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Processamento antigênico e Ativação de linfócitos T e

Mecanismos efetores da resposta imunológica Celular.

Professora Patrícia Albuquerque

Receptores de linfócitos

• BCR (anticorpo)

– Linfócito B

• TCR

– Linfócito T

• Superfamília Ig

• Se ligam ao antígeno

BCR TCR

Linfócitos T reconhecem diferentes tipos de antígenos

Linfócito B Linfócito T

• Reconhece Ag em MHC

• Ag peptídico

• 2 cadeias

• Reconhece Ag diretamente

• Vários tipos de Ag

• 4 cadeias

Funções dos linfócitos T

• Defesa contra microrganismos associados a

células

– Células T auxiliadores (Th) ajudam:

– fagócitos a matar microorganismos ingeridos

– células B a produzir anticorpos que promovam a

fagocitose de micro-organismos.

- Linfócitos T citotóxicos (CTL)

matam células infectadas e eliminam reservatórios

de infecção.

O desafio dos linfócitos T

• poucos linfócitos específicos para um determinado

microrganismo ou antígeno

• Especificidade e diversidade de receptores de

antígenos:

– SI reconhece ~ 106 - 109 antigenos (poucos com

mesma especificidade!!!)

• localizar microrganismos em qualquer parte do

organismo.

– Pricipais portas de entrada: epitélio e mucosas

– Linfócitos precisam responder para cada micro-

organismo de uma maneira que seja eficiente para a sua

erradicação

Linfócitos T não reconhecem Ag livres/Nativos

BYY Y Y YY

Proliferação e

produção de Ac

Não há proliferação e

diferenciação

Ligação de Ag no BCR

Peptídeos de Ag

aderidos a cél

Antígeno deve ser processado a fim de ser reconhecido pelo linfócito T

Resposta de

linfócito T

Sem resposta

de linfócito T

Ag solúvel

nativo

Ag aderido

a célula

Peptídeos solúveis

Peptídeos de Ag

aderidos ao MHC na

superfície de céls

Processamento

antigênico

Sem resposta

de linfócito TSem resposta

de linfócito T

Células Dendríticas (CD)

Fig. 6-4 A,B

Captura do Antígeno e apresentação por CD

Fig. 6-5

Sitios de entrada:pele, trato genito-

urinário, viasrespiratórias

(órgãos populadospor DCs). Tecidos

colonizados ousangue menos

frequentemente

Sitios de ativação de linfócitos : órgãos

linfóides (linfonodos, baço, tecidos

linfóides associadosa mucosa e epitélio)

Por que as CD são as APCs mais eficientes para

iniciar a resposta imune?

• Localização: sítios de entrada de patógenos(epitélio), tecidos

• Receptores para o reconhecimento e a captura de

patógenos: receptores do tipo Toll, receptores de

manose

• Migração para as zonas de célula T dos órgãos

linfóides

– Papel do receptor CCR7

– Co-localização com células T virgens

• Maturação durante a migração: De uma célula para

capturar antígeno para uma célula para apresentar

antígenos e ativar as células T

Captura de antígenos e apresentação por CD

Fig. 6-5

Linfócitos T reconhecempeptídeos restritos ao MHC

(em contexto de MHC)

O processamento envolve:

1) no interior celular, proteínas são degradadas a peptídeos;

2) os peptídeos gerados são montados sobre o MHC, sendo este conjunto peptídeo-MHC levado até a superfície da célula.

Membrana celular

Peptídeo

MHC classe I MHC classe II

Sulco de ligação

dos peptídeos

Moléculas deMHC

Estrutura básica: sítio de ligação ao

peptídeo e reconhecimento pelo

TCR no topo. Porçao da cauda para

ligação com CD4 or CD8.

