le risque infectieuxLe risque infectieux

Traitement médicamenteux pour les agents les plus dangereuxsans toxicité majeure à moduler selon reconstitution immunitaire …

Bactrim : 25 mg/kg SMZ (ou 800 mg chez adulte) 3 x / sem

Clamoxyl : 50 mg/kg/ jour pendant 1 an ou 500 mg x 2/j chez adulte (ou pénicilline 1 million x2)

En fonction des cas:

immunoglobulines: 400 mg/kg tous les 21 jours

Le risque infectieuxLe risque infectieux

Itraconazole (Sporanox*) 10-30 mg/kg par jour (taux résiduel >250 ng/ml à > 7 jours de traitement et < 2000 ng/ml)

ou fluconazole (Trifucan*) 400 mg/j ou posaconazole (Noxafil*) 200 mg x3/j chez adultes

Zovirax : 250-500 mg/m2 x 3 / jour(ou Zélitrex 500 mg x2/j chez adultes)

Le risque infectieuxLe risque infectieux

Vaccinations :

Vaccins inactivés (ou anatoxines) : à partir de 6-12 mois post-greffetétanos/polio/diphtérie/coq acellulaire/HIb/HVB : 3 inj

NB: Prevenar possible avant

Vaccins vivants atténués : à partir de 2 ans post-greffeROR

NB: grippe/an dès 6 mispneumo23 à 12 mois possible

LjungmanP, BMT 2005

* Chez les patients séronégatifs après la greffe

Chez l’immunocompétent, tous les enfants et les adultes séronégatifs

§ si réalisé avant le 6eme mois et les enfants < 10 ans jamais vaccinés, faire deux doses à 1 mois d’intervalle

Autres vaccinations recommandées et optionnelles:

-Méningocoque C (chez < 24 ans, épidémie, endémie, vaccin conjugué)

-Papillomavirus (jeunes femmes +++ et/ou GVH chronique)

-Hépatite A (populations à risque)

-Varicelle (≥ 2ans post-greffe)

-Fièvre jaune (≥2ans post-greffe, si immunocompétent et exposé)

M.-T. Rubio et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 139–143

Greffe

6 7 8 18 24 26

mois après la greffe

DTP-Coq-Hib-HBV*

PC13 PC13 PC13

P23 ou

PC13

ROR

Vaccin antigrippal trivalent inactivé annuel (à partir de 4eme mois post-greffe §)

ROR

DTP-Coq-Hib-HBV*

DTP-Coq-Hib-HBV*

DTP-Coq-Hib-HBV*

La maladieLa maladie=  risque de rechute

moyens directs : du moins au plus sensible• La clinique• La NFS-pl , l’imagerie, les marqueurs biologiques de la maladie (sang)• L’étude cytologique du myélogramme• Les marqueurs de la maladie en cytogénétique, FISH (MO) • Les marqueurs de la maladie en PCR (MO)

moyens indirects:Chimérisme = part des cellules du donneur et du

receveur

La maladieLa maladie

1012

1010

108

106

Caryotype

FISH

CMF

PCR

10-2

10-3

10-5

Zone pour agir avant rechute

GVLMRD

rechute

La maladieLa maladie

Surveillance :• Marqueurs sanguins quand existent

Ex: BCR/ABLAFP

• Marqueurs médullairesEx: PCR transcrit de fusion, CMF

PCR IgH/TCR

• ChimérismeAu moins /15 jours puis tous les mois x 1-2 ans

La GVHLa GVH

Aigue ou chronique

Clinique

Biologique:FoieDosage des immunosuppresseurs : but est un

arrêt le plus précoce/maladie Ex: ciclosporinémie à chaque venue

+ Vérifier conditions de prise

La GVHLa GVH

La GVH aigueLa GVH aigue

Stade

clinique

PEAU

(éruption maculo- papuleuse) INTESTIN

FOIE

(taux de bilirubine)

(mol/l)

+ < 25% SC Diarrhée 500 ml/j (ou 10-15 ml/kg/j chez les

<12 ans)ou nausées, anorexie ou vomissements* 34-50

++ 25-50% SC Diarrhée 1000 ml/j (ou 16-20 ml/kg/j chez les

<12 ans)

51-102

+++ 50% SC Diarrhée 1500 ml/j (ou 21-25 ml/kg/j chez les

<12 ans)

103-255

++++

Erythrodermie généra-lisée

Nécrolyse épidermique =

Lyell

Diarrhée 1500 ml/j (ou > 26 ml/kg/j chez les

<12 ans)

et douleurs abdominales

+/- iléus +/- sang dans les selles

255

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

Problématique croissante

Complications tardives non malignes

1. OphtalmologiquesSegment post : infectieux ou VxSegment ant : • Cataracte : II à TBI

100% à 3-4 ans si non fractionné30 % si fractionnée (80% à 10 ans ?)

