prof. dr. m. İlker yilmaz · 2016-11-16 · prof. dr. m. İlker yilmaz •İlk kez 1955 yılında...

Prof. Dr. M. İlker YILMAZ

• İlk kez 1955 yılında Gasser tarafından bir çocukta tanımlanmış

• İlk yıllarda prognoz çok kötü

• Diyaliz ve etkin tedavi imkanlarının artmasıyla mortalite% 5’in altına çekilebilmiştir.

Tarihsel süreç

Tarihsel süreç

Vasküler hasarı

tetikleyenler

Exotoksin/endotoksin

Nöramidaz

Virüsler (HIV)

Antikorlar

İmmün kompleksler

İlaçlar

Konjenital predispozisyonlar

Anormal metalloproteaz

aktivitesi

Azalmış faktör H aktivitesi

Diğer kompleman regülatör

proteinlerin (DAF, CR1, CR2,

C4 bağlayan protein)

aktivitesinde azalma

Endotelyal hasar

Endotelyal antitrombotic

antikoagülan direncin kaybı

Lökosit aktivasyonu

Kompleman yolak

Artmış vasküler stres

Anormal vWF salglanması

fragmantasyon

Trombotik

mikroanjiyopati

Trombositopeni

Platelet <150.000Yada >%25 azalma

Mikroanjiopatik HemolizŞistositler ve/yada

Artmış LDH ve/yadaAzalmış Haptoglobin ve/yada

Azalmış Hemoglobin

Nörolojik semptomlar

Konfüzyon ve/yadaNöbet ve/yada

Diğer serebral anomaliler

Renal tutulumArtmış kreatinin ve/yada

Azalmış eGFR ve/yadaArtmış kan basıncı ve/yada

Anormal idrar analizi

Gastrointestinal semptomlarDiare +/- Kan ve/yada

Bulantı/Kusma ve/yadaAbdominal ağrı ve/yada

Gastroenterit

ADAMTS13 aktivitesi ve Shiga-toxin/EHEC test

< % 5 ADAMTS13 Aktivitesi > % 5 ADAMTS13 Aktivitesi Shiga-toxin/EHEC pozitif

VE

Aşağıdakilerden biri yada daha fazlası

TTP STEC-HUSaHUS

Sıklık

• Ölüm

• Diyaliz

• Kalıcı böbrek hasarı

Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859

aHUS’lü hastaların %79’u 3 yıl içinde

Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859

Mutasyon

Atipik HUS nedenleri

Kronik KomplemanAktivitesi

Kompleman aracılıTMA

İskemiİlerleyici organ

hasarıKompleman

aktivitesinin artışı

Kronik KomplemanAktivitesi

Kompleman aracılıTMA

İskemiİlerleyici organ

hasarıKompleman

aktivitesinin artışı

Kronik KomplemanAktivitesi

Kompleman aracılıTMA

İskemiİlerleyici organ

hasarıKompleman

aktivitesinin artışı

Kronik KomplemanAktivitesi

Kompleman aracılıTMA

İskemiİlerleyici organ

hasarıKompleman

aktivitesinin artışı

Kronik KomplemanAktivitesi

Kompleman aracılıTMA

İskemiİlerleyici organ

hasarıKompleman

aktivitesinin artışı

Klinik

Laboratuar

Laboratuar

Ayırıcı Tanı

Kötü Prognoz

J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400

• Konfüzyon

• Stroke

• Ensefalopati

• Nöbet

%48 Nörolojik Semptomlar

• Dispne

• Pulmoner Ödem

• Pulmoner Hemoraji

%46 PulmonerSemptomlar

• MI

• HT

• Diffüz Vaskülopati

%43 KardiyovaskülerSemptomlar

• Tromboz

%34 Böbrek dışı organlarda tromboz

• Kolit

• Gastroneterit

• Abdominal Ağrı

• Karaciğer nekrozisi

• Pankreatit

• Diare

• Bulantı/Kusma

%37 GastrointestinalSemptomlar

• Serum Kreatinin düzeyinde artış

• Ödem ve Malign HT

• Azalmış eGFR

• Proteinüri

%50’den fazla hastada SDBY’ne gidiş

Tedavi

Destek Tedavi

Plazma Tedavisi

Plazma Tedavisi

Plazma Tedavisi

Blood. 2006;108:1267-1279.