MHC de classe I

presente na superfície de todas as célulasnucleadas do organimo

MHC de classe II

presente na superfície apenas das célulasapresentadoras de antígeno (macrófagos, células

dendríticas e linfócitos B)

Expõe peptídeos Ag derivados de proteínas

sintetizadas no citoplasma

Expõe peptídeos Ag derivados de

proteínasdegradadas em

vesículas

Ex: vírus replicando emcélula infectada

Ex: fagocitose ou endocitose

de toxinas, bactérias, vírus

VIA EXÓGENA

VIA ENDÓGENA

Distribuição diferencial das moléculas de MHC

Em humanos, MHC recebe a

denominaçãoHLA (Human

Leucocyte Antigen)

citoplasma

VIA ENDÓGENA

VIA EXÓGENAVesículas endocíticas

ou fagocíticas

VIAS DE PROCESSAMENTO DE Ag

Table 6-14

Vias de processamento de antígenos

MHC de classe I

VIA ENDÓGENA

MHC de classe IIVIA EXÓGENA

Fig. 6-21A

Antigenos citosólicos são apresentados a células T CD8+

Antígenos extracelulares são apresentados a células T CD4+

Fig. 6-21B

Fig. 6-22

Epitopos imunodominantes

Conjunto de proteínas de superfície codificados por genes que apresentam grandepolimorfismo (elevado número de possíveis alelos).

Cromossomo 6:

classe II classe I

118 40047 660 190 370

MHC (ou CPH) – Major Histocompatibility Complex ouComplexo Principal de Histocompatibilidade

Fig. 6-9

Expressão de MHC II induzida por IFN-g

Rejeição a transplantes

http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CV171 http://tpis.upmc.edu/tpis/images/C00005c

Rejeição ao tecido transplantado é associado a inflamação com

infiltrado de linfócitos

MHC (ou CPH) – Major Histocompatibility Complex ou ComplexoPrincipal de Histocompatibilidade

Melhor Mecanismo para evitar Rejeições

Tipagem de Tecidos – Compatibilidade de HLA

Diferenças alélicas porem resultar em diferenças nas resposta

imune devido a variação na habilidade de apresentar

antígenos processados ou na habilidade de linfócitos T de

reconhecer o antígeno apresentado.

Janeway Figura 14.33

Associações do sorotipo HLA e dosexo à suscetibilidade à doença

autoimune.

Resumindo

Ativação do Linfócito T

Patógenos

citosólicosvia MHC I... ... linfócito T

Origem AGpara quem é

apresentado?

como é

apresentado

Patógenos e

toxinas fagocitados

ou endocitadosvia MHC II

... linfócito T

VIA ENDÓGENA

VIA EXÓGENA

Céls apresentadoras de Ag Profissionais (APC) expressam

ambas moléculas de MHC na sua superfície

(Céls dendríticas, macrófagos e Linfócitos B)

Linfonodo

imatura

linfático

aferente

Captação de micro-

organismo por uma CD

Migração da APC para

o linfonodo

Processamento do

antígeno

Apresentação do antígeno

ao linfócito T virgem

maduro

INDUÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

madura

Ativação de células T virgens células T efetoras

Fig. 9-1

Fases da resposta por células T

Fig. 9-2

Além do reconhecimento do antígeno (peptídeo) + MHC, linfócitos T

necessitam que CDs apresentem proteínas co-estimulatórias (B7) para

iniciar sua ativação e de citocinas.

O sinal co-estimulatório atua para

confirmar que o peptídeo apresentado

consiste em material não-próprio !

1o sinal 2o sinal

Linfocito TVirgem

Segundo sinal

Moléculas envolvidas na ativação de células T

Funções de co-estimuladores na ativação de células T

Fig. 9-3

ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

Mecanismos de estimulação de células T por CD28

Fig. 9-4

Família de proteinas B7:CD28

• ativação de cels T:

– CD28 reconhece B7-1, 2 (T-

virgens)

– ICOS reconhece ICOS-L (T

efetoras)

• Inibição de cels T:

– CTLA-4 reconhece B7-1, 2

(tolerância)

– PD-1 reconhece PD-L1, 2

Ativação induz à proliferação

Linfócitos T de memória

Linfócitos T efetores

Proliferação de linfócitos T

depende da produção de

interleucina 2 (IL-2) e de seu

receptor.

Resposta 2º ao Ag

(mais rápido e intensa)

Cél de longa vida quiescente

Resposta 1º ao Ag

Cél funcional ativa de vida

Ativação induz proliferação

No. de divisão celular

fócito

Limite para exercer

sua função

EXPANSÃO CLONAL

Moléculas expressas após a ativação de células T

Fig. 9-8B

Reconhecimento do Ag Ativação

Expansão clonal

DiferenciaçãoFunções efetoras

Ativação de macrófagos, linfócitos B e outras células

Destruir células-alvo infectadas

Órgãos linfóides 2ários Tecidos periféricos

Linf. T CD4+

virgem

Linf. T CD8+

virgem

célula T

efetora

APC T CD4

linfático

capilar

saguíneo

macrófago que fagocitou

microrganismo no local da

infecção

ativação do

macrófago

morte do

micróbio

Linfócitos T ativados (efetores) deixam o nódulo linfático e vão exercer

suas funções nos tecidos periféricos.

Diferenciação de células T CD4+

Fig. 9-13

THelper ou Tauxiliar

Diferenciação de linfócitos T CD4: COMPLETO

Desenvolvimento dos diferentes grupos de células T auxiliares

Fig. 9-14

Desenvolvimento de células TH1

Fig. 9-15

Fig. 9-16

Fig. 9-17

Como as células T CD4+ auxiliam as células T CD8+

Fig. 9-18

Mecanismos Efetores da

Resposta Imunológica celular

Funções efetoras de células TH1

Fig. 10-5

célula

efetora

APC T CD4+

Virgem

linfático

capilar

saguíneo

macrófago que

fagocitou micro-

organismo no local da

infecção

ativação do

macrófago

morte do

micróbio

IMUNIDADE CELULAR – Ativação de macrófagos por Th1

Macrófago

Ativado

Aumento da expressão de

moléculas coestimulatórias (moléculas B7)

Aumento da capacidade microbicida

Aumento da expressão de

moléculas de MHC

Aumento da secreção de

citocinas (TNF-α, IL-1, IL-8, IL-12)

T CD4+ TH1

Aumento da capacidade microbicida:

1. Aumento da produção de enzimas lisossomais

2. Aumento da capacidade de formação do fagolisossomo

3. Indução de maior produção de reativos intermediários de oxigênio (ROIs) e de óxido nítrico (NO) catalizados pelasenzimas oxidase e NO sintase (iNOS), respectivamente.

Inibição da formação do fagolisossomo: M. tuberculosis, L.pneumophila

Inativação ou detoxificação de ROIs e NO: C. neoformans, C.albicans, M. tuberculosis (catalase e superóxido desmutase)

Destruição da membrana do fagossomo e escape para ocitoplasma: L. monocytogenes, Leishmania sp e T. cruzi (C9)

Mecanismos de evasão de patógenos intracelulares de fagócitos (bactérias, fungos e

protozoários)

A ativação de linfócitos T citotóxicos (CD8) VIRGENS demanda a participação de células apresentadoras de antígeno profissionais, e eventualmente de citocinas produzidas por linfócitos T auxiliares.

linfócitos T CD8 ativados

IMUNIDADE CELULAR – Mecanismo efetor do linfócito T CD8+

reconhecimento de peptídeos estranhos e

adesão entre células (A)

T CD8 célula alvo

mobilização dos grânulos de granzima e perforina

degranulação sobre célula alvo (B)

desprendimento das células

Morte da célula alvo

Mecanismos de evasão de patógenosintracelulares: Vírus

Inibição do processamento antigênico via MHC classe I:(bloqueio das proteínas TAP): HSV

Produção de citocina imunosupressiva ~ IL-10:Epstein-Barr virus

Infecção de Linfócitos T CD4+: HIV

Diferenciação de linfócitos T CD4: COMPLETO

Treg e Th17

Mecanismos efetores de células TH17

Fig. 9-17

Th1 e Th2

Controle da diferenciação por citocinas

Célula Th1, venha aqui.

Um antígeno foi achado.

Eu tenho que alertar todo mundo!

Galera, venham aqui. Alerta de invasor! Alerta de invasor!

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