Chirurgie• Kérotoconjonctivite d’un Sicca syndrome (sec): GVH chr

10-40% à 10 ansTopiques lubrifiants locaux (attention corticoïdes et HSV)

Rizzo JD et al. BMT 2006 Rizzo JD et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006Socié Gr C et al. Blood 2003

Mohty M et Apperley J. Hematology 2010

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

2. Pulmonaires

Sd Restrictif : Rarement symptomatiquePossible 6 mois après TBI

Sd Obstructif : 20% à long terme= toux sèche , dyspnée, sibilants

Bronchodilatateurs, prévention des infections

Bronchiolite oblitérante : 2-14% (mortalité 50%) : GVH chr

ttt de la GVH

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

3. Osseuses et articulairesNécrose avasculaire : 4-10% à 18 mois (dans 80% tête

fémorale, bilatéral dans 60%)II corticoïdes surtout= douleur

prothèse

Ostéoporose : 50 % densité faible, 30% ostéopénie, 10% ostéoporose à 18 mois

= Fracture spontanée dans 10% ostéodensitométriesubstitution gonadique, biphosphonates?

McAvoy S et al. Bio Blood Marrow Transplant 2010

Petropoulou AD et al. Transplantation 2010

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

4. Thyroïdiennes hypothyroïdie compensée (T4 nl et TSH élevée)

15% hypoT vraie si TBI fractionnée ou Bu (90% si TBI non fr)

aussi thyroïdite autoimmune possible Hormones thyroïdiennes/ échographie

5. Gonades homme

si TBI ou Bu= hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH↑)¢ Sertoli + vulnérable que ¢ de Leydig

spermatogonies↓ testostérone nl

rarement hormones sexuelles nécessaires

Thomas O et al. Int J Radiat Oncol Biol Phy 2001

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

6. Gonades femmesi TBI ou Bu = hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH↑)

Ovaires + vulnérables que testis (Rx comme CT)

hormones sexuelles nécessaires quasi systématiquement

Menstruation et minéralisation osseuse puberté

Suivi gynéco ++ en plus croissance

Green DM et al. J Clin Oncol 2009

Séquelles à long termeSéquelles à long terme7.Fertilité :

Facteurs de risque : • Conditionnements myéloablatifs (ICT, alkylants)• Âge> 10 ans au moment de la greffe.

> 85% d’azoospermie retrouvée après greffe de cellules souches hématopoïétiquesPrès 100% infertilité chez filles

Mesures de conservation : Recommandations agence biomédecine

• Recueil sperme• Cryopréservation ovocytes matures : puberté, 4-6 sem, 3%grossesse !• Cryopréservation ovaire ou pulpe testiculaire …pour avenir

Green DM et al. J Clin Oncol 2010

Séquelles à long termeSéquelles à long terme7.Fertilité :

Consultation CECOS/PMA

Garçons : consultation d’andrologie (>14-15 ans). Réaliser un spermogramme après 18 ans

Filles/femmes: suivi de l’HAM (réserve folliculaire) et échographie pelvienne (surveillance du volume ovarien et comptage folliculaire si possible).

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

8. Autres Endocriniennes

Croissance : rôle des Rx (TBI)surtout tronculaire20-70 % des enfants touchés

(en général reste au dessus de -2DS)= test GH, IGF-1, IGF-BP3

GH 2 ans après la greffemulti factoriel (hypogonadisme++)

Séquelles à long termeSéquelles à long terme9. Coeur

surveillance de la fonction cardiaque +++dès 250 mg/m2(anthracyclines, Rx)

Rôle des anthracyclines et de l’irradiation

Séquelles à long terme

Sd métabolique : • Résistance à l’insuline• Hyperlipidémie ( HDL-C et TG)• HTA• +/- Adiposité : (circonférence abdo)

surveillance de la fonction cardiaque/ 100 mg/m2 antracyclinesPrévention autres facteurs de risque et athérosclérose

Rôle GVH /endothélium et sd métabolique+++

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

10. Autres

Foie : II GVH, virus, surcharge en fer

Rein : néphropathie vx, HTAII platines, TBI, ciclosporine

Kersting S et al. Bio Blood Marrow Transplant 2007:incidence cumulée à 10 ans: 27% FG < 60 ml/min/m2

Bouche : stomatite II GVH chronique et altérations dentaires

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

Complications malignes

1. Syndromes lymphoprolifératifs : 1% des allogreffés à 10 ans

= Prolifération ¢ B avec fonction Taltérée + EBV délai 5-6 mois postgreffeGg + fièvre + infiltration lymphomateuse

extrahématopoïétiqueNB: Risque ↑ si déplétion T et greffe MM

suivi PCR EBV sang: accroissement prédit le sdanti CD 20 (Rituximab*)CTL anti EBV

Ades L, Blood rev 2002

Séquelles à long termeSéquelles à long terme

Complications malignes

2. Tumeurs solides : ~10% à 20 ans mais pas de plateauRR x 8 à 10 ans

= Mélanome, cavité buccale, foie, thyroïdeTC, os et sarcome des tissus mous

Facteurs de risque:Enfants et jeunes plus à risque!Carcinome spinocellulaire si GVH chroniqueRôle de la TBI mais pas seulement!Rôle des ttt cytotoxiques antérieurs à la greffe

Ades L, Blood rev 2002

Insertion sociale et qualité de vieInsertion sociale et qualité de vie

>90% des survivants à 5 ans ont une activité professionnelle ou scolaire nl

Mais RR de décès = 10 à 2 ans (en RC) même au-delà de 15 ans postgreffe, le risque continue à augmenter

= maladie, GVH, infections, second cancer, complications pulm ou cardiaques

Émergence du syndrome métabolique : hyperTG, hyper HDL C, HTA, hyperGlycémie, +/- augmentation du PO

Insertion sociale et qualité de vieInsertion sociale et qualité de vie

Différence sociales persistent : moins de mariagePlus de difficultés à obtenir un travailPlus de difficultés à contracter des assurances santé/vie

Fatigue et troubles du sommeil souvent rapportés

5% des survivants à long terme souffrent de troubles de la santé (physique et psychologique)

Risque de dépression, perte estime de soi, inquiétude pour l’avenir, pas de but dans la vie (fertilité)

ConclusionConclusion

Importance d’un suivi très prolongé!au-delà de la maladie initiale

Sensibiliser les patients à cette nécessité sans les affoler…

Mettre en place des structures de soins de suivi à long terme

Début de puberté Fin de puberté Post greffe

1

an 2

ans 4

ans 6 ans 8 ans 10 ans A

vie OS

ostéodensitométrie x x

répété si pathologique

IRM en cas de signes cliniques évocateurs d'ostéonécrose

Peau examen dermatologique x x x x x x x

Œil examen lampe à fente, test de Schirmer

x x x x x x x

Fond d’oeil x x x Croissance et puberté

courbe croissance x x x x x x x x score de Tanner x puis 1 fois par an x

test cinétique de la GH, IGF1+

AO x x

Fertilité garçons FSH, LH, testostérone, inhibine B x x x spermogramme

dès que possible

Fertilité femmes FSH, LH, oestradiol, inhibine B x x x HAM x échographie ovarienne après 18 ans

Début de puberté Fin de puberté Post greffe

1

an 2

ans 4

ans 6 ans 8 ans 10 ans A

vie Poumon

EFR x x x x répété si pathologique test d'effort x x x x répété si pathologique

Thyroïde T4, TSH x x x x x x échographie thyroïdienne

x x x x x x x

Cœur échographie cardiaque

x x x x x x

épreuve d'effort sur signes cliniques et si sport intensif

x

Surcharge martiale ferritine, coefficient de saturation

x répété si pathologique

IRM hépatique si hémoglobinopathie ou surcharge persistante

x