PE/PI yapılmasına rağmen 1 yıl içerisinde belirgin mortalite ve morbidite

Riedl M, Hofer J, Rosales A, et al. Initiale plasmatherapie beipatienten mit atypischem HUS: kein negative Vorhersagewertfür das outcome nach einem jahr. Klin Padiatr. 2011; 223-P03 -

aHUS’de PE/PI yapılmasına rağmen morbiditede azalma görülmedi (n=99)

İmmünosüpresif Tedavi

Eculizumab

aHUS - Ecu aHUS – Erken tedavi

aHUS – Erken tedavi- Ecu

Nefrologia 2013;33:27-45

Etkinlik

Monitorizasyon

• TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt

– Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular

ve semptomlar.

• TMA laboratuvar bulguları

– Trombositlerde azalma

– LDH artışı– Kreatinin artışı

Başlangıçta Artmış proksimal Kompleman

aktivitesi ve endotelaktivasyonu

Artmış Komplemanaktivitesine bağlı

Endotel hasarıKlinik TMAve iskemi

Eculizumab terminal kompleman aktivitesini tamamıyla bloke ederek inflamasyonu, trombozuve iskemiyi inhibe eder.

Artmış proksimalKomplemanaktivitesi ve

endotelaktivasyonu sürer

fakat hasar önlenir

Eculizumab

Başlangıçta Artmış proksimal

Komplemanaktivitesi ve

endotelaktivasyonu

Artmış Komplemanaktivitesine

bağlı Endotelhasarı

Klinik TMAve iskemi

Artmış proksimalKomplemanaktivitesi ve

endotelaktivasyonu sürer

Eculizumab’ın kesilmesi Komplaman aracılı TMA riskinde ve terminal kompleman aktivitesinin geri dönüşü ile sonuçlanır

Eculizumab

Transplantasyon

Transplantasyon

Eculizumab tedavisi alan, böbrek nakli geçirmiş 22

aHÜS hastasından:

– Profilaktik eculizumab tedavisi alan 8/9’unda

TMA gözlenmemiştir.

– 13 hastanın tümünde Eculizumab tedavisi nakil sonrası TMA’yı düzeltmiş

Am. J. Transplantation, 13:663-675, 2013.

Etkinlik

20 hastaYaş: 28 yaşPlt: 218.000eGFR: 28 ml/dk

Tanı ve tarama arasındaki median süre: 48 ayTMA event-free time: %80 (26.hafta) ve %85 (62. hafta)Hematolojik değerlerin normalizasyonu: %90 (26.hafta) ve %90 (62. hafta)Hastaların %100’ünde plazma tedavisi kesildi.

Etkinlik

17 hastaYaş 28 yaşPlt: 118.000eGFR: 19 ml/dk

Tanı ve tarama arasındaki median süre: 9 ayTMA event-free time: %88 (26.hafta) ve %88 (64. hafta)Platelet değerlerin normalizasyonu: %82 (26.hafta) ve %88 (64. hafta)eGFR’de artış (>15 ml/dk): %47 (26.hafta) ve %53 (64. hafta)Hematolojik değerlerin normalizasyonu: %76 (26.hafta) ve %88 (64. hafta)Hastaların %88’inde plazma tedavisi kesildi.

N Engl J Med. 2013;368:2169-2181.

Diyalizden çıkan hasta oranı

Licht C, Muus P, Legendre C, et al. 55th ASH Annual Meeting andExposition. December 7-10, 2013. New Orleans, LA. Abstract 2186

Uzun dönem tedavinin hematolojik ve renal sonuçları

Blood. 2007;110:4123-4128.

Trombotik olaylar

Transfüzyon Sayısı

Yaşam Kalitesi

• Erken dönemde başlatılan aHÜS tedavisi, daha etkin bir

renal korunma sağlamakta

• Böbrek transplantasyonu sonrası, erken dönemde tedavi

edilen aHÜS hastalarının renal greft fonksiyonları daha iyi

olmakta

• Eculizumab ortaya çıkmış olan irreversibl böbrek hasarı üzerinde etkili değildir

Erken dönemde tedavi

• Kronik, kontrolsüz kompleman aktivitesi ilerleyici bir endotel hasarı ve TMA riski

• Tekrarlayan endotel hasarından ortaya çıkan TMA lezyonları geri dönüşümsüz doku hasarını ilerleyici hale getirir.

• aHÜS’lü hastalarda TMA riski devam eder, öngörülemez ve yaşamı tehdit edicidir.

• Genetik testler prognostik değere sahiptir ancak tedavi kararını geciktirmemelidir.

• aHÜS’lü hastalarda TMA’nın engellenmesi greft sağ kalımını olumlu etkiliyebilir

Neler söyledim?

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER