protocole de recherche clinique - univ-lorraine.fr
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Protocole Version du 01122008 152
Protocole de Recherche Clinique
Avis favorable du CPP Est III le
Autorisation de lrsquoAFSSAPS le
Version du 01122008
ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE
REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE
Promoteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nancy
Avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny
54035 NANCY Cedex
Responsable de la recherche agissant pour le compte du promoteur et autoriseacute agrave signer le
protocole et ses modifications eacuteventuelles au nom du promoteur
Direction de la Recherche et de lrsquoInnovation
Ph BOULANGE ndash Directeur de la Recherche et de lrsquoInnovation
Hocircpital Saint Julien ndash Rue Foller
54035 NANCY Cedex
Investigateur principal coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Protocole Version du 01122008 252
SOMMAIRE
1 RESUME DE LA RECHERCHE 4
2 LISTE DES ABREVIATIONS 5
3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE LA RECHERCHE 6
31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE CARDIAQUE 7 32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE CARDIAQUE ET LE
FONCTIONNEMENT VASCULAIRE 9 33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE 12
4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE 14
41 OBJECTIF PRINCIPAL 14 42 OBJECTIF SECONDAIRE 14 43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT 14 44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT 14
5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE 15
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE 15 52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE 16
521 IRM Cardio-vasculaire 16 522 Biomarqueurs 18
53 CALENDRIER DES VISITES 23 54 DONNEES RECUEILLIES 24 55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS 24 56 DUREE DE LrsquoETUDE 25 57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS DrsquoETUDE 25
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes 25 572 Exclusions en cours drsquoeacutetude 25 573 Arrecirct de lrsquoeacutetude 25
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE 25
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE 26
61 CRITERES DrsquoINCLUSION 26 62 CRITERES DE NON INCLUSION 26
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A LA RECHERCHE 26
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE 27
9 EVALUATION DE LA SECURITE 27
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET ANALYSER LES PARAMETRES
DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA NOTIFICATION DES EVENEMENTS
INDESIRABLES 27 931 Deacutefinitions 27 932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG 27 933 Liste des effets indeacutesirables attendus 27 934 Transmission des EIG et faits nouveaux 28 935 Transmission des effets indeacutesirables non graves 28
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES 28 95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT 28 96 RAPPORTS DE SECURITE 28
10 STATISTIQUES 29
101 CONSIDERATIONS GENERALES 29 1011 Justificatif de lrsquoeffectif 30 1012 Variables quantitatives continues 30 1013 Variables qualitatives discontinues 30
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL 31 103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES 32
Protocole Version du 01122008 352
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 32
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE 33
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES 33
131 FICHIER NATIONAL 33 132 CPPAFSSAPS 34 133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE) 34 134 CONSENTEMENT 34 135 ASSURANCE 34 136 RESULTATS GLOBAUX 35
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES
RELATIVES A LA RECHERCHE 35
141 PROTECTION DES DONNEES 35 142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS 35
15 FINANCEMENT 35
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 35
17 LISTE DES ANNEXES 36
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS 37 172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM
TM 38
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT 43 174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG 50
Protocole Version du 01122008 452
1 RESUME DE LA RECHERCHE
Apregraves infarctus myocardique lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque est geacuteneacuteralement lieacutee agrave une
aggravation progressive de la dysfonction cardiaque le remodelage deacuteleacutetegravere Celui-ci deacutepend avant
tout de lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus mais aussi drsquoautres paramegravetres tels que lrsquoacircge et
lrsquohypertension arteacuterielle Lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee degraves les premiegraveres heures de lrsquoinfarctus est
associeacutee agrave un mauvais pronostic agrave long terme Lrsquoaldosteacuterone interagit agrave la fois sur les meacutecanismes
de cicatrisation et de fibrose cicatricielle et sur les conditions de charge (voleacutemie fonction
vasculaire) Les meacutedications anti-aldosteacuterones peuvent antagoniser ces effets deacuteleacutetegraveres mais elles ne
sont pas deacutepourvues drsquoeffets indeacutesirables et on ne sait pas encore identifier les patients susceptibles
drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement lrsquohypertension arteacuterielle pourrait ecirctre une condition preacutealable (eacutetude
EPHESUS) comme drsquoailleurs lrsquoatteinte drsquoun seuil critique de taille de lrsquoinfarctus (principal
deacuteterminant du remodelage) Notre hypothegravese est que la relation entre aldosteacuteroneacutemie et
eacuteveacutenements cardiovasculaires pourrait ecirctre en grande partie expliqueacutee par les effets deacuteleacutetegraveres
preacutecoces et agrave long terme de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage cardiaque
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un infarctus avec sus-deacutecalage du segment ST (STEMI)
revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (en
particulier de la taille de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et hypertension arteacuterielle)
Les objectifs secondaires seront drsquoindividualiser des meacutecanismes etou des situations propices agrave
lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part le fonctionnement vasculaire (rigiditeacute aortique reacutesistances
peacuteripheacuteriques) les signes biologiques de fibrose et de remaniement matriciel et certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
Mateacuteriels et meacutethodes Une IRM cardio-vasculaire et des preacutelegravevements sanguins seront reacutealiseacutes
entre les 2egraveme
et 4egraveme
jours apregraves lrsquoinfarctus puis 6 mois plus tard chez 250 patients traiteacutes par
revascularisation en phase aigueuml drsquoun STEMI au CHU de Nancy Au moins 40 patients pourraient
avoir un remodelage deacuteleacutetegravere ce qui permettrait drsquoeacutetudier les influences combineacutees drsquoau moins 4
variables indeacutependantes telles que lrsquoaldosteacuteroneacutemie lrsquoeacutetendue de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et lrsquoHTA
Nous utiliserons la preacutecision de lrsquoIRM cardio-vasculaire (i) pour eacutevaluer puis suivre lrsquoeacutevolution de
la fonction ventriculaire gauche apregraves lrsquoinfarctus (volume masse fraction drsquoeacutejection) le
remodelage eacutetant deacutefini par une augmentation de plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique et (ii) pour
quantifier des deacuteterminants de ce remodelage en particulier la taille de lrsquoinfarctus mais aussi des
paramegravetres vasculaires intervenant sur les conditions de charge (reacutesistances peacuteripheacuteriques veacutelociteacute
de lrsquoonde de pouls aortique) Les preacutelegravevements sanguins permettront de mesurer lrsquoaldosteacuteroneacutemie
la reacutenineacutemie le BNP la CRP ultrasensible et le procollagegravene de type 3 un marqueur de la fibrose
collagegravene qui semble particuliegraverement impliqueacute dans le remodelage en post-infarctus et sur lequel
lrsquoaldosteacuterone a une indeacuteniable influence
La dureacutee preacutevue de lrsquoeacutetude qui comprend la phase drsquoinclusion des patients et les examens agrave 6
mois est de 2 ans Le budget neacutecessaire est de 215 keuro
Reacutesultats attendus et perspectives Cette eacutetude devrait permettre de mieux caracteacuteriser (i) le
remodelage cardiaque en post-infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie (ii) les meacutecanismes
supposeacutes de lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation (signes biologiques de fibrose et
de remaniement matriciel paramegravetres intervenant sur les conditions de chargehellip) et (iii) les
situations ougrave lrsquoaldosteacuteroneacutemie est reacuteellement associeacutee agrave un remodelage deacuteleacutetegravere et ougrave les
meacutedications anti-aldosteacuterone pourraient ecirctre particuliegraverement utiles (HTA infarctus eacutetendu acircge
avanceacutehellip)
Protocole Version du 01122008 552
2 LISTE DES ABREVIATIONS
ACFA Arythmie Complegravete par Fibrillation Auriculaire
BNP Brain Natriuretic Proteine
CPK-MB Creacuteatinine PhosphoKinase de type MB
CRP C Reactive Proteine
ECG Electro CardioGramme
HTA HyperTension Arteacuterielle
IEC Inhibiteur de lrsquoEnzyme de Conversion
IRM Imagerie par Reacutesonance Magneacutetique
PAI 1 Inhibiteur des Activateurs du Plasminogegravene de type 1
PIII NP Extreacutemiteacute N terminale du Propeptide du Collagegravene de type III
SSFPS Steady State Free Precession S
STEMI Infarctus Myocardique avec sus deacutecalage du segment ST
VOP Veacutelociteacute de lrsquoOnde de pouls aortique
Protocole Version du 01122008 652
3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE
LA RECHERCHE
La preacutevalence de lrsquoinsuffisance cardiaque et en particulier celle drsquoorigine ischeacutemique augmente
continuellement en France comme drsquoailleurs dans tous les pays industrialiseacutes ce qui constitue un
veacuteritable problegraveme meacutedico-eacuteconomique (1) Apregraves un infarctus myocardique la survenue drsquoun
remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere avec les majorations progressives de la dilatation et de
lrsquohypokineacutesie du ventricule gauche est la principale cause de cette eacutevolution vers lrsquoinsuffisance
cardiaque (2) La seacuteveacuteriteacute des seacutequelles initiales drsquoinfarctus en est alors tregraves certainement le
deacuteterminant principal (2-7) mais ce remodelage varie aussi en fonction drsquoautres paramegravetres La
prescription de certains meacutedicaments est susceptible de le ralentir et crsquoest en particulier le cas des
becircta-bloquants et surtout des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion (IEC) dont la prescription est
recommandeacutee apregraves un infarctus myocardique (2) A lrsquoinverse lrsquoacircge avanceacute est un facteur
aggravant bien connu (2 8) de mecircme que lrsquohypertension arteacuterielle bien que ceci soit un peu plus
discuteacute (2 9 10) Surtout des eacutetudes reacutecentes suggegraverent un effet deacuteleacutetegravere de la seacutecreacutetion endogegravene
drsquoaldosteacuterone mecircme chez les patients traiteacutes par IEC mais sans que le meacutecanisme en soit bien
compris (11-16) Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont drsquoailleurs un effet pronostique beacuteneacutefique
lorsque lrsquoinfarctus est compliqueacute drsquoune insuffisance cardiaque mais principalement lorsqursquoil existe
aussi un anteacuteceacutedent drsquoHTA (analyse en sous groupe de lrsquoeacutetude EPHESUS (17)) Cependant
lrsquoaldosteacuteroneacutemie reste un index pronostique puissant lorsqursquoelle est mesureacutee dans les toutes
premiegraveres heures de lrsquoinfarctus et ceci mecircme en lrsquoabsence initiale drsquoinsuffisance cardiaque et de
dysfonction systolique seacutevegravere (11 14) Ceci suggegravere des meacutecanismes liant lrsquoaldosteacuterone au
remodelage (15 16) mais ces meacutecanismes sont encore mal connus Crsquoest pourquoi les conditions
optimales de lrsquoutilisation des meacutedicaments anti-aldosteacuterone restent agrave deacutefinir dans cette situation
clinique du post-infarctus
Dans cette eacutetude nous avons le projet de caracteacuteriser le remodelage cardiaque en post-
infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie en recherchant des meacutecanismes et des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation Pour cela nous utiliserons la
capaciteacute de lrsquoIRM agrave reacutealiser une analyse multiparamegravetrique de ce remodelage ainsi que des dosages
de biomarqueurs du remodelage et en particulier de lrsquoactiviteacute systeacutemique de fibrose collagegravene
Protocole Version du 01122008 752
31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par
conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression
arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit
comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est
aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules
vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu
En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des
maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en
synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par
exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des
proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un
autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une
hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une
hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des
eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par
lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup
participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans
linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques
ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients
insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))
Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation
neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons
pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les
patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent
fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition
drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus
Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase
aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les
reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)
Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves
lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves
Protocole Version du 01122008 852
puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
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la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
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une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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Protocole Version du 01122008 2252
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gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling
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55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G
Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery
filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med
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56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing
kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62
Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 252
SOMMAIRE
1 RESUME DE LA RECHERCHE 4
2 LISTE DES ABREVIATIONS 5
3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE LA RECHERCHE 6
31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE CARDIAQUE 7 32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE CARDIAQUE ET LE
FONCTIONNEMENT VASCULAIRE 9 33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE 12
4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE 14
41 OBJECTIF PRINCIPAL 14 42 OBJECTIF SECONDAIRE 14 43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT 14 44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT 14
5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE 15
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE 15 52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE 16
521 IRM Cardio-vasculaire 16 522 Biomarqueurs 18
53 CALENDRIER DES VISITES 23 54 DONNEES RECUEILLIES 24 55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS 24 56 DUREE DE LrsquoETUDE 25 57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS DrsquoETUDE 25
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes 25 572 Exclusions en cours drsquoeacutetude 25 573 Arrecirct de lrsquoeacutetude 25
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE 25
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE 26
61 CRITERES DrsquoINCLUSION 26 62 CRITERES DE NON INCLUSION 26
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A LA RECHERCHE 26
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE 27
9 EVALUATION DE LA SECURITE 27
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET ANALYSER LES PARAMETRES
DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE 27 93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA NOTIFICATION DES EVENEMENTS
INDESIRABLES 27 931 Deacutefinitions 27 932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG 27 933 Liste des effets indeacutesirables attendus 27 934 Transmission des EIG et faits nouveaux 28 935 Transmission des effets indeacutesirables non graves 28
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES 28 95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT 28 96 RAPPORTS DE SECURITE 28
10 STATISTIQUES 29
101 CONSIDERATIONS GENERALES 29 1011 Justificatif de lrsquoeffectif 30 1012 Variables quantitatives continues 30 1013 Variables qualitatives discontinues 30
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL 31 103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES 32
Protocole Version du 01122008 352
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 32
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE 33
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES 33
131 FICHIER NATIONAL 33 132 CPPAFSSAPS 34 133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE) 34 134 CONSENTEMENT 34 135 ASSURANCE 34 136 RESULTATS GLOBAUX 35
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES
RELATIVES A LA RECHERCHE 35
141 PROTECTION DES DONNEES 35 142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS 35
15 FINANCEMENT 35
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 35
17 LISTE DES ANNEXES 36
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS 37 172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM
TM 38
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT 43 174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG 50
Protocole Version du 01122008 452
1 RESUME DE LA RECHERCHE
Apregraves infarctus myocardique lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque est geacuteneacuteralement lieacutee agrave une
aggravation progressive de la dysfonction cardiaque le remodelage deacuteleacutetegravere Celui-ci deacutepend avant
tout de lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus mais aussi drsquoautres paramegravetres tels que lrsquoacircge et
lrsquohypertension arteacuterielle Lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee degraves les premiegraveres heures de lrsquoinfarctus est
associeacutee agrave un mauvais pronostic agrave long terme Lrsquoaldosteacuterone interagit agrave la fois sur les meacutecanismes
de cicatrisation et de fibrose cicatricielle et sur les conditions de charge (voleacutemie fonction
vasculaire) Les meacutedications anti-aldosteacuterones peuvent antagoniser ces effets deacuteleacutetegraveres mais elles ne
sont pas deacutepourvues drsquoeffets indeacutesirables et on ne sait pas encore identifier les patients susceptibles
drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement lrsquohypertension arteacuterielle pourrait ecirctre une condition preacutealable (eacutetude
EPHESUS) comme drsquoailleurs lrsquoatteinte drsquoun seuil critique de taille de lrsquoinfarctus (principal
deacuteterminant du remodelage) Notre hypothegravese est que la relation entre aldosteacuteroneacutemie et
eacuteveacutenements cardiovasculaires pourrait ecirctre en grande partie expliqueacutee par les effets deacuteleacutetegraveres
preacutecoces et agrave long terme de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage cardiaque
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un infarctus avec sus-deacutecalage du segment ST (STEMI)
revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (en
particulier de la taille de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et hypertension arteacuterielle)
Les objectifs secondaires seront drsquoindividualiser des meacutecanismes etou des situations propices agrave
lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part le fonctionnement vasculaire (rigiditeacute aortique reacutesistances
peacuteripheacuteriques) les signes biologiques de fibrose et de remaniement matriciel et certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
Mateacuteriels et meacutethodes Une IRM cardio-vasculaire et des preacutelegravevements sanguins seront reacutealiseacutes
entre les 2egraveme
et 4egraveme
jours apregraves lrsquoinfarctus puis 6 mois plus tard chez 250 patients traiteacutes par
revascularisation en phase aigueuml drsquoun STEMI au CHU de Nancy Au moins 40 patients pourraient
avoir un remodelage deacuteleacutetegravere ce qui permettrait drsquoeacutetudier les influences combineacutees drsquoau moins 4
variables indeacutependantes telles que lrsquoaldosteacuteroneacutemie lrsquoeacutetendue de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et lrsquoHTA
Nous utiliserons la preacutecision de lrsquoIRM cardio-vasculaire (i) pour eacutevaluer puis suivre lrsquoeacutevolution de
la fonction ventriculaire gauche apregraves lrsquoinfarctus (volume masse fraction drsquoeacutejection) le
remodelage eacutetant deacutefini par une augmentation de plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique et (ii) pour
quantifier des deacuteterminants de ce remodelage en particulier la taille de lrsquoinfarctus mais aussi des
paramegravetres vasculaires intervenant sur les conditions de charge (reacutesistances peacuteripheacuteriques veacutelociteacute
de lrsquoonde de pouls aortique) Les preacutelegravevements sanguins permettront de mesurer lrsquoaldosteacuteroneacutemie
la reacutenineacutemie le BNP la CRP ultrasensible et le procollagegravene de type 3 un marqueur de la fibrose
collagegravene qui semble particuliegraverement impliqueacute dans le remodelage en post-infarctus et sur lequel
lrsquoaldosteacuterone a une indeacuteniable influence
La dureacutee preacutevue de lrsquoeacutetude qui comprend la phase drsquoinclusion des patients et les examens agrave 6
mois est de 2 ans Le budget neacutecessaire est de 215 keuro
Reacutesultats attendus et perspectives Cette eacutetude devrait permettre de mieux caracteacuteriser (i) le
remodelage cardiaque en post-infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie (ii) les meacutecanismes
supposeacutes de lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation (signes biologiques de fibrose et
de remaniement matriciel paramegravetres intervenant sur les conditions de chargehellip) et (iii) les
situations ougrave lrsquoaldosteacuteroneacutemie est reacuteellement associeacutee agrave un remodelage deacuteleacutetegravere et ougrave les
meacutedications anti-aldosteacuterone pourraient ecirctre particuliegraverement utiles (HTA infarctus eacutetendu acircge
avanceacutehellip)
Protocole Version du 01122008 552
2 LISTE DES ABREVIATIONS
ACFA Arythmie Complegravete par Fibrillation Auriculaire
BNP Brain Natriuretic Proteine
CPK-MB Creacuteatinine PhosphoKinase de type MB
CRP C Reactive Proteine
ECG Electro CardioGramme
HTA HyperTension Arteacuterielle
IEC Inhibiteur de lrsquoEnzyme de Conversion
IRM Imagerie par Reacutesonance Magneacutetique
PAI 1 Inhibiteur des Activateurs du Plasminogegravene de type 1
PIII NP Extreacutemiteacute N terminale du Propeptide du Collagegravene de type III
SSFPS Steady State Free Precession S
STEMI Infarctus Myocardique avec sus deacutecalage du segment ST
VOP Veacutelociteacute de lrsquoOnde de pouls aortique
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3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE
LA RECHERCHE
La preacutevalence de lrsquoinsuffisance cardiaque et en particulier celle drsquoorigine ischeacutemique augmente
continuellement en France comme drsquoailleurs dans tous les pays industrialiseacutes ce qui constitue un
veacuteritable problegraveme meacutedico-eacuteconomique (1) Apregraves un infarctus myocardique la survenue drsquoun
remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere avec les majorations progressives de la dilatation et de
lrsquohypokineacutesie du ventricule gauche est la principale cause de cette eacutevolution vers lrsquoinsuffisance
cardiaque (2) La seacuteveacuteriteacute des seacutequelles initiales drsquoinfarctus en est alors tregraves certainement le
deacuteterminant principal (2-7) mais ce remodelage varie aussi en fonction drsquoautres paramegravetres La
prescription de certains meacutedicaments est susceptible de le ralentir et crsquoest en particulier le cas des
becircta-bloquants et surtout des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion (IEC) dont la prescription est
recommandeacutee apregraves un infarctus myocardique (2) A lrsquoinverse lrsquoacircge avanceacute est un facteur
aggravant bien connu (2 8) de mecircme que lrsquohypertension arteacuterielle bien que ceci soit un peu plus
discuteacute (2 9 10) Surtout des eacutetudes reacutecentes suggegraverent un effet deacuteleacutetegravere de la seacutecreacutetion endogegravene
drsquoaldosteacuterone mecircme chez les patients traiteacutes par IEC mais sans que le meacutecanisme en soit bien
compris (11-16) Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont drsquoailleurs un effet pronostique beacuteneacutefique
lorsque lrsquoinfarctus est compliqueacute drsquoune insuffisance cardiaque mais principalement lorsqursquoil existe
aussi un anteacuteceacutedent drsquoHTA (analyse en sous groupe de lrsquoeacutetude EPHESUS (17)) Cependant
lrsquoaldosteacuteroneacutemie reste un index pronostique puissant lorsqursquoelle est mesureacutee dans les toutes
premiegraveres heures de lrsquoinfarctus et ceci mecircme en lrsquoabsence initiale drsquoinsuffisance cardiaque et de
dysfonction systolique seacutevegravere (11 14) Ceci suggegravere des meacutecanismes liant lrsquoaldosteacuterone au
remodelage (15 16) mais ces meacutecanismes sont encore mal connus Crsquoest pourquoi les conditions
optimales de lrsquoutilisation des meacutedicaments anti-aldosteacuterone restent agrave deacutefinir dans cette situation
clinique du post-infarctus
Dans cette eacutetude nous avons le projet de caracteacuteriser le remodelage cardiaque en post-
infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie en recherchant des meacutecanismes et des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation Pour cela nous utiliserons la
capaciteacute de lrsquoIRM agrave reacutealiser une analyse multiparamegravetrique de ce remodelage ainsi que des dosages
de biomarqueurs du remodelage et en particulier de lrsquoactiviteacute systeacutemique de fibrose collagegravene
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31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par
conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression
arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit
comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est
aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules
vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu
En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des
maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en
synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par
exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des
proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un
autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une
hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une
hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des
eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par
lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup
participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans
linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques
ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients
insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))
Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation
neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons
pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les
patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent
fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition
drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus
Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase
aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les
reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)
Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves
lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves
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puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
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la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
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une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
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__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 352
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 32
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE 33
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES 33
131 FICHIER NATIONAL 33 132 CPPAFSSAPS 34 133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE) 34 134 CONSENTEMENT 34 135 ASSURANCE 34 136 RESULTATS GLOBAUX 35
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES
RELATIVES A LA RECHERCHE 35
141 PROTECTION DES DONNEES 35 142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS 35
15 FINANCEMENT 35
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 35
17 LISTE DES ANNEXES 36
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS 37 172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM
TM 38
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT 43 174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG 50
Protocole Version du 01122008 452
1 RESUME DE LA RECHERCHE
Apregraves infarctus myocardique lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque est geacuteneacuteralement lieacutee agrave une
aggravation progressive de la dysfonction cardiaque le remodelage deacuteleacutetegravere Celui-ci deacutepend avant
tout de lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus mais aussi drsquoautres paramegravetres tels que lrsquoacircge et
lrsquohypertension arteacuterielle Lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee degraves les premiegraveres heures de lrsquoinfarctus est
associeacutee agrave un mauvais pronostic agrave long terme Lrsquoaldosteacuterone interagit agrave la fois sur les meacutecanismes
de cicatrisation et de fibrose cicatricielle et sur les conditions de charge (voleacutemie fonction
vasculaire) Les meacutedications anti-aldosteacuterones peuvent antagoniser ces effets deacuteleacutetegraveres mais elles ne
sont pas deacutepourvues drsquoeffets indeacutesirables et on ne sait pas encore identifier les patients susceptibles
drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement lrsquohypertension arteacuterielle pourrait ecirctre une condition preacutealable (eacutetude
EPHESUS) comme drsquoailleurs lrsquoatteinte drsquoun seuil critique de taille de lrsquoinfarctus (principal
deacuteterminant du remodelage) Notre hypothegravese est que la relation entre aldosteacuteroneacutemie et
eacuteveacutenements cardiovasculaires pourrait ecirctre en grande partie expliqueacutee par les effets deacuteleacutetegraveres
preacutecoces et agrave long terme de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage cardiaque
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un infarctus avec sus-deacutecalage du segment ST (STEMI)
revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (en
particulier de la taille de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et hypertension arteacuterielle)
Les objectifs secondaires seront drsquoindividualiser des meacutecanismes etou des situations propices agrave
lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part le fonctionnement vasculaire (rigiditeacute aortique reacutesistances
peacuteripheacuteriques) les signes biologiques de fibrose et de remaniement matriciel et certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
Mateacuteriels et meacutethodes Une IRM cardio-vasculaire et des preacutelegravevements sanguins seront reacutealiseacutes
entre les 2egraveme
et 4egraveme
jours apregraves lrsquoinfarctus puis 6 mois plus tard chez 250 patients traiteacutes par
revascularisation en phase aigueuml drsquoun STEMI au CHU de Nancy Au moins 40 patients pourraient
avoir un remodelage deacuteleacutetegravere ce qui permettrait drsquoeacutetudier les influences combineacutees drsquoau moins 4
variables indeacutependantes telles que lrsquoaldosteacuteroneacutemie lrsquoeacutetendue de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et lrsquoHTA
Nous utiliserons la preacutecision de lrsquoIRM cardio-vasculaire (i) pour eacutevaluer puis suivre lrsquoeacutevolution de
la fonction ventriculaire gauche apregraves lrsquoinfarctus (volume masse fraction drsquoeacutejection) le
remodelage eacutetant deacutefini par une augmentation de plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique et (ii) pour
quantifier des deacuteterminants de ce remodelage en particulier la taille de lrsquoinfarctus mais aussi des
paramegravetres vasculaires intervenant sur les conditions de charge (reacutesistances peacuteripheacuteriques veacutelociteacute
de lrsquoonde de pouls aortique) Les preacutelegravevements sanguins permettront de mesurer lrsquoaldosteacuteroneacutemie
la reacutenineacutemie le BNP la CRP ultrasensible et le procollagegravene de type 3 un marqueur de la fibrose
collagegravene qui semble particuliegraverement impliqueacute dans le remodelage en post-infarctus et sur lequel
lrsquoaldosteacuterone a une indeacuteniable influence
La dureacutee preacutevue de lrsquoeacutetude qui comprend la phase drsquoinclusion des patients et les examens agrave 6
mois est de 2 ans Le budget neacutecessaire est de 215 keuro
Reacutesultats attendus et perspectives Cette eacutetude devrait permettre de mieux caracteacuteriser (i) le
remodelage cardiaque en post-infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie (ii) les meacutecanismes
supposeacutes de lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation (signes biologiques de fibrose et
de remaniement matriciel paramegravetres intervenant sur les conditions de chargehellip) et (iii) les
situations ougrave lrsquoaldosteacuteroneacutemie est reacuteellement associeacutee agrave un remodelage deacuteleacutetegravere et ougrave les
meacutedications anti-aldosteacuterone pourraient ecirctre particuliegraverement utiles (HTA infarctus eacutetendu acircge
avanceacutehellip)
Protocole Version du 01122008 552
2 LISTE DES ABREVIATIONS
ACFA Arythmie Complegravete par Fibrillation Auriculaire
BNP Brain Natriuretic Proteine
CPK-MB Creacuteatinine PhosphoKinase de type MB
CRP C Reactive Proteine
ECG Electro CardioGramme
HTA HyperTension Arteacuterielle
IEC Inhibiteur de lrsquoEnzyme de Conversion
IRM Imagerie par Reacutesonance Magneacutetique
PAI 1 Inhibiteur des Activateurs du Plasminogegravene de type 1
PIII NP Extreacutemiteacute N terminale du Propeptide du Collagegravene de type III
SSFPS Steady State Free Precession S
STEMI Infarctus Myocardique avec sus deacutecalage du segment ST
VOP Veacutelociteacute de lrsquoOnde de pouls aortique
Protocole Version du 01122008 652
3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE
LA RECHERCHE
La preacutevalence de lrsquoinsuffisance cardiaque et en particulier celle drsquoorigine ischeacutemique augmente
continuellement en France comme drsquoailleurs dans tous les pays industrialiseacutes ce qui constitue un
veacuteritable problegraveme meacutedico-eacuteconomique (1) Apregraves un infarctus myocardique la survenue drsquoun
remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere avec les majorations progressives de la dilatation et de
lrsquohypokineacutesie du ventricule gauche est la principale cause de cette eacutevolution vers lrsquoinsuffisance
cardiaque (2) La seacuteveacuteriteacute des seacutequelles initiales drsquoinfarctus en est alors tregraves certainement le
deacuteterminant principal (2-7) mais ce remodelage varie aussi en fonction drsquoautres paramegravetres La
prescription de certains meacutedicaments est susceptible de le ralentir et crsquoest en particulier le cas des
becircta-bloquants et surtout des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion (IEC) dont la prescription est
recommandeacutee apregraves un infarctus myocardique (2) A lrsquoinverse lrsquoacircge avanceacute est un facteur
aggravant bien connu (2 8) de mecircme que lrsquohypertension arteacuterielle bien que ceci soit un peu plus
discuteacute (2 9 10) Surtout des eacutetudes reacutecentes suggegraverent un effet deacuteleacutetegravere de la seacutecreacutetion endogegravene
drsquoaldosteacuterone mecircme chez les patients traiteacutes par IEC mais sans que le meacutecanisme en soit bien
compris (11-16) Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont drsquoailleurs un effet pronostique beacuteneacutefique
lorsque lrsquoinfarctus est compliqueacute drsquoune insuffisance cardiaque mais principalement lorsqursquoil existe
aussi un anteacuteceacutedent drsquoHTA (analyse en sous groupe de lrsquoeacutetude EPHESUS (17)) Cependant
lrsquoaldosteacuteroneacutemie reste un index pronostique puissant lorsqursquoelle est mesureacutee dans les toutes
premiegraveres heures de lrsquoinfarctus et ceci mecircme en lrsquoabsence initiale drsquoinsuffisance cardiaque et de
dysfonction systolique seacutevegravere (11 14) Ceci suggegravere des meacutecanismes liant lrsquoaldosteacuterone au
remodelage (15 16) mais ces meacutecanismes sont encore mal connus Crsquoest pourquoi les conditions
optimales de lrsquoutilisation des meacutedicaments anti-aldosteacuterone restent agrave deacutefinir dans cette situation
clinique du post-infarctus
Dans cette eacutetude nous avons le projet de caracteacuteriser le remodelage cardiaque en post-
infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie en recherchant des meacutecanismes et des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation Pour cela nous utiliserons la
capaciteacute de lrsquoIRM agrave reacutealiser une analyse multiparamegravetrique de ce remodelage ainsi que des dosages
de biomarqueurs du remodelage et en particulier de lrsquoactiviteacute systeacutemique de fibrose collagegravene
Protocole Version du 01122008 752
31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par
conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression
arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit
comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est
aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules
vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu
En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des
maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en
synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par
exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des
proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un
autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une
hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une
hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des
eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par
lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup
participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans
linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques
ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients
insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))
Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation
neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons
pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les
patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent
fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition
drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus
Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase
aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les
reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)
Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves
lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves
Protocole Version du 01122008 852
puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
Protocole Version du 01122008 952
la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
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une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
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Protocole Version du 01122008 2252
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acute myocardial infarction in patients with and without systemic hypertension J Hum Hypertens 2008 (sous
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52 Bonapace S Rossi A Cicoira M Golia G Zanolla L Franceschini L Conte L Marino P Zardini P
Vassanelli C Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with
dilated cardiomyopathy Am Heart J 2006152(1)93e1-6
53 Cerisano G Valenti R Sciagragrave R Pucci PD Tommasi M Raspanti S Pupi A Dovellini EV Antoniucci D
Relationship of sustained brain natriuretic peptide release after reperfused acute myocardial infarction with
gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling
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54 Ronco C Haapio M House AA Anavekar N Bellomo R Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol
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55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G
Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery
filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med
200546(11)1789-95
56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing
kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62
Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 452
1 RESUME DE LA RECHERCHE
Apregraves infarctus myocardique lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque est geacuteneacuteralement lieacutee agrave une
aggravation progressive de la dysfonction cardiaque le remodelage deacuteleacutetegravere Celui-ci deacutepend avant
tout de lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus mais aussi drsquoautres paramegravetres tels que lrsquoacircge et
lrsquohypertension arteacuterielle Lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee degraves les premiegraveres heures de lrsquoinfarctus est
associeacutee agrave un mauvais pronostic agrave long terme Lrsquoaldosteacuterone interagit agrave la fois sur les meacutecanismes
de cicatrisation et de fibrose cicatricielle et sur les conditions de charge (voleacutemie fonction
vasculaire) Les meacutedications anti-aldosteacuterones peuvent antagoniser ces effets deacuteleacutetegraveres mais elles ne
sont pas deacutepourvues drsquoeffets indeacutesirables et on ne sait pas encore identifier les patients susceptibles
drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement lrsquohypertension arteacuterielle pourrait ecirctre une condition preacutealable (eacutetude
EPHESUS) comme drsquoailleurs lrsquoatteinte drsquoun seuil critique de taille de lrsquoinfarctus (principal
deacuteterminant du remodelage) Notre hypothegravese est que la relation entre aldosteacuteroneacutemie et
eacuteveacutenements cardiovasculaires pourrait ecirctre en grande partie expliqueacutee par les effets deacuteleacutetegraveres
preacutecoces et agrave long terme de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage cardiaque
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un infarctus avec sus-deacutecalage du segment ST (STEMI)
revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (en
particulier de la taille de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et hypertension arteacuterielle)
Les objectifs secondaires seront drsquoindividualiser des meacutecanismes etou des situations propices agrave
lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part le fonctionnement vasculaire (rigiditeacute aortique reacutesistances
peacuteripheacuteriques) les signes biologiques de fibrose et de remaniement matriciel et certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
Mateacuteriels et meacutethodes Une IRM cardio-vasculaire et des preacutelegravevements sanguins seront reacutealiseacutes
entre les 2egraveme
et 4egraveme
jours apregraves lrsquoinfarctus puis 6 mois plus tard chez 250 patients traiteacutes par
revascularisation en phase aigueuml drsquoun STEMI au CHU de Nancy Au moins 40 patients pourraient
avoir un remodelage deacuteleacutetegravere ce qui permettrait drsquoeacutetudier les influences combineacutees drsquoau moins 4
variables indeacutependantes telles que lrsquoaldosteacuteroneacutemie lrsquoeacutetendue de lrsquoinfarctus lrsquoacircge et lrsquoHTA
Nous utiliserons la preacutecision de lrsquoIRM cardio-vasculaire (i) pour eacutevaluer puis suivre lrsquoeacutevolution de
la fonction ventriculaire gauche apregraves lrsquoinfarctus (volume masse fraction drsquoeacutejection) le
remodelage eacutetant deacutefini par une augmentation de plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique et (ii) pour
quantifier des deacuteterminants de ce remodelage en particulier la taille de lrsquoinfarctus mais aussi des
paramegravetres vasculaires intervenant sur les conditions de charge (reacutesistances peacuteripheacuteriques veacutelociteacute
de lrsquoonde de pouls aortique) Les preacutelegravevements sanguins permettront de mesurer lrsquoaldosteacuteroneacutemie
la reacutenineacutemie le BNP la CRP ultrasensible et le procollagegravene de type 3 un marqueur de la fibrose
collagegravene qui semble particuliegraverement impliqueacute dans le remodelage en post-infarctus et sur lequel
lrsquoaldosteacuterone a une indeacuteniable influence
La dureacutee preacutevue de lrsquoeacutetude qui comprend la phase drsquoinclusion des patients et les examens agrave 6
mois est de 2 ans Le budget neacutecessaire est de 215 keuro
Reacutesultats attendus et perspectives Cette eacutetude devrait permettre de mieux caracteacuteriser (i) le
remodelage cardiaque en post-infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie (ii) les meacutecanismes
supposeacutes de lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation (signes biologiques de fibrose et
de remaniement matriciel paramegravetres intervenant sur les conditions de chargehellip) et (iii) les
situations ougrave lrsquoaldosteacuteroneacutemie est reacuteellement associeacutee agrave un remodelage deacuteleacutetegravere et ougrave les
meacutedications anti-aldosteacuterone pourraient ecirctre particuliegraverement utiles (HTA infarctus eacutetendu acircge
avanceacutehellip)
Protocole Version du 01122008 552
2 LISTE DES ABREVIATIONS
ACFA Arythmie Complegravete par Fibrillation Auriculaire
BNP Brain Natriuretic Proteine
CPK-MB Creacuteatinine PhosphoKinase de type MB
CRP C Reactive Proteine
ECG Electro CardioGramme
HTA HyperTension Arteacuterielle
IEC Inhibiteur de lrsquoEnzyme de Conversion
IRM Imagerie par Reacutesonance Magneacutetique
PAI 1 Inhibiteur des Activateurs du Plasminogegravene de type 1
PIII NP Extreacutemiteacute N terminale du Propeptide du Collagegravene de type III
SSFPS Steady State Free Precession S
STEMI Infarctus Myocardique avec sus deacutecalage du segment ST
VOP Veacutelociteacute de lrsquoOnde de pouls aortique
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3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE
LA RECHERCHE
La preacutevalence de lrsquoinsuffisance cardiaque et en particulier celle drsquoorigine ischeacutemique augmente
continuellement en France comme drsquoailleurs dans tous les pays industrialiseacutes ce qui constitue un
veacuteritable problegraveme meacutedico-eacuteconomique (1) Apregraves un infarctus myocardique la survenue drsquoun
remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere avec les majorations progressives de la dilatation et de
lrsquohypokineacutesie du ventricule gauche est la principale cause de cette eacutevolution vers lrsquoinsuffisance
cardiaque (2) La seacuteveacuteriteacute des seacutequelles initiales drsquoinfarctus en est alors tregraves certainement le
deacuteterminant principal (2-7) mais ce remodelage varie aussi en fonction drsquoautres paramegravetres La
prescription de certains meacutedicaments est susceptible de le ralentir et crsquoest en particulier le cas des
becircta-bloquants et surtout des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion (IEC) dont la prescription est
recommandeacutee apregraves un infarctus myocardique (2) A lrsquoinverse lrsquoacircge avanceacute est un facteur
aggravant bien connu (2 8) de mecircme que lrsquohypertension arteacuterielle bien que ceci soit un peu plus
discuteacute (2 9 10) Surtout des eacutetudes reacutecentes suggegraverent un effet deacuteleacutetegravere de la seacutecreacutetion endogegravene
drsquoaldosteacuterone mecircme chez les patients traiteacutes par IEC mais sans que le meacutecanisme en soit bien
compris (11-16) Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont drsquoailleurs un effet pronostique beacuteneacutefique
lorsque lrsquoinfarctus est compliqueacute drsquoune insuffisance cardiaque mais principalement lorsqursquoil existe
aussi un anteacuteceacutedent drsquoHTA (analyse en sous groupe de lrsquoeacutetude EPHESUS (17)) Cependant
lrsquoaldosteacuteroneacutemie reste un index pronostique puissant lorsqursquoelle est mesureacutee dans les toutes
premiegraveres heures de lrsquoinfarctus et ceci mecircme en lrsquoabsence initiale drsquoinsuffisance cardiaque et de
dysfonction systolique seacutevegravere (11 14) Ceci suggegravere des meacutecanismes liant lrsquoaldosteacuterone au
remodelage (15 16) mais ces meacutecanismes sont encore mal connus Crsquoest pourquoi les conditions
optimales de lrsquoutilisation des meacutedicaments anti-aldosteacuterone restent agrave deacutefinir dans cette situation
clinique du post-infarctus
Dans cette eacutetude nous avons le projet de caracteacuteriser le remodelage cardiaque en post-
infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie en recherchant des meacutecanismes et des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation Pour cela nous utiliserons la
capaciteacute de lrsquoIRM agrave reacutealiser une analyse multiparamegravetrique de ce remodelage ainsi que des dosages
de biomarqueurs du remodelage et en particulier de lrsquoactiviteacute systeacutemique de fibrose collagegravene
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31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par
conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression
arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit
comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est
aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules
vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu
En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des
maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en
synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par
exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des
proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un
autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une
hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une
hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des
eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par
lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup
participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans
linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques
ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients
insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))
Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation
neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons
pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les
patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent
fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition
drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus
Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase
aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les
reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)
Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves
lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves
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puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
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la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
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une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
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53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
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Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 552
2 LISTE DES ABREVIATIONS
ACFA Arythmie Complegravete par Fibrillation Auriculaire
BNP Brain Natriuretic Proteine
CPK-MB Creacuteatinine PhosphoKinase de type MB
CRP C Reactive Proteine
ECG Electro CardioGramme
HTA HyperTension Arteacuterielle
IEC Inhibiteur de lrsquoEnzyme de Conversion
IRM Imagerie par Reacutesonance Magneacutetique
PAI 1 Inhibiteur des Activateurs du Plasminogegravene de type 1
PIII NP Extreacutemiteacute N terminale du Propeptide du Collagegravene de type III
SSFPS Steady State Free Precession S
STEMI Infarctus Myocardique avec sus deacutecalage du segment ST
VOP Veacutelociteacute de lrsquoOnde de pouls aortique
Protocole Version du 01122008 652
3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE
LA RECHERCHE
La preacutevalence de lrsquoinsuffisance cardiaque et en particulier celle drsquoorigine ischeacutemique augmente
continuellement en France comme drsquoailleurs dans tous les pays industrialiseacutes ce qui constitue un
veacuteritable problegraveme meacutedico-eacuteconomique (1) Apregraves un infarctus myocardique la survenue drsquoun
remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere avec les majorations progressives de la dilatation et de
lrsquohypokineacutesie du ventricule gauche est la principale cause de cette eacutevolution vers lrsquoinsuffisance
cardiaque (2) La seacuteveacuteriteacute des seacutequelles initiales drsquoinfarctus en est alors tregraves certainement le
deacuteterminant principal (2-7) mais ce remodelage varie aussi en fonction drsquoautres paramegravetres La
prescription de certains meacutedicaments est susceptible de le ralentir et crsquoest en particulier le cas des
becircta-bloquants et surtout des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion (IEC) dont la prescription est
recommandeacutee apregraves un infarctus myocardique (2) A lrsquoinverse lrsquoacircge avanceacute est un facteur
aggravant bien connu (2 8) de mecircme que lrsquohypertension arteacuterielle bien que ceci soit un peu plus
discuteacute (2 9 10) Surtout des eacutetudes reacutecentes suggegraverent un effet deacuteleacutetegravere de la seacutecreacutetion endogegravene
drsquoaldosteacuterone mecircme chez les patients traiteacutes par IEC mais sans que le meacutecanisme en soit bien
compris (11-16) Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont drsquoailleurs un effet pronostique beacuteneacutefique
lorsque lrsquoinfarctus est compliqueacute drsquoune insuffisance cardiaque mais principalement lorsqursquoil existe
aussi un anteacuteceacutedent drsquoHTA (analyse en sous groupe de lrsquoeacutetude EPHESUS (17)) Cependant
lrsquoaldosteacuteroneacutemie reste un index pronostique puissant lorsqursquoelle est mesureacutee dans les toutes
premiegraveres heures de lrsquoinfarctus et ceci mecircme en lrsquoabsence initiale drsquoinsuffisance cardiaque et de
dysfonction systolique seacutevegravere (11 14) Ceci suggegravere des meacutecanismes liant lrsquoaldosteacuterone au
remodelage (15 16) mais ces meacutecanismes sont encore mal connus Crsquoest pourquoi les conditions
optimales de lrsquoutilisation des meacutedicaments anti-aldosteacuterone restent agrave deacutefinir dans cette situation
clinique du post-infarctus
Dans cette eacutetude nous avons le projet de caracteacuteriser le remodelage cardiaque en post-
infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie en recherchant des meacutecanismes et des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation Pour cela nous utiliserons la
capaciteacute de lrsquoIRM agrave reacutealiser une analyse multiparamegravetrique de ce remodelage ainsi que des dosages
de biomarqueurs du remodelage et en particulier de lrsquoactiviteacute systeacutemique de fibrose collagegravene
Protocole Version du 01122008 752
31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par
conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression
arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit
comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est
aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules
vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu
En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des
maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en
synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par
exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des
proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un
autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une
hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une
hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des
eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par
lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup
participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans
linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques
ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients
insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))
Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation
neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons
pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les
patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent
fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition
drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus
Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase
aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les
reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)
Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves
lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves
Protocole Version du 01122008 852
puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
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la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
Protocole Version du 01122008 1152
deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
Protocole Version du 01122008 1252
charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
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une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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assessed by magnetic resonance imaging Eur Heart J 200526(6)549-57
31 Weisman HF Bush DE Mannisi JA Weisfeldt JM Healy B Cellular mechanisms of myocardial infarct
expansion Circulation 198878186-201
32 Whittaker P Boughner DR Kloner RA Role of collagen in acute myocardial infarct expansion Circulation
199184(5)2123-34
33 Codreanu A Odille F Aliot E Marie PY Magnin-Poull I Andronache M Mandry D Djaballah W Reacutegent
D Felblinger J de Chillou C Electroanatomic characterization of post-infarct scars comparison with 3-
dimensional myocardial scar reconstruction based on magnetic resonance imaging J Am Coll Cardiol
200852(10)839-42
34 Codreanu A Djaballah W Angioi M Ethevenot G Moulin F Felblinger J Sadoul N Karcher G Aliot E
Marie PY Detection of myocarditis by contrast-enhanced MRI in patients presenting with acute coronary
syndrome but no coronary stenosis J Magn Reson Imaging 200725(5)957-64
35 Maskali F Ayalew A Marie PY Menu P Antunes L Mertes PM Zannad F Gravier JM Karcher G
Bertrand A Changes in first-pass interstitial kinetics of DTPA in myocardium submitted to low-flow
ischemia Invest Radiol 200540(12)766-72
36 Mandry D LAPICQUE F Djaballah W ESCANYE JM ODILLE F FELBLINGER J Karcher G Marie PY
Multicompartmental analysis of late contrast enhancement in areas of myocardial infarction supplied by
chronically occluded coronary arteries J Magn Reson Imaging 2008 (sous presse)
37 Bolognese L Neskovic AN Parodi G Cerisano G Buonamici P Santoro GM Antoniucci D Left ventricular
remodeling after primary coronary angioplasty patterns of left ventricular dilation and long-term prognostic
implications Circulation 2002106(18)2351-7
38 Bellenger NG Davies LC Francis JM Coats AJ Pennell DJ Reduction in sample size for studies of
remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance J Cardiovasc Magn Reson
20002(4)271-8
Protocole Version du 01122008 2252
39 Bottini PB Carr AA Prisant LM Flickinger FW Allison JD Gottdiener JS Magnetic resonance imaging
compared to echocardiography to assess left ventricular mass in the hypertensive patient Am J Hypertens
19958(3)221-8
40 Hundley WG Li HF Hillis LD Meshack BM Lange RA Willard JE Landau C Peshock RM Quantitation
of cardiac-output with velocity-encoded phase-difference magnetic-resonance-imaging Am J Cardiol
199575(17)1250-5
41 Mandry D Kearney-Schwartz A Joly L Djaballah W Boumlhme P Escanyeacute JM Vuissoz PA Adamopoulos C
Zannad F Marie PY Magnetic resonance imaging characterization of the initial stage of obesity-related
cardiac remodelling Relationships with aortic stiffness and visceral fat accumulation Etude R2C2 [abstract]
J Hypertens 200826(supp 1)S47
42 Ou P Celermajer DS Jolivet O Buyens F Herment A Sidi D Bonnet D Mousseaux E Increased central
aortic stiffness and left ventricular mass in normotensive young subjects after successful coarctation repair
Am Heart J 2008 155187-93
43 van der Meer RW Diamant M Westenberg JJ Doornbos J Bax JJ de Roos A Lamb HJ Magnetic
resonance assessment of aortic pulse wave velocity aortic distensibility and cardiac function in
uncomplicated type 2 diabetes mellitus J Cardiovasc Magn Reson 2007 9645-51
44 Vullieacutemoz S Stergiopulos N Meuli R Estimation of local aortic elastic properties with MRI Magn Reson
Med 2002 47649-54
45 Safar ME Czernichow S Blacher J Obesity arterial stiffness and cardiovascular risk J Am Soc Nephrol
2006 17 S109ndash11
46 Nichols WW Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms Am J
Hypertens 2005 183S-10S
47 Woodman RJ Watts GF Measurement and application of arterial stiffness in clinical research focus on new
methodologies and diabetes mellitus Med Sci Monit 2003 9RA81-9
48 Cruickshank K Riste L Anderson SG Wright JS Dunn G Gosling R Aortic pulse-wave velocity and its
relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance An integrated index of vascular function
Circulation 2002 106 2085ndash90
49 Host NB Jensen LT Bendixen PM The aminoterminal propeptide of type III procollagen provides new
information on prognosis after acute myocardial infarction Am J Cardiol 199576869ndash873
50 Radovan J Vaclav P Petr W Jan C Michal A Richard P Martina P Changes of collagen metabolism
predict the left ventricular remodeling after myocardial infarction Mol Cell Biochem 2006293(1-2)71-8
51 Cerisano G Parodi G Dovellini EV Migliorini A Tommasi M Raspanti S Buonamici P Taddeucci E
Valenti R Antoniucci D Time course of serum collagen types I and III metabolism products after reperfused
acute myocardial infarction in patients with and without systemic hypertension J Hum Hypertens 2008 (sous
presse)
52 Bonapace S Rossi A Cicoira M Golia G Zanolla L Franceschini L Conte L Marino P Zardini P
Vassanelli C Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with
dilated cardiomyopathy Am Heart J 2006152(1)93e1-6
53 Cerisano G Valenti R Sciagragrave R Pucci PD Tommasi M Raspanti S Pupi A Dovellini EV Antoniucci D
Relationship of sustained brain natriuretic peptide release after reperfused acute myocardial infarction with
gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling
J Nucl Cardiol 200815(5)644-54
54 Ronco C Haapio M House AA Anavekar N Bellomo R Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol
200852(19)1527-39
55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G
Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery
filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med
200546(11)1789-95
56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing
kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62
Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 652
3 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE
LA RECHERCHE
La preacutevalence de lrsquoinsuffisance cardiaque et en particulier celle drsquoorigine ischeacutemique augmente
continuellement en France comme drsquoailleurs dans tous les pays industrialiseacutes ce qui constitue un
veacuteritable problegraveme meacutedico-eacuteconomique (1) Apregraves un infarctus myocardique la survenue drsquoun
remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere avec les majorations progressives de la dilatation et de
lrsquohypokineacutesie du ventricule gauche est la principale cause de cette eacutevolution vers lrsquoinsuffisance
cardiaque (2) La seacuteveacuteriteacute des seacutequelles initiales drsquoinfarctus en est alors tregraves certainement le
deacuteterminant principal (2-7) mais ce remodelage varie aussi en fonction drsquoautres paramegravetres La
prescription de certains meacutedicaments est susceptible de le ralentir et crsquoest en particulier le cas des
becircta-bloquants et surtout des inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion (IEC) dont la prescription est
recommandeacutee apregraves un infarctus myocardique (2) A lrsquoinverse lrsquoacircge avanceacute est un facteur
aggravant bien connu (2 8) de mecircme que lrsquohypertension arteacuterielle bien que ceci soit un peu plus
discuteacute (2 9 10) Surtout des eacutetudes reacutecentes suggegraverent un effet deacuteleacutetegravere de la seacutecreacutetion endogegravene
drsquoaldosteacuterone mecircme chez les patients traiteacutes par IEC mais sans que le meacutecanisme en soit bien
compris (11-16) Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont drsquoailleurs un effet pronostique beacuteneacutefique
lorsque lrsquoinfarctus est compliqueacute drsquoune insuffisance cardiaque mais principalement lorsqursquoil existe
aussi un anteacuteceacutedent drsquoHTA (analyse en sous groupe de lrsquoeacutetude EPHESUS (17)) Cependant
lrsquoaldosteacuteroneacutemie reste un index pronostique puissant lorsqursquoelle est mesureacutee dans les toutes
premiegraveres heures de lrsquoinfarctus et ceci mecircme en lrsquoabsence initiale drsquoinsuffisance cardiaque et de
dysfonction systolique seacutevegravere (11 14) Ceci suggegravere des meacutecanismes liant lrsquoaldosteacuterone au
remodelage (15 16) mais ces meacutecanismes sont encore mal connus Crsquoest pourquoi les conditions
optimales de lrsquoutilisation des meacutedicaments anti-aldosteacuterone restent agrave deacutefinir dans cette situation
clinique du post-infarctus
Dans cette eacutetude nous avons le projet de caracteacuteriser le remodelage cardiaque en post-
infarctus et ses relations avec lrsquoaldosteacuteroneacutemie en recherchant des meacutecanismes et des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone dans cette situation Pour cela nous utiliserons la
capaciteacute de lrsquoIRM agrave reacutealiser une analyse multiparamegravetrique de ce remodelage ainsi que des dosages
de biomarqueurs du remodelage et en particulier de lrsquoactiviteacute systeacutemique de fibrose collagegravene
Protocole Version du 01122008 752
31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par
conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression
arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit
comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est
aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules
vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu
En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des
maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en
synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par
exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des
proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un
autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une
hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une
hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des
eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par
lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup
participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans
linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques
ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients
insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))
Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation
neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons
pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les
patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent
fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition
drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus
Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase
aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les
reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)
Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves
lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves
Protocole Version du 01122008 852
puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
Protocole Version du 01122008 952
la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
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une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 752
31 ALDOSTERONE INFARCTUS MYOCARDIQUE ET INSUFFISANCE
CARDIAQUE
Lhormone mineacuteralocorticoiumlde aldosteacuterone participe agrave la reacuteabsorption du sodium par le rein et par
conseacutequent joue un rocircle cleacute dans la reacutegulation du volume plasmatique et de la pression
arteacuterielle Laldosteacuterone exerce ses effets sur le tube reacutenal distal via un reacutecepteur nucleacuteaire qui agit
comme un facteur de transcription deacutependant des ligands (18) Il a eacuteteacute montreacute que ce reacutecepteur est
aussi exprimeacute par des cellules non eacutepitheacuteliales telles que les cardiomyocytes et les cellules
vasculaires endotheacuteliales ou musculaires lisses mais son rocircle est alors beaucoup moins bien connu
En fait la stimulation de ces reacutecepteurs reacutenaux et extra reacutenaux pourrait jouer un rocircle dans des
maladies impliquant un remodelage cardiaque vasculaire ou reacutenal indeacutependamment ou en
synergie avec les effets de langiotensine 2 (19) En utilisant la cohorte Framingham il a par
exemple eacuteteacute montreacute quune augmentation des niveaux de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mecircme dans des
proportions physiologiques preacutedisposait au deacuteveloppement de lhypertension arteacuterielle (19) Un
autre exemple est celui des patients avec hyperaldosteacuteronisme primaire qui associe une
hypertension une hypokalieacutemie une eacuteleacutevation du rapport aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie et une
hyperaldosteacuteroneacutemie Chez ces patients on observe une augmentation de la freacutequence des
eacutevegravenements cardiovasculaires et ceci bien au delagrave de ce qui peut ecirctre simplement expliqueacute par
lrsquohypertension arteacuterielle (20 21) Enfin dans la derniegravere deacutecennie le groupe de Nancy a beaucoup
participeacute agrave la deacutemonstration de lrsquoinfluence pronostique peacutejorative de lrsquoaldosteacuterone dans
linsuffisance cardiaque Cette deacutemonstration a eacuteteacute obtenue par lrsquointermeacutediaire drsquoeacutetudes cliniques
ayant clairement montreacute lrsquoeffet beacuteneacutefique des meacutedications anti-aldosteacuterone chez les patients
insuffisants cardiaques (eacutetudes RALES et EPHESUS (12 13 17 22))
Comme dans lrsquoinsuffisance cardiaque lrsquoinfarctus myocardique srsquoaccompagne drsquoune activation
neuro-hormonale deacuteleacutetegravere du systegraveme reacutenine-angiotensine-aldosteacuterone et crsquoest une des raisons
pour lesquelles la prescription drsquoIEC est recommandeacutee dans cette situation (1) Cependant chez les
patients traiteacutes par IEC apregraves un infarctus myocardique aigu les dosages drsquoaldosteacuteroneacutemie restent
fortement correacuteleacutes au risque de la survenue drsquoune complication grave et agrave celui de lrsquoapparition
drsquoune insuffisance cardiaque symptomatique (11 14) Depuis plusieurs anneacutees on savait deacutejagrave que
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait anormalement eacuteleveacutee dans les infarctus les plus graves car les plus eacutetendus
Drsquoailleurs dans la situation ougrave lrsquoinfarctus srsquoaccompagne drsquoune insuffisance cardiaque en phase
aigueuml lrsquoeacutetude EPHESUS a montreacute degraves 2003 que la prescription drsquoun meacutedicament bloquant les
reacutecepteurs mineacuteralo-corticoides (lrsquoeacutepleacutereacutenone) avait un impact pronostique tregraves favorable (12 13)
Cependant des eacutetudes plus reacutecentes ont montreacute que lrsquoaldosteacuteroneacutemie preacuteleveacutee tregraves tocirct degraves
lrsquoadmission des patients et avant mecircme la revascularisation restait un indice pronostique tregraves
Protocole Version du 01122008 852
puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
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la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
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une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 852
puissant A la diffeacuterence de lrsquoeacutetude EPHESUS ceci eacutetait alors observeacute dans des conditions ougrave
lrsquoinfarctus eacutetait beaucoup moins seacutevegravere sans insuffisance cardiaque initiale et alors que les valeurs
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetaient le plus souvent dans les limites des valeurs normales Les patients dont
lrsquoaldosteacuteroneacutemie eacutetait situeacutee dans le quartile ou tercile supeacuterieur avaient un risque nettement accru
de deacutecegraves et drsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque aussi bien agrave court terme qursquoagrave long terme (11
14) et le remodelage deacuteleacutetegravere pourrait en ecirctre un meacutecanisme essentiel
En effet cette relation entre aldosteacuterone et remodelage a deacutejagrave eacuteteacute deacutemontreacutee dans des eacutetudes
reacutealiseacutees chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus myocardique (14 15) Ces
patients eacutetaient randomiseacutes entre un traitement associant ou non une meacutedication anti-aldosteacuterone
apregraves la reperfusion et la prescription de cette meacutedication eacutetait associeacutee agrave des diminutions (i) de
lrsquoaldosteacuteroneacutemie et de lrsquoextraction myocardique de lrsquoaldosteacuterone et (ii) du remodelage ulteacuterieur
(moindre augmentation du volume teacuteleacute-diastolique meilleure reacutecupeacuteration de la fraction drsquoeacutejection)
Cependant on ne connaicirct pas encore preacuteciseacutement le meacutecanisme de cet effet favorable de
mecircme que les cateacutegories de patients susceptibles drsquoen beacuteneacuteficier reacuteellement Dans lrsquoeacutetude
EPHESUS par exemple lrsquoeffet favorable de lrsquoeacutepleacutereacutenone sur la mortaliteacute nrsquoa pu ecirctre clairement
deacutemontreacute qursquoen preacutesence drsquoun anteacuteceacutedent drsquohypertension arteacuterielle (17) Ceci suggegravere des
meacutecanismes drsquoaction speacutecifique chez ces patients On peut par ailleurs supposer que les meacutedications
anti-aldosteacuterone auront peu drsquoeffet favorable lorsque lrsquoinfarctus est limiteacute en particulier chez les
patients jeunes En effet lrsquoacircge avanceacute (2 8) et surtout la taille initiale de lrsquoinfarctus (2-7) sont deux
deacuteterminants essentiels du remodelage en post-infarctus Les meacutedications anti-aldosteacuterones ne sont
drsquoailleurs pas deacutenueacutees drsquoeffets indeacutesirables en particulier lorsqursquoelles sont associeacutees aux autres
meacutedications du post-infarctus (IEC diureacutetiques) Il semble donc particuliegraverement utile de pouvoir
identifier les situations ougrave lrsquoaldosteacuterone est responsable drsquoune aggravation du remodelage en post-
infarctus et aussi de preacuteciser les meacutecanismes de cette action deacuteleacutetegravere
Plusieurs actions biologiques de lrsquoaldosteacuterone pourraient ecirctre directement ou indirectement
impliqueacutees
(i) Il peut tout drsquoabord srsquoagir drsquoactions cardiaques directes telles que la stimulation de
lrsquohypertrophie parieacutetale et surtout de la fibrose tissulaire myocardique et ceci a deacutejagrave eacuteteacute bien
caracteacuteriseacute chez lrsquoanimal (23) Chez lrsquohomme lrsquohypothegravese drsquoune stimulation excessive de la fibrose
myocardique est surtout soutenue par des arguments indirects issus de la mesure de biomarqueurs
sanguins Les meacutedications anti-aldosteacuterone ont en effet la proprieacuteteacute de diminuer les concentrations
sanguines en certains marqueurs plasmatiques de la fibrose collagegravene et en particulier du PIIINP
Par exemple chez les patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun infarctus anteacuterieur une
diminution du PIIINP est associeacutee agrave lrsquoaction favorable de ces meacutedicaments sur le remodelage (15
16) Dans une autre situation clinique qui est celle des patients insuffisants cardiaques chroniques
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la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
Protocole Version du 01122008 1752
endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
Protocole Version du 01122008 1952
type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
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Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
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Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 952
la prescription drsquoun traitement anti-aldosteacuterone eacutetait associeacutee agrave des diminutions conjointes du
PIIINP et de lrsquoincidence des complications graves (eacutetude RALES (22))
(ii) Un autre meacutecanisme potentiel est celui de lrsquoaction reacutenale bien connue de lrsquoaldosteacuterone avec en
particulier la reacutetention urinaire du sodium et les excreacutetions de potassium et magneacutesium Ces effets
pourraient avoir des conseacutequences sur les risques de trouble du rythme grave (24) ainsi que sur la
voleacutemie et donc sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque
(iii) Enfin lrsquoaldosteacuterone pourrait indirectement nuire au fonctionnement cardiaque par
lrsquointermeacutediaire drsquoatteintes vasculaires arteacuterielles puisque lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquoaccroicirctre le
tonus vasculaire les reacutesistances peacuteripheacuteriques et la rigiditeacute arteacuterielle agrave court ou agrave long terme par
divers meacutecanismes (dysfonction endotheacuteliale PAI 1 inflammation fibrose tissulairehellip) (25-29)
Ainsi lrsquoaldosteacuterone est susceptible drsquointeragir agrave la fois sur les meacutecanismes de cicatrisation et
sur les conditions de charge du fonctionnement cardiaque (voleacutemie fonction vasculaire) Pour
pouvoir analyser conjointement ces actions deacuteleacutetegraveres multiples notre eacutetude sera
multiparamegravetrique avec (i) lrsquoutilisation de lrsquoIRM pour permettre une eacutevaluation fonctionnelle
preacutecise non seulement cardiaque mais aussi vasculaire et (ii) lrsquoassociation agrave des dosages seacuteriques
permettant de suivre les eacutevolutions de certains biomarqueurs en particulier ceux teacutemoignant de la
fibrose tissulaire
32 LrsquoIRM POUR QUANTIFIER LES SEQUELLES DrsquoINFARCTUS LE REMODELAGE
CARDIAQUE ET LE FONCTIONNEMENT VASCULAIRE
LrsquoIRM cardiaque est une technique de deacuteveloppement reacutecent et qui srsquoavegravere particuliegraverement
informative dans le domaine du remodelage cardiaque en post-infarctus en raison de sa capaciteacute agrave
quantifier (i) les variations de la structure et du fonctionnement cardiaques qui caracteacuterisent le
remodelage cardiaque agrave lrsquoeacutechelle macroscopique (dilatation hypertrophie hypokineacutesie) et (ii)
lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus et leur seacuteveacuteriteacute en terme drsquoextension transmurale car il srsquoagit du
principal deacuteterminant du remodelage cardiaque (Figure 1)
Deacuteterminer la seacuteveacuteriteacute drsquoun infarctus permet en effet de preacutedire au moins en partie le remodelage
cardiaque ischeacutemique et cette deacutetermination est drsquoautant plus importante que la seacuteveacuteriteacute des
infarctus srsquoavegravere extrecircmement variable aussi bien en pratique clinique que sur les modegraveles
drsquoinfarctus expeacuterimentaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal (2-8) Cette variabiliteacute concerne non seulement
lrsquoeacutetendue en surface de la zone infarcie mais aussi la seacuteveacuteriteacute et lrsquoimportance des destructions
cellulaires dans lrsquoeacutepaisseur parieacutetale En effet ce sont surtout les zones drsquoinfarctus transmural ou
quasi transmural crsquoest-agrave-dire celles touchant au moins 50 agrave 70 du pool cellulaire initial qui sont
susceptibles drsquoentraicircner un remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (3 5 30-32) Dans ces conditions les
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
Protocole Version du 01122008 1952
type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
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sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
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territoires infarcis eacutevoluent vers un amincissement avec expansion parieacutetale ce qui est lieacute agrave un
pheacutenomegravene de laquo glissement raquo entre cardiomyocytes voisins (31) Ce glissement peut ecirctre expliqueacute
par lrsquoaugmentation des contraintes parieacutetales et par la deacutestructuration de la matrice extracellulaire
sous lrsquoaction des meacutetallo-proteacuteinases activeacutees (1 31 32) Lrsquoeacutevolution est alors freacutequemment celle
de la dilatation aneacutevrismale dont la signification pronostique est particuliegraverement peacutejorative
LrsquoIRM est la seule technique drsquoimagerie meacutedicale qui permette drsquoeacutevaluer lrsquoextension
transmurale de lrsquoinfarctus et ceci en utilisant des traceurs qui ont la proprieacuteteacute drsquoecirctre retenus
tardivement dans les territoires infarcis Cette technique dite de laquo reacutetention tardive raquo a deacutejagrave fait
lrsquoobjet de plusieurs eacutetudes dans notre eacutequipe (33-36) Elle srsquoavegravere particuliegraverement efficace pour
diffeacuterencier les territoires neacutecroseacutes de ceux viables et dont la dysfonction est lieacutee agrave une sideacuteration ou
agrave une hibernation myocardique
Surtout des eacutetudes reacutecentes ont permis de montrer que lorsqursquoelle eacutetait eacutevalueacutee en IRM dans les 2 agrave
3 jours suivant un infarctus reperfuseacute (5 6) la seacuteveacuteriteacute des seacutequelles drsquoinfarctus eacutetait un
paramegravetre preacutedictif tregraves puissant (i) du risque de la survenue de complications ulteacuterieures et
en particulier du risque drsquohospitalisation pour insuffisance cardiaque et (ii) du remodelage
ulteacuterieur qui eacutetait alors caracteacuteriseacute en IRM par une augmentation de plus de 20 du volume
teacuteleacutediastolique agrave 4 mois (5)
Ce critegravere drsquoune augmentation supeacuterieure agrave 20 a initialement eacuteteacute deacutecrit dans des eacutetudes
drsquoeacutechographie (37) et il deacutefinit un seuil au delagrave duquel le remodelage a une reacuteelle signification
pronostique peacutejorative (5 30 37) Il srsquoagit cependant drsquoun domaine ougrave lrsquoIRM pourrait ecirctre
nettement supeacuterieure agrave lrsquoeacutechographie car cet examen est particuliegraverement preacutecis et sensible pour
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deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
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charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
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jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
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4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
REFERENCES
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Kataoka K Morigami N Ohnishi M Kinoshita M Horie M Immediate administration of mineralocorticoid
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Protocole Version du 01122008 2152
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Protocole Version du 01122008 2252
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50 Radovan J Vaclav P Petr W Jan C Michal A Richard P Martina P Changes of collagen metabolism
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51 Cerisano G Parodi G Dovellini EV Migliorini A Tommasi M Raspanti S Buonamici P Taddeucci E
Valenti R Antoniucci D Time course of serum collagen types I and III metabolism products after reperfused
acute myocardial infarction in patients with and without systemic hypertension J Hum Hypertens 2008 (sous
presse)
52 Bonapace S Rossi A Cicoira M Golia G Zanolla L Franceschini L Conte L Marino P Zardini P
Vassanelli C Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with
dilated cardiomyopathy Am Heart J 2006152(1)93e1-6
53 Cerisano G Valenti R Sciagragrave R Pucci PD Tommasi M Raspanti S Pupi A Dovellini EV Antoniucci D
Relationship of sustained brain natriuretic peptide release after reperfused acute myocardial infarction with
gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling
J Nucl Cardiol 200815(5)644-54
54 Ronco C Haapio M House AA Anavekar N Bellomo R Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol
200852(19)1527-39
55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G
Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery
filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med
200546(11)1789-95
56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing
kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62
Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 1152
deacutetecter les variations du volume ventriculaire gauche (38) comme drsquoailleurs celles de la
fraction drsquoeacutejection ou de la masse ventriculaire gauche en particulier lorsqursquoon utilise les nouvelles
seacutequences de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (Figure 2) On sait par exemple que lrsquoinclusion de 10 patients
peut ecirctre suffisante pour que lrsquoIRM puisse mettre en eacutevidence une variation spontaneacutee ou post
theacuterapeutique de 10 ml du volume teacuteleacutediastolique ou de 10 g pour la masse myocardique alors
qursquoen eacutechographie qui est beaucoup moins reproductible les nombres de patients neacutecessaires sont
beaucoup plus importants 53 et 190 respectivement (38 39)
LrsquoIRM permet aussi drsquoanalyser le fonctionnement vasculaire gracircce agrave des seacutequences de
laquo contraste de phase raquo qui permettent de mesurer tregraves preacuteciseacutement des deacutebits sanguins en
particulier lorsqursquoil srsquoagit de flux arteacuteriels non turbulents et que les vaisseaux ont un calibre
suffisant Crsquoest par exemple le cas des mesures faites agrave la racine de lrsquoaorte et qui permettent
drsquoeacutevaluer le deacutebit cardiaque total ainsi que les reacutesistances arteacuterielles peacuteripheacuteriques totales (deacutebit
cardiaque pression arteacuterielle systeacutemique moyenne) (40 41)
Ces seacutequences de contraste de phase permettent aussi de mesurer la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls
aortique (VOP) (41-44) Comme cela est illustreacute en figure 3 cette technique consiste agrave mesurer
lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de flux aortique entre un site proximal et un site
distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2 sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
Lorsque les parois arteacuterielles sont normalement eacutelastiques lrsquoarriveacutee du flux pulseacute aortique
srsquoaccompagne drsquoune dilatation de lrsquoaorte ce qui ralentit la VOP et preacutevient la survenue de valeurs
excessives de pression pulseacutee (45) Lrsquoaugmentation de cette vitesse teacutemoigne donc drsquoune
majoration de la rigiditeacute aortique et elle srsquoaccompagne aussi drsquoune augmentation des conditions de
Protocole Version du 01122008 1252
charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
Protocole Version du 01122008 1352
jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
Protocole Version du 01122008 1452
4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
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5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
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52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
Protocole Version du 01122008 1752
endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
Protocole Version du 01122008 1952
type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance J Cardiovasc Magn Reson
20002(4)271-8
Protocole Version du 01122008 2252
39 Bottini PB Carr AA Prisant LM Flickinger FW Allison JD Gottdiener JS Magnetic resonance imaging
compared to echocardiography to assess left ventricular mass in the hypertensive patient Am J Hypertens
19958(3)221-8
40 Hundley WG Li HF Hillis LD Meshack BM Lange RA Willard JE Landau C Peshock RM Quantitation
of cardiac-output with velocity-encoded phase-difference magnetic-resonance-imaging Am J Cardiol
199575(17)1250-5
41 Mandry D Kearney-Schwartz A Joly L Djaballah W Boumlhme P Escanyeacute JM Vuissoz PA Adamopoulos C
Zannad F Marie PY Magnetic resonance imaging characterization of the initial stage of obesity-related
cardiac remodelling Relationships with aortic stiffness and visceral fat accumulation Etude R2C2 [abstract]
J Hypertens 200826(supp 1)S47
42 Ou P Celermajer DS Jolivet O Buyens F Herment A Sidi D Bonnet D Mousseaux E Increased central
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Am Heart J 2008 155187-93
43 van der Meer RW Diamant M Westenberg JJ Doornbos J Bax JJ de Roos A Lamb HJ Magnetic
resonance assessment of aortic pulse wave velocity aortic distensibility and cardiac function in
uncomplicated type 2 diabetes mellitus J Cardiovasc Magn Reson 2007 9645-51
44 Vullieacutemoz S Stergiopulos N Meuli R Estimation of local aortic elastic properties with MRI Magn Reson
Med 2002 47649-54
45 Safar ME Czernichow S Blacher J Obesity arterial stiffness and cardiovascular risk J Am Soc Nephrol
2006 17 S109ndash11
46 Nichols WW Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms Am J
Hypertens 2005 183S-10S
47 Woodman RJ Watts GF Measurement and application of arterial stiffness in clinical research focus on new
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48 Cruickshank K Riste L Anderson SG Wright JS Dunn G Gosling R Aortic pulse-wave velocity and its
relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance An integrated index of vascular function
Circulation 2002 106 2085ndash90
49 Host NB Jensen LT Bendixen PM The aminoterminal propeptide of type III procollagen provides new
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50 Radovan J Vaclav P Petr W Jan C Michal A Richard P Martina P Changes of collagen metabolism
predict the left ventricular remodeling after myocardial infarction Mol Cell Biochem 2006293(1-2)71-8
51 Cerisano G Parodi G Dovellini EV Migliorini A Tommasi M Raspanti S Buonamici P Taddeucci E
Valenti R Antoniucci D Time course of serum collagen types I and III metabolism products after reperfused
acute myocardial infarction in patients with and without systemic hypertension J Hum Hypertens 2008 (sous
presse)
52 Bonapace S Rossi A Cicoira M Golia G Zanolla L Franceschini L Conte L Marino P Zardini P
Vassanelli C Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with
dilated cardiomyopathy Am Heart J 2006152(1)93e1-6
53 Cerisano G Valenti R Sciagragrave R Pucci PD Tommasi M Raspanti S Pupi A Dovellini EV Antoniucci D
Relationship of sustained brain natriuretic peptide release after reperfused acute myocardial infarction with
gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling
J Nucl Cardiol 200815(5)644-54
54 Ronco C Haapio M House AA Anavekar N Bellomo R Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol
200852(19)1527-39
55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G
Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery
filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med
200546(11)1789-95
56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing
kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62
Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 1252
charge en raison de modifications touchant les ondes de reacuteflexion (augmentation drsquoamplitude et
survenue plus preacutecoce avant la fin de la phase de contraction systolique (46-48)) Nous avons
reacutecemment deacuteveloppeacute la mesure de la VOP en IRM ce qui nous a permis de montrer que ce
paramegravetre eacutetait un deacuteterminant de la masse myocardique agrave un stade preacutecoce et encore non
compliqueacute de lrsquoobeacutesiteacute abdominale Ceci suggegravere qursquoune augmentation ulteacuterieure de la rigiditeacute
aortique pouvait ecirctre une des causes du remodelage cardiaque des patients obegraveses (41)
LrsquoIRM vasculaire offre donc lrsquoopportuniteacute de suivre lrsquoeacutevolution de la rigiditeacute aortique et des
reacutesistances vasculaires systeacutemiques deux paramegravetres susceptibles (i) drsquoecirctre moduleacutes par les
multiples actions vasculaires de lrsquoaldosteacuterone et (ii) de faire varier les conditions de charge et la
tension parieacutetale des zones infarcies et donc drsquointeragir directement sur le remodelage
33 BIOMARQUEURS PLASMATIQUES ET ACTIVITE DE FIBROSE SYSTEMIQUE
La matrice extracellulaire cardiaque est essentiellement composeacutee de collagegravene de type I et III qui
sont syntheacutetiseacutes agrave partir du clivage de propeptides speacutecifiques Les dosages seacuteriques des produits de
clivage N-terminaux de ces propeptides srsquoavegraverent particuliegraverement inteacuteressants en recherche
clinique puisqursquoils reflegravetent lrsquoimportance de la synthegravese collagegravene dans lrsquoorganisme Surtout
plusieurs eacutetudes ont deacutejagrave montreacute lrsquointeacuterecirct du dosage de lrsquoextreacutemiteacute N-terminale du propeptide du
collagegravene de type III (PIIINP) chez les patients victimes drsquoun infarctus (15 16 49-51) On
observe en effet normalement une augmentation des concentrations seacuteriques en PIIINP dans les
Protocole Version du 01122008 1352
jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
Protocole Version du 01122008 1452
4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
Protocole Version du 01122008 1552
5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
Protocole Version du 01122008 1652
52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
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endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 1352
jours suivant lrsquoinfarctus ce qui teacutemoigne du processus normal de reacuteparation et de cicatrisation
Cependant lrsquoimportance et surtout la persistance dans le temps de cette augmentation de
concentration sont associeacutees agrave une deacuteteacuterioration du pronostic et agrave une majoration du remodelage
deacuteleacutetegravere teacutemoignant alors drsquoune fibrose myocardique excessive
Dans notre eacutetude des dosages de PIIINP seront reacutealiseacutes lors du bilan initial et lors du controcircle agrave 6
mois car ce paramegravetre est fortement influenceacute par lrsquoaldosteacuterone En particulier on peut rappeler
qursquoon sait deacutejagrave que les meacutedications anti-aldosteacuterone permettent de diminuer les concentrations
seacuteriques en PIIINP et que ceci eacutetait alors associeacute agrave un moindre remodelage (eacutetudes en post-infarctus
(15 16)) et agrave une ameacutelioration du pronostic (eacutetudes RALES dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique
(19))
En outre le PIIINP pourrait aussi refleacuteter lrsquoimportance de la rigiditeacute aortique comme cela a deacutejagrave eacuteteacute
montreacute chez des patients insuffisants cardiaques chroniques (52) Rappelons que notre eacutetude
permettra drsquoanalyser aussi la rigiditeacute aortique qui pourrait ecirctre un facteur favorisant du remodelage
cardiaque deacuteleacutetegravere (augmentation des conditions de charge du fonctionnement cardiaque)
Drsquoautres biomarqueurs qui seront mesureacutes dans notre eacutetude sont susceptibles de donner des
informations pronostiques et surtout cognitives et meacutecanistiques dans ce domaine du post-infarctus
Il srsquoagit en particulier du Brain Natriuretic Peptid (BNP) (53) qui est un index de dysfonction
cardiaque et surtout de tension parieacutetale et de la C Reactive Proteine (CRP) ultra-sensible qui
renseigne sur lrsquointensiteacute de la reacuteaction inflammatoire
Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteroneacutemiereacutenineacutemie moins influenceacute par les traitements meacutedicamenteux que lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee isoleacutement et qui reflegravete lrsquoimportance de la stimulation du systegraveme reacutenine-angiotensine et
(ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration glomeacuterulaire (formule MDRD)
preacutedicteur indeacutependant du remodelage et du pronostic cardiovasculaires (54) et paramegravetre correacuteleacute
au degreacute drsquoactivation du systegraveme reacutenine-angiotensine (par exemple une insuffisance reacutenale seacutevegravere
srsquoaccompagne habituellement drsquoun hyporeacuteninisme hypoaldosteacuteronisme secondaire agrave une reacutetention
hydrosodeacutee)
Protocole Version du 01122008 1452
4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
Protocole Version du 01122008 1552
5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
Protocole Version du 01122008 1652
52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
Protocole Version du 01122008 1752
endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
Protocole Version du 01122008 1952
type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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Vassanelli C Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with
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53 Cerisano G Valenti R Sciagragrave R Pucci PD Tommasi M Raspanti S Pupi A Dovellini EV Antoniucci D
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gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling
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54 Ronco C Haapio M House AA Anavekar N Bellomo R Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol
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55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G
Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery
filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med
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56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing
kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62
Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
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FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 1452
4 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE
41 OBJECTIF PRINCIPAL
Lrsquoobjectif principal sera de deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition drsquoun
remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI (infarctus myocardique avec sus-deacutecalage du
segment ST) revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment des paramegravetres preacutedictifs
conventionnels (taille de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM acircge HTAhellip)
42 OBJECTIF SECONDAIRE
Lrsquoobjectif secondaire sera drsquoindividualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations propices
agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre drsquoune
part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire
(ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation systeacutemique
et de tension parieacutetale excessive de la fonction reacutenale et (iii) de certaines situations cliniques (HTA
infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
43 CRITERE PRINCIPAL DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part le remodelage cardiaque deacuteleacutetegravere (deacutefini comme une augmentation de
plus de 20 du volume teacuteleacutediastolique du ventricule gauche) et drsquoautre part lrsquoaldosteacuteroneacutemie
mesureacutee lors du bilan initial et agrave 6 mois indeacutependamment des autres deacuteterminants du remodelage
(en particulier de la taille de lrsquoinfarctus de lrsquoacircge et des anteacuteceacutedents drsquoHTA)
44 CRITERES SECONDAIRES DE JUGEMENT
Associations entre drsquoune part les aldosteacuteroneacutemies mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6 mois (et les
variations entre ces 2 valeurs) et drsquoautre part
- les paramegravetres mesureacutes lors du bilan initial et agrave 6 mois et teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en
IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque (deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et
teacuteleacutediastolique du ventricule gauche fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de
lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute du systegraveme reacutenine angiotensine-aldosteacuterone de fibrose de
lrsquoinflammation systeacutemique de la tension parieacutetale et de la fonction reacutenale (rapport
aldosteacuteronereacutenine concentrations plasmatiques de PIIINP CRP ultra sensible BNP reacutenine
creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
- certaines situations cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
Protocole Version du 01122008 1552
5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
Protocole Version du 01122008 1652
52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
Protocole Version du 01122008 1752
endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
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type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 1552
5 CONCEPTION DE LA RECHERCHE
Il srsquoagit drsquoune eacutetude prospective non controcircleacutee non randomiseacutee longitudinale en ouvert
monocentrique (CHU de Nancy)
Lrsquoinclusion de 250 patients serait neacutecessaire pour valider lrsquoobjectif principal du protocole (voir
chapitre 10) LrsquoIRM 3T utiliseacutee pour cette eacutetude a eacuteteacute financeacutee partiellement par le dernier Contrat
de Plan Etat Reacutegion ce qui a permis de reacuteserver 40 du temps drsquoutilisation de cet appareil agrave
lrsquoactiviteacute de recherche
51 DEROULEMENT DE LrsquoETUDE
Les patients inclus seront ceux hospitaliseacutes dans notre CHU pour un primo-infarctus
myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par angioplastie et
datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus deacutecalage du segment ST
(STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur thoracique prolongeacutee
augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite supeacuterieure de la normale) et
preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et touchant au moins deux deacuterivations
contigueumls de lrsquoECG
Les critegraveres drsquoexclusion seront les suivants (i) contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pace-maker
clip meacutetallique neurochirurgical claustrophobie seacutevegraverehellip) etou agrave lrsquoinjection de produit de contraste
(anteacuteceacutedents drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium) (ii) eacutetat clinique instable (signes
drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire instable HTA mal stabiliseacutee sous traitement) (iii) rythme
cardiaque non sinusal et (iv) mineurs patients sous tutelle et patients nrsquoayant pas compris etou
signeacute le formulaire de consentement eacuteclaireacute
Un investigateur preacutesentera lrsquoeacutetude au patient La note drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude lui sera
remise Si le patient accepte de participer agrave lrsquoeacutetude il lui sera demandeacute de parapher et de signer le
formulaire de consentement eacuteclaireacute en 3 exemplaires (voir paragraphe Erreur Source du renvoi
introuvable)
Lrsquoeacutetude comprendra la reacutealisation drsquoun bilan initial et drsquoun bilan de suivi qui seront tous deux
reacutealiseacutes dans les locaux de lrsquoIRM 3T agrave lrsquoHocircpital Brabois (i) dans les 2 agrave 4 premiers jours suivant
le deacutebut des douleurs pour le bilan initial et (ii) 6 mois plus tard (plusmn 15 jours) pour le bilan de
suivi Ces 2 bilans seront identiques et comprendront conseacutecutivement
des preacutelegravevements sanguins destineacutes agrave mesurer les diffeacuterents biomarqueurs (volume = 30ml) (cf
522)
une IRM cardio-vasculaire avec injection intraveineuse drsquoun produit de contraste (Dotarem TM
)
(cf 521) et mesures reacutepeacuteteacutees de la pression arteacuterielle systeacutemique
Protocole Version du 01122008 1652
52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
Protocole Version du 01122008 1752
endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
Protocole Version du 01122008 1952
type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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evidence for an aldosterone-induced vasculopathy Clin Sci (Lond) 2002103425ndash 431
27 Blacher J Amah G Girerd X Kheder A Ben Mais H London GM Safar ME Association between increased
plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential
hypertension Am J Hypertens 1997101326 ndash1334
28 Struthers AD Aldosterone cardiovascular assault Am Heart J 2002 144S2ndashS7
29 Zannad F Radauceanu A Effect of MR blockade on collagen formation and cardiovascular disease with a
specific emphasis on heart failure Heart Fail Rev 20051071ndash78
30 Hombach V Grebe O Merkle N Waldenmaier S Hoher M Kochs M Wohrle J Kestler HA Sequelae of
acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as
assessed by magnetic resonance imaging Eur Heart J 200526(6)549-57
31 Weisman HF Bush DE Mannisi JA Weisfeldt JM Healy B Cellular mechanisms of myocardial infarct
expansion Circulation 198878186-201
32 Whittaker P Boughner DR Kloner RA Role of collagen in acute myocardial infarct expansion Circulation
199184(5)2123-34
33 Codreanu A Odille F Aliot E Marie PY Magnin-Poull I Andronache M Mandry D Djaballah W Reacutegent
D Felblinger J de Chillou C Electroanatomic characterization of post-infarct scars comparison with 3-
dimensional myocardial scar reconstruction based on magnetic resonance imaging J Am Coll Cardiol
200852(10)839-42
34 Codreanu A Djaballah W Angioi M Ethevenot G Moulin F Felblinger J Sadoul N Karcher G Aliot E
Marie PY Detection of myocarditis by contrast-enhanced MRI in patients presenting with acute coronary
syndrome but no coronary stenosis J Magn Reson Imaging 200725(5)957-64
35 Maskali F Ayalew A Marie PY Menu P Antunes L Mertes PM Zannad F Gravier JM Karcher G
Bertrand A Changes in first-pass interstitial kinetics of DTPA in myocardium submitted to low-flow
ischemia Invest Radiol 200540(12)766-72
36 Mandry D LAPICQUE F Djaballah W ESCANYE JM ODILLE F FELBLINGER J Karcher G Marie PY
Multicompartmental analysis of late contrast enhancement in areas of myocardial infarction supplied by
chronically occluded coronary arteries J Magn Reson Imaging 2008 (sous presse)
37 Bolognese L Neskovic AN Parodi G Cerisano G Buonamici P Santoro GM Antoniucci D Left ventricular
remodeling after primary coronary angioplasty patterns of left ventricular dilation and long-term prognostic
implications Circulation 2002106(18)2351-7
38 Bellenger NG Davies LC Francis JM Coats AJ Pennell DJ Reduction in sample size for studies of
remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance J Cardiovasc Magn Reson
20002(4)271-8
Protocole Version du 01122008 2252
39 Bottini PB Carr AA Prisant LM Flickinger FW Allison JD Gottdiener JS Magnetic resonance imaging
compared to echocardiography to assess left ventricular mass in the hypertensive patient Am J Hypertens
19958(3)221-8
40 Hundley WG Li HF Hillis LD Meshack BM Lange RA Willard JE Landau C Peshock RM Quantitation
of cardiac-output with velocity-encoded phase-difference magnetic-resonance-imaging Am J Cardiol
199575(17)1250-5
41 Mandry D Kearney-Schwartz A Joly L Djaballah W Boumlhme P Escanyeacute JM Vuissoz PA Adamopoulos C
Zannad F Marie PY Magnetic resonance imaging characterization of the initial stage of obesity-related
cardiac remodelling Relationships with aortic stiffness and visceral fat accumulation Etude R2C2 [abstract]
J Hypertens 200826(supp 1)S47
42 Ou P Celermajer DS Jolivet O Buyens F Herment A Sidi D Bonnet D Mousseaux E Increased central
aortic stiffness and left ventricular mass in normotensive young subjects after successful coarctation repair
Am Heart J 2008 155187-93
43 van der Meer RW Diamant M Westenberg JJ Doornbos J Bax JJ de Roos A Lamb HJ Magnetic
resonance assessment of aortic pulse wave velocity aortic distensibility and cardiac function in
uncomplicated type 2 diabetes mellitus J Cardiovasc Magn Reson 2007 9645-51
44 Vullieacutemoz S Stergiopulos N Meuli R Estimation of local aortic elastic properties with MRI Magn Reson
Med 2002 47649-54
45 Safar ME Czernichow S Blacher J Obesity arterial stiffness and cardiovascular risk J Am Soc Nephrol
2006 17 S109ndash11
46 Nichols WW Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms Am J
Hypertens 2005 183S-10S
47 Woodman RJ Watts GF Measurement and application of arterial stiffness in clinical research focus on new
methodologies and diabetes mellitus Med Sci Monit 2003 9RA81-9
48 Cruickshank K Riste L Anderson SG Wright JS Dunn G Gosling R Aortic pulse-wave velocity and its
relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance An integrated index of vascular function
Circulation 2002 106 2085ndash90
49 Host NB Jensen LT Bendixen PM The aminoterminal propeptide of type III procollagen provides new
information on prognosis after acute myocardial infarction Am J Cardiol 199576869ndash873
50 Radovan J Vaclav P Petr W Jan C Michal A Richard P Martina P Changes of collagen metabolism
predict the left ventricular remodeling after myocardial infarction Mol Cell Biochem 2006293(1-2)71-8
51 Cerisano G Parodi G Dovellini EV Migliorini A Tommasi M Raspanti S Buonamici P Taddeucci E
Valenti R Antoniucci D Time course of serum collagen types I and III metabolism products after reperfused
acute myocardial infarction in patients with and without systemic hypertension J Hum Hypertens 2008 (sous
presse)
52 Bonapace S Rossi A Cicoira M Golia G Zanolla L Franceschini L Conte L Marino P Zardini P
Vassanelli C Aortic stiffness correlates with an increased extracellular matrix turnover in patients with
dilated cardiomyopathy Am Heart J 2006152(1)93e1-6
53 Cerisano G Valenti R Sciagragrave R Pucci PD Tommasi M Raspanti S Pupi A Dovellini EV Antoniucci D
Relationship of sustained brain natriuretic peptide release after reperfused acute myocardial infarction with
gated SPECT infarct measurements and its connection with collagen turnover and left ventricular remodeling
J Nucl Cardiol 200815(5)644-54
54 Ronco C Haapio M House AA Anavekar N Bellomo R Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol
200852(19)1527-39
55 Marie PY Djaballah W Franken PR Vanhove C Muller MA Boutley H Poussier S Olivier P Karcher G
Bertrand A OSEM reconstruction associated with temporal fourier and depth-dependant resolution recovery
filtering enhances results from sestamibi and 201Tl 16-interval gated SPECT J Nucl Med
200546(11)1789-95
56 Manjunath G Sarnak MJ Levey AS Estimating the glomerular filtration rate Dos and donts for assessing
kidney function Postgrad Med 2001110(6)55-62
Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
Protocole Version du 01122008 1652
52 DESCRIPTION DES EXAMENS DE LrsquoETUDE
521 IRM Cardio-vasculaire
Lrsquoexamen sera reacutealiseacute sur un aimant de 3T (GE Medical Systems) avec une antenne 8 canaux le
patient eacutetant en deacutecubitus dorsal eacutequipeacute drsquoeacutelectrodes ECG pour la synchronisation des acquisitions et
drsquoun brassard pour la mesure automatiseacutee de la pression arteacuterielle brachiale La proceacutedure drsquoexamen
comprendra 1) lrsquoinstallation du patient et lrsquoacquisition des images initiales de repeacuterage (10 min) 2)
une analyse de la fonction ventriculaire gauche par une meacutethode conventionnelle utilisant une
seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (SSFPS) et des coupes petit-axes jointives (15 min (33 34 36
55)) 3) une mesure du deacutebit cardiaque par une seacutequence de contraste de phase appliqueacutee agrave la portion
meacutediane de lrsquoaorte ascendante (5 min (40 41)) 4) une mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique
entre un site proximal (portion meacutediane de lrsquoaorte ascendante) et distal (portion proximale de lrsquoaorte
abdominale) avec des seacutequences de contraste de phase (5 min (41-44)) et 5) lrsquoinjection intraveineuse
drsquoun produit de contraste (DotaremTM
) avec analyse de la reacutetention tardive dans les 7 agrave 15 min
suivantes (33-36)
Les valeurs des pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne seront enregistreacutees
automatiquement toutes les 10 minutes et les valeurs meacutedianes de ces mesures seront utiliseacutees pour les
analyses ulteacuterieures
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces mesures
seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs consensuelles qui
seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les moyennes des 2 mesures
qui seront utiliseacutees
5211 Evaluation des volumes masse et fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche
Cette eacutevaluation sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de preacutecession agrave lrsquoeacutequilibre (FIESTA GE Medical
Systems) selon une proceacutedure conventionnelle que nous avons deacutejagrave utiliseacutee et publieacutee (33 34 36 55)
Cette proceacutedure consiste en lrsquoenregistrement lors drsquoapneacutees de 10 agrave 15 sec de coupes petit axes
jointives couvrant lrsquoensemble du ventricule gauche et avec les paramegravetres suivants 8 mm drsquoeacutepaisseur
de coupe 45deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 3518 ms 1 seule excitation bande passante de
125 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 224x224 interpoleacutee agrave 512x512 15 de facteur drsquoacceacuteleacuteration
ASSET enregistrement de 14 agrave 16 lignes par segment 30 phases par cycle cardiaque avec
interpolation
Comme lors nos preacuteceacutedentes eacutetudes (33 34 36 55) les paramegravetres de la fonction ventriculaire gauche
(masse volume teacuteleacutesystolique volume teacuteleacutediastolique et fraction drsquoeacutejection) seront obtenus avec un
logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) Avec celui-ci les contours eacutepicardiques et
Protocole Version du 01122008 1752
endocardiques peuvent ecirctre geacuteneacutereacutes automatiquement sur les images teacuteleacutesystoliques et teacuteleacutediastoliques
mais ils doivent ensuite ecirctre corrigeacutes manuellement (Figure 2)
5212 Mesure du deacutebit cardiaque et des reacutesistances peacuteripheacuteriques totales
Cette mesure sera reacutealiseacutee avec une seacutequence de contraste de phase (Fast PC Cine GE Medical
Systems) (40 41) sur une coupe positionneacutee perpendiculairement agrave lrsquoaorte ascendante et passant dans
sa partie meacutediane Cette coupe sera enregistreacutee en apneacutee et avec les paramegravetres suivants 10 mm
drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1 seule excitation bande
passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de 6 lignes par segment 32
phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la vitesse avec 150 cmsec de
veacutelociteacute maximale
Le deacutebit cardiaque (Lmin-1
) sera mesureacute agrave partir des images de phase et drsquoamplitude de lrsquoaorte
ascendante avec un logiciel automatiseacute (laquo CV flow raquo Medis Hollande) Ce deacutebit sera aussi exprimeacute
par m2 de surface corporelle (index cardiaque)
Les reacutesistances vasculaires peacuteripheacuteriques totales seront ensuite estimeacutees par le rapport de la pression
arteacuterielle moyenne sur le deacutebit cardiaque Elles seront donc exprimeacutees en mmHgminL-1
et par m2 de
surface corporelle
5213 Mesure de la veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique
Cette technique que nous avons deacutejagrave utiliseacutee dans une preacuteceacutedente eacutetude (41) et qui a aussi eacuteteacute utiliseacutee
par drsquoautres eacutequipes (42-44) consiste agrave mesurer lrsquointervalle de temps seacuteparant le deacutebut de lrsquoonde de
flux aortique entre un site proximal et un site distal puis agrave diviser la longueur arteacuterielle seacuteparant ces 2
sites par lrsquointervalle de temps mesureacute
La longueur arteacuterielle seacuteparant les 2 sites sera mesureacutee avec une technique manuelle sur les images
drsquoune acquisition multi-coupes tridimensionnelle couvrant lrsquoensemble du volume aortique (aorte
thoracique et partie initiale de lrsquoaorte abdominale) et qui sera preacutealablement enregistreacutee en respiration
libre et avec une seacutequence drsquoeacutecho de gradient conventionnelle
La mesure de lrsquointervalle de temps entre les 2 sites sera reacutealiseacutee avec la mecircme seacutequence de contraste de
phase que celle utiliseacutee pour la mesure du deacutebit cardiaque (Fast PC Cine GE Medical Systems) mais
avec une reacutesolution temporelle plus eacuteleveacutee (7 ms) et un temps drsquoacquisition prolongeacute (2 min)
lrsquoenregistrement eacutetant alors reacutealiseacute en respiration spontaneacutee
Comme cela est illustreacute en figure 3 2 coupes axiales distantes de 15 cm seront positionneacutees de maniegravere
agrave ce que la premiegravere croise la partie meacutediane de lrsquoaorte ascendante (site proximal) la deuxiegraveme
croisant alors la portion initiale de lrsquoaorte abdominale (site distal) Les paramegravetres drsquoenregistrement
seront les suivants 15 mm drsquoeacutepaisseur de coupe 15deg drsquoangle de bascule TETR drsquoenviron 73 ms 1
seule excitation bande passante de 31 kHz FOV de 32 agrave 36 mm matrice 256x128 enregistrement de
Protocole Version du 01122008 1852
une ligne par segment 200 phases par cycle cardiaque avec interpolation codage unidirectionnel de la
vitesse avec 150 cmsec de veacutelociteacute maximale
5214 Injection de DotaremTM
et enregistrement des images de reacutetention tardive
Une dose de 01 mmolkg de DotaremTM
(Laboratoire Guerbet France) sera injecteacutee en bolus par voie
intra-veineuse Comme dans une de nos derniegraveres eacutetudes (33) les images de reacutetention tardive seront
enregistreacutees entre la 8egraveme
et la 14egraveme
minutes avec une seacutequence tridimensionnelle multi coupes drsquoeacutecho
de gradient segmenteacute comprenant une impulsion drsquoinversion preacuteparatoire et permettant une
synchronisation de lrsquoenregistrement en teacuteleacutediastole (3D-MDE GE Medical Systems) Cette seacutequence
permet de couvrir la quasi-totaliteacute du volume ventriculaire gauche en enregistrant de 10 agrave 15 coupes
jointives de 10 mm drsquoeacutepaisseur chacune et ceci en une seule apneacutee drsquoune dureacutee de 15 agrave 20 secondes
Un minimum de 3 acquisitions volumiques de ce type seront reacutealiseacutees dans les 3 orientations petit-axe
grand-axe vertical et grand-axe horizontal et avec les paramegravetres suivants temps drsquoinversion moduleacute
entre 180 et 280 ms de maniegravere agrave annuler le signal myocardique 8 mm drsquoeacutepaisseur de coupe FOV de
30 agrave 36 cm matrice 224x224 2 de facteur drsquoacceacuteleacuteration ASSET 15deg drsquoangle de bascule TETR
drsquoenviron 452 ms 1 seule excitation bande passante de 615 kHz
La taille de lrsquoinfarctus sera deacutetermineacutee selon 2 maniegraveres qui se sont deacutejagrave reacuteveacuteleacutees tregraves efficaces pour
preacutedire le remodelage ventriculaire gauche en post-infarctus (5 6)
Une premiegravere meacutethode utilise un logiciel speacutecifique (MASStrade Medis Hollande) drsquoaide agrave la
deacutelimitation des zones de reacutetention tardive sur les coupes petit-axes jointives (5) Une correction
manuelle est cependant neacutecessaire en particulier pour inclure les zones drsquoobstruction micro-
vasculaire (zones drsquoabsence de signal sans contraste entoureacutees par des zones de reacutetention tardive)
Le volume infarci est ensuite exprimeacute en valeur absolue ainsi qursquoen pourcentage du volume
ventriculaire gauche (5)
Une deuxiegraveme meacutethode utilisera la technique de segmentation du ventricule gauche en 17 parties
avec lrsquoanalyse visuelle (i) de 3 coupes petit-axes respectivement situeacutee au milieu des tiers basal
meacutedian et apical du ventricule gauche et (ii) des coupes grand-axes meacutedio-ventriculaires qui
permettent drsquoanalyser plus preacuteciseacutement le 17egraveme
segment apical (6) Le volume drsquoinfarctus transmural
sera alors estimeacute de maniegravere relative selon le pourcentage de segments preacutesentant une reacutetention
transmurale du traceur (deacutefinie par une extension sur au moins 75 de lrsquoeacutepaisseur parieacutetale) ou bien
les signes drsquoobstruction micro-vasculaire dont lrsquoaspect a deacutejagrave eacuteteacute deacutefini dans le preacuteceacutedent paragraphe
522 Biomarqueurs
Les biomarqueurs dont les concentrations plasmatiques seront mesureacutees lors du bilan initial et agrave 6
mois sont susceptibles de donner des informations sur le remodelage ventriculaire gauche Il srsquoagit
de lrsquoaldosteacuteroneacutemie mais aussi de marqueurs seacuteriques 1) drsquoinflammation (CRP ultra-sensible) 2)
de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque (BNP) 3) de fibrose collagegravene (procollagegravene de
Protocole Version du 01122008 1952
type 3) Il sera aussi reacutealiseacute des dosages (i) de la reacutenineacutemie permettant de calculer le rapport
aldosteacuteronereacutenine et (ii) de la creacuteatinineacutemie permettant drsquoestimer le deacutebit de filtration
glomeacuterulaire par la formule MDRD (56)
eGFR [mLminl73 msup2] = 186 times (Serum creacuteatinine [mgdL])-1154 times (Age [y])-0203 (times 0742 if female)
Le preacutelegravevement veineux sera recueilli dans 6 tubes 2 tubes heacuteparineacutes (heacuteparinate de lithium) de 4
ml chacun 2 tubes sec avec gel seacuteparateur de 4 ml et 2 tubes de 7 ml EDTA Les tubes seront
rapidement centrifugeacutes agrave tempeacuterature ambiante pendant 10 minutes agrave 3000 g le surnageant (plasma
ou seacuterum) eacutetant ensuite conserveacute agrave -80degC
5221 Aldosteacuteroneacutemie et reacutenineacutemie
Lrsquoaldosteacuteroneacutemie sera mesureacutee par RIA (kit Siemens TKAL2 limite de deacutetection 11pgL) et la
reacutenineacutemie sera aussi mesureacutee par RIA (kit CIS BIO limite de deacutetection lt 1pgL)
5222 Marqueur seacuterique de fibrose collagegravene
Nous mesurerons un marqueur de synthegravese du collagegravene de type III le peptide amino-terminal du
procollagegravene de type III [PIIINP] agrave lrsquoaide drsquoun kit de radioimmunologie commercialiseacute par Orion
Diagnostica (Espoo Finlande) La limite de deacutetection est de 03 gL
5223 Marqueur seacuterique drsquoinflammation
La CRP ultrasensible sera mesureacutee par immuno-turbidimeacutetrie (limite de deacutetection 12 mgL)
5224 Marqueur seacuterique de dysfonction et de tension parieacutetale cardiaque
Le BNP sera mesureacutee par immunoluminescence (limite de deacutetection 1 pgmL)
5225 Creacuteatinineacutemie
La creacuteatinine sanguine sera mesureacutee par meacutethode cineacutetique photomeacutetrique (limite de deacutetection
10 molL)
Protocole Version du 01122008 2052
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Protocole Version du 01122008 2352
53 CALENDRIER DES VISITES
Inclusion Bilan initial
(2 agrave 4 jours post STEMI)
Bilan agrave 6 mois
(+- 7 jours)
Veacuterification des critegraveres drsquoinclusionnon inclusion times times
Recueil du consentement eacuteclaireacute times
Evaluation cliniqueinterrogatoire meacutedical times
Recueil des anteacuteceacutedents et facteurs de risque cardio-
vasculaires times
Recueil des modaliteacutes de traitement de reperfusion
en phase aigueuml times
Recueil des traitements meacutedicaux times times times
Mesures de la pression arteacuterielle systeacutemique times times times
Preacutelegravevements sanguins pour la mesure des
biomarqueurs (30ml) times times
IRM cardio-vasculaire times times
Recueil des Evegravenements Indeacutesirables times times
Recueil des donneacutees dans le cahier drsquoobservation times times times
Protocole Version du 01122008 2452
54 DONNEES RECUEILLIES
Les principales donneacutees qui seront recueillies dans le cahier drsquoobservation sont les suivantes
- pour les donneacutees deacutemographiques anthropomeacutetriques et anamnestiques
o lrsquoacircge le poids la taille la surface corporelle lrsquoindex de masse corporelle et le sexe
o les anteacuteceacutedents meacutedicaux (et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
o les facteurs de risque cardiovasculaires
o les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des
douleurs angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent
pharmacologiquement actif ou non actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI
frame count raquo score de Blush) et nombre drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
o les traitements meacutedicamenteux et en particulier ceux ayant un effet cardio-protecteur
possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statineshellip)
o reacutesultats drsquoexamens biologiques reacutecents (creacuteatinineacutemie ureacutee sanguine ionogramme
sanguinhellip)
- pour les paramegravetres recueillis etou mesureacutes lors des bilans initiaux et agrave six mois
o les paramegravetres cardiaques en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille de
lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelle) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule
gauche la masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex
cardiaque
o les paramegravetres mesureacutes en IRM et teacutemoignant des conditions de charge (reacutesistances
peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde de pouls aortique)
o les valeurs de la pression arteacuterielle systeacutemique mesureacutees lors de lrsquoIRM (valeurs
meacutedianes des pressions systolique diastolique et moyenne)
o lrsquoaldosteacuteroneacutemie et lrsquoensemble des autres biomarqueurs mesureacutes dans le cadre de lrsquoeacutetude
(CRP-US BNP reacutenine creacuteatinineacutemie agrave 6 mois)
o les eacutevegravenements indeacutesirables et complications depuis lrsquoinfarctus
o les modifications du traitement meacutedical depuis lrsquoinfarctus
55 MESURES PRISES POUR EVITER LES BIAIS
Tous les paramegravetres drsquoIRM cardiovasculaire seront mesureacutes par les 2 mecircmes observateurs
expeacuterimenteacutes Une deuxiegraveme analyse consensuelle sera systeacutematiquement reacutealiseacutee lorsque ces
Protocole Version du 01122008 2552
mesures seront consideacutereacutees comme eacutetant eacuteloigneacutees et ce sont alors les nouvelles valeurs
consensuelles qui seront utiliseacutees dans les analyses ulteacuterieures Dans le cas contraire ce sont les
moyennes des 2 mesures qui seront utiliseacutees
56 DUREE DE LrsquoETUDE
Dureacutee de participation pour un patient 6 mois
Dureacutee theacuteorique de recrutement pour atteindre le nombre de sujets neacutecessaires 18 mois
Date theacuteorique de deacutebut drsquoeacutetude dernier trimestre 2009
Date theacuteorique de fin drsquoeacutetude dernier trimestre 2011
57 GESTION DES ARRETS PREMATURES ET DES EXCLUSIONS EN COURS
DrsquoETUDE
571 Gestion des arrecircts preacutematureacutes
Les patients susceptibles drsquointerrompre preacutematureacutement lrsquoeacutetude sont les patients perdus de vue les
patients dans lrsquoimpossibiliteacute de passer le bilan avec lrsquoIRM agrave 6 mois (eacutetat instable apparition drsquoune
ACFA implantation drsquoun pace maker ou drsquoun deacutefibrillateurhellip) ou ayant retireacute leur consentement
Ces patients ne seront pas remplaceacutes lrsquoeffectif requis par le protocole preacutevoyant 20 de patients
non eacutevaluables agrave 6 mois (refus ou impossibiliteacute de passer le bilan agrave 6 mois) ce pourcentage eacutetant
celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions similaires (5 30)
Etant donneacutee la nature de lrsquoeacutetude aucune mesure particuliegravere de prise en charge ou de suivi meacutedical
des sujets ne sera mise en place agrave la fin de la participation de chaque patient ni en cas drsquoarrecirct
preacutematureacute de lrsquoeacutetude
572 Exclusions en cours drsquoeacutetude
Aucune situation ne conduira agrave lrsquoexclusion drsquoun patient de lrsquoeacutetude
573 Arrecirct de lrsquoeacutetude
Le promoteur se reacuteserve le droit dinterrompre lessai agrave tout moment pour des raisons meacutedicales ou
administratives Dans cette eacuteventualiteacute une lettre drsquoinformation sera adresseacutee aux investigateurs
associeacutes Les patients inclus devront interrompre lrsquoeacutetude mais continueront agrave ecirctre suivis par
lrsquoinvestigateur en dehors du protocole LrsquoAFSSAPS ainsi que le CPP Est III ayant statueacute sur le
protocole seront eacutegalement informeacutes par courrier par le Promoteur
58 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE
Les volontaires pourront participer simultaneacutement agrave une autre recherche pendant la dureacutee de lrsquoeacutetude
Il nrsquoy a pas de peacuteriode drsquoexclusion preacutevue agrave lrsquoissue de la recherche
Protocole Version du 01122008 2652
6 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE
61 CRITERES DrsquoINCLUSION
Homme ou femme hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie du CHU de Nancy pour un
primo-infarctus myocardique avec sus deacutecalage du segment ST revasculariseacute en phase aigueuml par
angioplastie primaire et datant de moins de 4 jours Lrsquoinfarctus myocardique aigu avec sus-
deacutecalage du segment ST (STEMI) sera deacutefini par la preacutesence des critegraveres suivants douleur
thoracique prolongeacutee augmentation des enzymes cardiaques (CPK-MB gt 2 fois la limite
supeacuterieure de la normale) et preacutesence drsquoun sus deacutecalage du segment ST drsquoau moins 2 mm et
touchant au moins deux deacuterivations contigueumls de lrsquoECG
Patient preacutesentant un eacutetat clinique stable (sans signe drsquoinsuffisance cardiaque ou coronaire
instable sans HTA mal stabiliseacutee sous traitement)
Patient preacutesentant un rythme cardiaque sinusal reacutegulier
Patient ayant un acircge ge 18 ans
Patient ayant reccedilu la lettre drsquoinformation speacutecifique agrave lrsquoeacutetude et ayant signeacute le formulaire de
consentement eacuteclaireacute
62 CRITERES DE NON INCLUSION
Contre-indication agrave lrsquoexamen IRM (pacemaker clip meacutetallique neurochirurgicalhellip)
Claustrophobie seacutevegravere
Anteacuteceacutedent drsquohypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Cardiopathie drsquoorigine non ischeacutemique surajouteacutee (cardiopathie valvulaire avec reacutetreacutecissement
serreacute ou fuite de grade gt 2 cardiopathie congeacutenitale cardiopathie hypertrophique cardiopathie
dilateacutee preacuteexistante connue)
Neacutecessaire programmation drsquoune chirurgie cardiaque dans les 6 mois (pontage aorto-coronaire
chirurgie valvulaire hellip)
Femme en acircge et en eacutetat de procreacuteer et deacutepourvue de meacutethode contraceptive efficace
Absence de couverture sociale
Patient incapable de se plier au suivi de lrsquoeacutetude
Patient majeur sous tutelle sous curatelle ou sous sauvegarde de justice
Protocole Version du 01122008 2752
7 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PERSONNES QUI SE PRETENT A
LA RECHERCHE
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable )
8 EVALUATION DE LrsquoEFFICACITE
Il nrsquoy a pas drsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute dans ce protocole
9 EVALUATION DE LA SECURITE
91 DESCRIPTION DES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Les documents de reacutefeacuterence sont les RCP du produit de contraste utiliseacute DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France cf annexe Erreur Source du renvoi introuvable)
92 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET
ANALYSER LES PARAMETRES DrsquoEVALUATION DE LA SECURITE
Le recueil des informations sur la seacutecuriteacute du patient sera effectueacute de maniegravere systeacutematique lors
de chacune des visites preacutevues par le protocole
93 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE LrsquoENREGISTREMENT ET DE LA
NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
931 Deacutefinitions
Un eacuteveacutenement indeacutesirable est une manifestation nocive survenant chez une personne
qui se precircte agrave une recherche biomeacutedicale que cette manifestation soit lieacutee ou non agrave la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche
Un effet indeacutesirable est une reacuteaction nocive et non voulue lieacutee agrave un meacutedicament
expeacuterimental se produisant agrave la posologie normalement utiliseacutee chez lrsquohomme
Un eacutevegravenement indeacutesirable grave ou effet indeacutesirable grave (EIG) est un eacutevegravenement
ou un effet ayant pu contribuer au deacutecegraves du patient agrave la mise en jeu de son pronostic
vital agrave son hospitalisation ou agrave la prolongation de son hospitalisation agrave une incapaciteacute ou
agrave un handicap important ou durable ou se traduire par une anomalie ou une
malformation congeacutenitale
La liste des effets indeacutesirables attendus lieacutes agrave lrsquoeacutetude est eacutetablie agrave partir du document
de reacutefeacuterence
Un EIG est inattendu (EIGI) lorsqursquoil ne figure pas sur cette liste
Protocole Version du 01122008 2852
Un fait nouveau peut ecirctre freacutequence inattendue drsquoun EIG attendu eacuteveacutenement
indeacutesirable grave lieacute agrave la proceacutedure de lrsquoessai efficaciteacute insuffisante dans les maladies agrave
pronostic vital donneacutees non cliniques
932 Document de reacutefeacuterence permettant de deacutefinir le caractegravere attendu drsquoun EIG
Pour la reacutealisation de lrsquoIRM cardiovasculaire le produit de contraste utiliseacute sera le DOTAREMTM
(Laboratoire GUEBERT France) Le RCP de ce produit se trouve en annexe (cf annexe Erreur
Source du renvoi introuvable)
933 Liste des effets indeacutesirables attendus
Voir RCP en annexe Erreur Source du renvoi introuvable
934 Transmission des EIG et faits nouveaux
Degraves qursquoun investigateur prend connaissance drsquoun EIG ou drsquoun fait nouveau il le deacuteclare sans deacutelai
au promoteur en faxant la fiche de deacuteclaration drsquoEIG (voir annexe Erreur Source du renvoi
introuvable) au 03 83 85 98 14
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave inattendu (EIGI) ou si crsquoest un fait nouveau le
promoteur entre en contact avec lrsquoinvestigateur pour reacutediger un rapport initial qui sera
transmis agrave lrsquoAFSSAPS et au CPP dans les 7 jours La transmission agrave lrsquoAFSSAPS se fera
par fax au ndeg 01 55 87 36 63 ou par courrier avec accuseacute de reacuteception
Lorsque lrsquoeacutevegravenement nrsquoest pas reacutesolu agrave la date drsquoenvoi du fax lrsquoinvestigateur est tenu drsquoenvoyer un
rapport compleacutementaire afin de documenter lrsquoeacutevolution ou de reacuteactualiser les donneacutees manquantes
- Srsquoil srsquoagit drsquoun effet indeacutesirable grave attendu il sera colligeacute en vue de la reacutedaction
des rapports annuels de seacutecuriteacute
935 Transmission des effets indeacutesirables non graves
Ils seront deacutecrits succinctement par lrsquoinvestigateur sur la fiche reacutecapitulative deacutedieacutee agrave cet effet dans
le cahier drsquoobservation Les informations recueillies seront nature de lrsquoeacutevegravenement date
drsquoapparition ou de modification drsquointensiteacute intensiteacute relation avec lrsquoobjet de lrsquoeacutetude les mesures
prises lrsquoeacutevolution en fin drsquoeacutetude
94 MODALITES ET DUREE DE SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE
DrsquoEVENEMENTS INDESIRABLES
Lorsque un eacutevegravenement indeacutesirable grave persiste y compris apregraves la fin de lrsquoeacutetude lrsquoinvestigateur
suivra le patient jusqursquoagrave ce que lrsquoeacutevegravenement soit consideacutereacute comme reacutesolu et transmettra les donneacutees
de suivi au promoteur
Protocole Version du 01122008 2952
95 COMITE DE SURVEILLANCE INDEPENDANT
Etant donneacute la nature de cette eacutetude il nrsquoy a pas de justification agrave constituer un comiteacute de
surveillance indeacutependant
96 RAPPORTS DE SECURITE
Deacuteclaration semestrielle le promoteur reacutedige la liste des suspicions drsquoEIG inattendus survenus
dans une autre recherche qursquoil conduit en France ou survenus hors du territoire franccedilais dans
lrsquoessai concerneacute pendant la peacuteriode consideacutereacutee ainsi qursquoune synthegravese concise mettant en
exergue les principaux problegravemes de seacutecuriteacute souleveacutes
Rapports annuels de seacutecuriteacute le promoteur reacutedige les rapports annuels de seacutecuriteacute et les
transmet agrave lrsquoAFSSAPS au CPP et agrave lrsquoinvestigateur coordonnateur Lrsquoinvestigateur
coordonnateur transmettra au promoteur toutes les donneacutees neacutecessaires agrave la reacutedaction de ce
rapport
10 STATISTIQUES
101 CONSIDERATIONS GENERALES
Toutes les analyses seront effectueacutees agrave laide du logiciel SASreg V913 (SAS Institute Cary NC
USA) Les analyses infeacuterentielles seront effectueacutees en situation bilateacuterale avec un seuil de
signification de 5 Les donneacutees manquantes ne seront pas reconstitueacutees
Une analyse reacutetrospective sur 2 ans (drsquooctobre 2006 agrave octobre 2008) a permis drsquoestimer
qursquoenviron 230 patients preacutesentaient chaque anneacutee les critegraveres de seacutelection de notre eacutetude ce qui
devrait permettre drsquoinclure la totaliteacute de la population de lrsquoeacutetude (250 patients) en 18 mois
Pour le calcul de lrsquoeffectif nous nous sommes baseacutes sur les reacutesultats drsquoune eacutetude tregraves reacutecente elle
aussi reacutealiseacutee chez des patients revasculariseacutes en phase aigueuml drsquoun STEMI et ougrave une IRM fut
effectueacutee agrave J2-J4 puis agrave 4 mois (5) Dans cette eacutetude lrsquoIRM a mis en eacutevidence un remodelage
deacuteleacutetegravere chez 17 des patients Celui-ci eacutetait deacutefini de maniegravere conventionnelle par une
augmentation de 20 du volume teacuteleacutediastolique et il eacutetait alors associeacute agrave une forte deacuteteacuterioration du
pronostic confirmant ainsi les reacutesultats de preacuteceacutedentes eacutetudes (30 37)
La dureacutee de suivi en IRM eacutetant plus importante dans notre eacutetude (6 mois) nous pouvons donc
compter sur une freacutequence plus importante de remodelage au moins 20 On peut drsquoailleurs noter
que les eacutetudes eacutechographiques qui ont eacuteteacute reacutealiseacutees dans le mecircme contexte ont permis drsquoobserver
des pourcentages de remodelage proche de 30 agrave ce deacutelai de 6 mois (37) mecircme si lrsquoeacutechographie
srsquoavegravere tregraves probablement moins preacutecise que lrsquoIRM pour deacutetecter des variations du volume
ventriculaire gauche (38)
Protocole Version du 01122008 3052
Dans cette eacutetude il sera indispensable de pouvoir non seulement rechercher une relation entre
aldosteacuteroneacutemie et remodelage deacuteleacutetegravere mais aussi de deacutemontrer lrsquoindeacutependance de cette relation
vis-agrave-vis des principaux deacuteterminants du remodelage cardiaque Cette indeacutependance sera
rechercheacutee dans des analyses multivarieacutees dont les possibiliteacutes deacutependent de la freacutequence de
lrsquoeacutevegravenement rechercheacute qui est ici la survenue drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois Nous avons
identifieacute 3 principaux deacuteterminants du remodelage qursquoil faudra pourvoir analyser conjointement agrave
lrsquoaldosteacuteroneacutemie dans ces analyses multivarieacutees ce qui neacutecessitera la preacutesence drsquoau moins 40
patients avec remodelages deacuteleacutetegravere agrave 6 mois (10 par variable testeacutee) Ces 3 principaux
deacuteterminants sont la taille initiale de lrsquoinfarctus mesureacutee en IRM (2-7)) et deux paramegravetres
cliniques lrsquoacircge (2 8) et lrsquohypertension arteacuterielle (2 10) Drsquoautres paramegravetres qui seront pourtant
eux aussi recueillis et analyseacutes nrsquoont pas eacuteteacute retenus parmi ces deacuteterminants essentiels Il srsquoagit en
particulier de la prescription drsquoun inhibiteur de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine (IEC (2))
qui a un effet beacuteneacutefique car antagoniste du remodelage deacuteleacutetegravere Cependant les IEC ne sont plus a
priori un facteur discriminant du remodelage deacuteleacutetegravere puisqursquoils sont actuellement prescrits chez la
tregraves grande majoriteacute des patients victimes drsquoun infarctus myocardique
Drsquoautres nrsquoont eacuteteacute qursquoinconstamment retrouveacutes comme eacutetant des paramegravetres preacutedictifs indeacutependants
du remodelage Il srsquoagit en particulier du diabegravete de lrsquoinfarctus de localisation anteacuterieure de la
preacutesence drsquoune atteinte multi-tronculaire de la preacutesence drsquoune atteinte restrictive initiale et de la
prescription de certains autres meacutedicaments (becircta-bloquants statines) Cependant les analyses
multivarieacutees seront adapteacutees aux reacutesultats des analyses univarieacutees et certains de ces paramegravetres
pourront donc ecirctre ajouteacutes ou soustraits agrave la liste preacutevisionnelle des 4 variables testeacutees
1011 Justificatif de lrsquoeffectif
Avec un pourcentage de remodelage deacuteleacutetegravere estimeacute agrave 20 et la neacutecessiteacute drsquoobtenir au moins 40
patients avec remodelage deacuteleacutetegravere un nombre minimal de 200 patients devrait ecirctre inclus dans cette
eacutetude Au final il serait souhaitable drsquoinclure pregraves de 250 patients si on considegravere que plus de
20 pourraient refuser ou ne pas pouvoir reacutealiser lrsquoexamen de controcircle agrave 6 mois (eacutetat instable
apparition drsquoune ACFA implantation drsquoun pace-maker ou drsquoun deacutefibrillateur) Rappelons que ce
pourcentage de 20 est celui observeacute dans 2 eacutetudes reacutealiseacutees en IRM dans des conditions
similaires (5 30)
Ainsi avec un effectif de 200 patients dont 40 preacutesentant un modelage deacuteleacutetegravere agrave 6 mois lessai aura
une puissance de 80 de mettre en eacutevidence avec un risque derreur bilateacuteral de 5 une diffeacuterence
supeacuterieure ou eacutegale agrave 054 deacuteviation standard pour les comparaisons inter-groupes (valeurs initiales
et eacutevolution sur 6 mois) et un coefficient de correacutelation r supeacuterieur ou eacutegal agrave 020 entre 2 paramegravetres
quelconques
Protocole Version du 01122008 3152
1012 Variables quantitatives continues
Les variables continues seront deacutecrites en effectif moyenne et eacutecart type Leurs distributions seront
eacutetudieacutees par des tests de Shapiro-Wilk compleacuteteacutes par lexamen des coefficients standardiseacutes de
dissymeacutetrie (skewness) et de courbure (kurtosis) En cas de deacutefaut de normaliteacute les analyses
utiliseront les tests non-parameacutetriques sil en existe (Wilcoxon sur seacuteries apparieacutees correacutelation de
Spearman hellip) ou rechercheront une transformation preacutealable standardisant les variables concerneacutees
(logarithmique ) srsquoil nrsquoen existe pas
1013 Variables qualitatives discontinues
Les variables discontinues seront preacutesenteacutees en effectifs et pourcentages
102 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE A LrsquoOBJECTIF PRINCIPAL
Rappel de lrsquoobjectif principal deacuteterminer si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere preacutedictive de lrsquoapparition
drsquoun remodelage dans les 6 mois suivant un STEMI revasculariseacute en phase aigueuml indeacutependamment
des paramegravetres preacutedictifs conventionnels (taille de lrsquoinfarctus acircge HTA)
Les variations du volume teacuteleacutediastolique ventriculaire gauche seront deacutetermineacutees entre
lrsquoexamen initial et le controcircle agrave 6 mois Les patients ayant une augmentation de plus de 20 du
volume initial et dont on connaicirct la signification pronostique peacutejorative (5 30 37) seront identifieacutes
Rappelons qursquoils devraient constituer au moins 20 de la population suivie agrave 6 mois et donc
environ 40 patients
Les analyses univarieacutees permettront drsquoidentifier les paramegravetres preacutedictifs du remodelage (patients
avec augmentation de volume gt 20 diffeacuterence entre volume agrave 6 mois et volume initial) parmi
1) les principales variables cliniques drsquointeacuterecirct (lrsquoacircge les facteurs de risque cardio-vasculaires et en
particulier lrsquoHTA les anteacuteceacutedents meacutedicaux et en particulier les anteacuteceacutedents cardiovasculaires)
2) les modaliteacutes de traitement de reperfusion en phase aigueuml (deacutelai depuis le deacutebut des douleurs
angioplasties uniques ou multiples avec ou sans stenting stent pharmacologiquement actif ou non
actif) les reacutesultats immeacutediats (scores TIMI laquo TIMI frame count raquo score de Blush) et nombre
drsquoatteintes tronculaires reacutesiduelles
3) les traitements prescrits agrave la sortie de lrsquohocircpital et lors du controcircle agrave 6 mois en particulier ceux
ayant un effet cardioprotecteur possible ou certain (IEC anti-aldosteacuterones becircta-bloquants statines
hellip)
4) lrsquoaldosteacuteroneacutemie mesureacutee lors de lrsquoexamen initial et agrave 6 mois qui constitue le sujet drsquoeacutetude
essentiel mais aussi lrsquoensemble des autres paramegravetres biologiques mesureacutes (CRP-US BNP reacutenine
rapport aldosteacuterone reacutenine creacuteatinineacutemie permettant la mesure de la clairance de la creacuteatinine
selon la formule MDRD)
Protocole Version du 01122008 3252
5) les paramegravetres cardiaques du bilan initial en particulier ceux teacutemoignant de la mesure de la taille
de lrsquoinfarctus (analyses quantitative et semi-quantitative visuelles) mais aussi les volumes
teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique du ventricule gauche la fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche le
masse myocardique ventriculaire gauche le deacutebit cardiaque et lrsquoindex cardiaque
6) les paramegravetres teacutemoignant des conditions de charge et qui seront mesureacutes lors du bilan initial et
du bilan agrave 6 mois effectueacute en IRM (pressions arteacuterielles systolique diastolique et moyenne
reacutesistances peacuteripheacuteriques totales veacutelociteacute de lrsquoonde pouls aortique)
Des analyses multivarieacutees seront reacutealiseacutees pour rechercher les principaux paramegravetres preacutedictifs
indeacutependants de lrsquoimportance du remodelage (diffeacuterence entre volumes teacuteleacutediastoliques mesureacutes agrave 6
mois et lors du bilan initial) et de la preacutesence drsquoun remodelage deacuteleacutetegravere (augmentation de ce volume
de plus de 20 ) parmi ceux preacutesentant une valeur de P lt 01 en analyse univarieacutee En particulier
si lrsquoaldosteacuteroneacutemie srsquoavegravere ecirctre un paramegravetre preacutedictif en analyse univarieacutee il sera deacutetermineacute si
cette preacutediction est indeacutependante et additive agrave celle des autres paramegravetres seacutelectionneacutes
103 ANALYSES REALISEES POUR REPONDRE AUX OBJECTIFS SECONDAIRES
Rappel des objectifs secondaires individualiser des meacutecanismes potentiels etou des situations
propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone sur le remodelage en recherchant des associations entre
drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part les paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement
vasculaire (ii) du fonctionnement cardiaque (iii) des signes biologiques de fibrose drsquoinflammation
systeacutemique de tension parieacutetale excessive et de dysfonction reacutenale et (iii) de certaines situations
cliniques (HTA infarctus eacutetendu acircge avanceacutehellip)
- Pour la recherche de meacutecanismes des correacutelations seront rechercheacutees entre drsquoune part les
mesures drsquoaldosteacuteroneacutemie lors du bilan initial et agrave 6 mois et drsquoautre part les valeurs
initiales et les variations agrave 6 mois de paramegravetres susceptibles drsquointeragir avec le remodelage
et pour lesquels on peut suspecter une influence de lrsquoaldosteacuterone Il srsquoagit en particulier de
paramegravetres teacutemoignant (i) du fonctionnement vasculaire (pression arteacuterielle rigiditeacute
aortique et reacutesistances peacuteripheacuteriques mesureacutees en IRM) (ii) du fonctionnement cardiaque
(deacutebit et index cardiaque volumes teacuteleacutesystolique et teacuteleacutediastolique du ventricule gauche
fraction drsquoeacutejection du ventricule gauche eacutetendue de lrsquoinfarctus) et (iii) de lrsquoactiviteacute de
fibrose de lrsquoinflammation systeacutemique et de la tension parieacutetale (concentrations plasmatiques
de PIIINP CRP ultra sensible BNP)
- Pour la recherche de situations propices agrave lrsquoaction deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone nous
rechercherons des correacutelations entre drsquoune part lrsquoaldosteacuteroneacutemie et drsquoautre part certains
paramegravetres susceptibles drsquoinduire une majoration des concentrations seacuteriques en aldosteacuterone
en particulier lrsquoacircge lrsquoanteacuteceacutedent drsquoHTA lrsquoeacutetendue des seacutequelles drsquoinfarctus les paramegravetres
Protocole Version du 01122008 3352
permettant de quantifier la seacuteveacuteriteacute de la dysfonction cardiaque initiale (fraction drsquoeacutejection
volumes teacuteleacutediastolique et teacuteleacutesystolique) la reacutenineacutemie et des signes biologiques de
dysfonction reacutenale (creacuteatinineacutemie et clairance de la creacuteatinine selon la formule MDRD)
11 DROIT DACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCES
Toutes les donneacutees et informations concernant le patient resteront strictement confidentielles
Les donneacutees concernant celui-ci ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette
recherche et aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas
eacutecheacuteant elles pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les
cas elles seront exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE
Le controcircle qualiteacute sera effectueacute par les Attacheacutees de Recherche Clinique de la Direction de la
Recherche et de lrsquoInnovation (DRI) mandateacutees par le promoteur
La nature et la freacutequence du monitoring seront eacutetablies selon la grille monitoringrisque eacutetablie
LrsquoARC de la DRI controcirclera tout au long de lrsquoeacutetude lors de visites de monitoring planifieacutees avec
lrsquoinvestigateur
Les donneacutees recueillies au cours de lrsquoeacutetude
Les consentements de tous les patients inclus
A ce titre lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave mettre agrave la disposition de lrsquoARC lors de ses visites de
monitoring
Les dossiers meacutedicaux des patients
Les cahiers de recueil de donneacutees
Les formulaires de consentement des patients inclus
Ce monitoring effectueacute par les ARC de la DRI permettra drsquoeacutevaluer
La protection des personnes
La fiabiliteacute des donneacutees par rapport aux documents sources
La conformiteacute de lrsquoessai par rapport au protocole aux Bonnes Pratiques Cliniques et agrave la
leacutegislation en vigueur en matiegravere de recherches biomeacutedicales
Au terme de ce controcircle qualiteacute un rapport de monitoring sera reacutedigeacute par lrsquoARC et remis au
Directeur chargeacute de la Recherche qui prendra des directives en fonctions des conclusions de ce
rapport
Protocole Version du 01122008 3452
13 CONSIDERATIONS ETHIQUES
La recherche sera conduite conformeacutement au protocole aux bonnes pratiques en vigueur et aux
dispositions leacutegislatives et reacuteglementaires en vigueur
131 FICHIER NATIONAL
Les patients de cette eacutetude ne seront pas recenseacutes dans le fichier national des volontaires se precirctant agrave
une recherche biomeacutedicale
132 CPPAFSSAPS
Le protocole et le formulaire dinformation et de consentement de leacutetude seront soumis pour
analyse et avis au CPP Est III et agrave lrsquoAFSSAPS
Les notifications des avis du CPP et de lrsquoAFSSAPS seront fournies au promoteur de leacutetude qui en
transmettra une copie agrave chacun des investigateurs avant le deacutebut de leacutetude
133 AMENDEMENT (= MODIFICATION SUBSTANTIELLE)
Si des amendements au protocole cest-agrave-dire qui en modifient le sens ou les objectifs ou qui
modifient les contraintes subies ou les risques encourus par les participants savegraverent neacutecessaires ils
seront dabord soumis agrave lavis du promoteur de leacutetude Apregraves reacuteception de laccord du promoteur
ces amendements seront ensuite soumis agrave lavis du CPP et de lrsquoautoriteacute compeacutetente (AFSSAPS)
Les modifications preacutevues dans lrsquoamendement au protocole ne pourront ecirctre mises en œuvre
qursquoapregraves la reacuteception de lrsquoavis favorable de ces 2 instances
134 CONSENTEMENT
Avant de recueillir le consentement du patient lrsquoinvestigateur srsquoengage lui agrave deacutelivrer une
information claire et la plus complegravete possible sur leacutetude envisageacutee il lui remet eacutegalement la
notice drsquoinformation
Lrsquoinvestigateur srsquoengage agrave recueillir le consentement eacuteclaireacute de chaque patient avant toute
investigation ou consultation induite de faccedilon speacutecifique par la recherche biomeacutedicale
Le consentement eacutecrit et signeacute doit IMPERATIVEMENT ecirctre recueilli AVANT toute participation
du patient agrave leacutetude en particulier avant toute randomisation
Le formulaire de consentement sera signeacute en trois exemplaires par le sujet et le meacutedecin
investigateur
Un exemplaire sera remis agrave la personne participant agrave la recherche
Un exemplaire sera conserveacute et archiveacute par linvestigateur
Un exemplaire sera reacutecupeacutereacute par lrsquoARC lors des visites de monitoring et archiveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 3552
135 ASSURANCE
Le promoteur souscrira pour toute la dureacutee de leacutetude une assurance garantissant sa propre
responsabiliteacute civile ainsi que celle de tout intervenant impliqueacute dans la reacutealisation de leacutetude
indeacutependamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur
136 RESULTATS GLOBAUX
Les reacutesultats globaux de la recherche seront communiqueacutes agrave tous les patients par le biais drsquoun
courrier envoyeacute par lrsquoinvestigateur coordonnateur
14 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES
DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE
141 PROTECTION DES DONNEES
Lrsquoeacutetude neacutecessitant un traitement automatiseacute de donneacutees de santeacute une deacuteclaration preacutealable sera
effectueacutee au Comiteacute Consultatif sur le Traitement de lInformation en Matiegravere de Recherche dans le
domaine de la Santeacute (CCTIMRS) puis agrave la Commission Nationale Informatique et Liberteacute (CNIL)
Le traitement sera autoriseacute apregraves la publication drsquoun acte reacuteglementaire par le Directeur du CHU
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche fera lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche seront recueillies Le patient a neacuteanmoins le droit de
srsquoopposer agrave ce que les donneacutees le concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Le patient
aura agrave tout moment le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees le concernant Il aura eacutegalement le droit de
demander agrave ce que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Il pourra agrave tout
moment exercer ces droits aupregraves du Dr Angioi investigateur coordonnateur
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de son choix
142 ARCHIVAGE DES DOCUMENTS
Lrsquoarchivage des documents reacuteglementaires se fera pendant au moins 30 ans
15 FINANCEMENT
Cette eacutetude est soumise agrave lrsquoappel agrave projets interreacutegional du Programme Hospitalier de Recherche
Clinique (PHRC) 2009
Protocole Version du 01122008 3652
16 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les premier et dernier auteurs des publications qui seront issues de cette eacutetude seront des praticiens
hospitaliers du CHU de Nancy
En plus de lrsquoaffiliation agrave son service drsquoorigine lrsquoinvestigateur coordonnateur devra eacutegalement ecirctre
citeacute comme affilieacute au CIC de Nancy selon le modegravele suivant
CIC INSERM-CHU de Nancy Centre drsquoInvestigation Clinique de Nancy CIC 9501 Dommartin-
legraves-Toul F-54201 France
17 LISTE DES ANNEXES
Protocole Version du 01122008 3752
171 ANNEXE 1 LISTE DES INVESTIGATEURS
Investigateur coordonnateur
Michael ANGIOI
Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois
Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Teacuteleacutecopie 03 83 15 42 13
mangioichu-nancyfr
Investigateurs associeacutes
Pierre-Yves MARIE Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Wassila DJABALLAH Meacutedecine Nucleacuteaire CHU de Nancy
Damien MANDRY Radiologie CHU de Nancy
Gilles BOSSER Institut de Reacuteadaptation Fonctionnelle de Nancy
Andrei CODREANU Service de Cardiologie CH du Luxembourg
Patrick LACOLLEY INSERM U684 Faculteacute de Meacutedecine de Nancy
Athanase BENETOS Geacuteriatrie CHU de Nancy
Jacques FELBLINGER CIC-IT CHU de Nancy
Ceacutedric PASQUIER CIC-IT CHU de Nancy
Faiez ZANNAD CIC-P CHU de Nancy
Patrick ROSSIGNOL CIC-P CHU de Nancy
Protocole Version du 01122008 3852
172 ANNEXE 2 RCP DOTAREM TM
REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
Mis agrave jour 31052007
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOTAREM 05 mmolml solution injectable
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide gadoteacuterique 27932 g
Correspondant agrave DOTA 20246 g
Correspondant agrave oxyde de gadolinium 9062 g
Pour 100 mL de solution Acide gadoteacuterique complexe de gadolinium de lacide 1 4 7 10 teacutetra-azacyclododeacutecane N N N N teacutetra-aceacutetique
Concentration en produit de contraste 05 mmolmL
Osmolaliteacute 1 350 mOsmkg-1
Viscositeacute agrave 20deg C 32 mPas
Viscositeacute agrave 37deg C 20 mPas
pH 65 agrave 80
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en flacon
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiques
Imagerie par reacutesonance magneacutetique pour
pathologies ceacutereacutebrales et meacutedullaires
pathologies du rachis
et autres pathologies du corps entier (dont angiographie)
42 Posologie et mode dadministration
La dose recommandeacutee est de 01 mmolkg soit 02 mLkg chez ladulte comme chez lenfant et le nourrisson
En angiographie lorsque les reacutesultats de lexamen en cours le rendent neacutecessaire une deuxiegraveme injection au cours de la
mecircme session est possible
Dans quelques cas exceptionnels comme la confirmation du caractegravere unique dune meacutetastase ou la deacutetection de tumeurs
leptomeacuteningeacutees une deuxiegraveme injection de 02 mmolkg peut ecirctre administreacutee
Le produit doit ecirctre administreacute en injection intraveineuse stricte
43 Contre-indications
Anteacuteceacutedents dhypersensibiliteacute aux sels de gadolinium
Contre-indications lieacutees agrave lIRM
sujet porteur de pace-maker
Protocole Version du 01122008 3952
sujet porteur de clip vasculaire
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
A administrer uniquement par voie intraveineuse stricte En cas dextravasation du produit on peut observer des
reacuteactions dintoleacuterance locale neacutecessitant des soins locaux courants
DOTAREM ne doit pas ecirctre administreacute en injection subarachnoiumldienne (ou eacutepidurale)
Reacuteactions de type anaphylactique
Comme pour les autres produits de contraste contenant du gadolinium des reacuteactions de type anaphylactique peuvent
survenir (voir rubrique 48) La plupart de ces reacuteactions surviennent dans un deacutelai dune demi-heure apregraves linjection du
produit de contraste
Cependant comme avec les autres produits de contraste de cette classe on ne peut exclure la possibiliteacute de reacuteactions
tardives survenant plusieurs jours apregraves linjection
Compte tenu de ces risques les patients doivent ecirctre interrogeacutes avant toute injection sur deacuteventuels anteacuteceacutedents
allergiques (p ex rhume des foins urticaire asthme etc) etou sur une eacuteventuelle reacuteaction anteacuterieure aux produits de
contraste Ces patients ont un risque accru de reacuteaction seacutevegravere
Lutilisation de DOTAREM chez de tels patients ne doit ecirctre deacutecideacutee quapregraves eacutevaluation minutieuse du rapport
beacuteneacuteficerisque
Comme lindique lexpeacuterience acquise avec les produits de contraste iodeacutes les reacuteactions de type anaphylactique peuvent
ecirctre aggraveacutees chez les patients recevant des becircta-bloquants surtout en preacutesence dasthme bronchique Ces patients
peuvent ne pas reacutepondre aux traitements standards des reacuteactions de type anaphylactique agrave base de becircta-agonistes
Lexamen doit ecirctre effectueacute sous la supervision dun meacutedecin En cas de reacuteaction de type anaphylactique
ladministration du produit de contraste doit immeacutediatement ecirctre interrompue et - si neacutecessaire - un traitement speacutecifique
doit ecirctre instaureacute
Une voie dabord veineuse doit donc ecirctre maintenue tout au long de lexamen Afin de permettre la prise de mesures
durgence les meacutedicaments approprieacutes (par ex adreacutenaline et antihistaminiques) doivent ecirctre disponibles ainsi que le
mateacuteriel dintubation endotracheacuteal et un respirateur artificiel
Insuffisance reacutenale
La prudence est recommandeacutee chez les patients atteints dinsuffisance reacutenale seacutevegravere
Des cas de fibrose neacutephrogeacutenique systeacutemique (FNS) ont eacuteteacute rapporteacutes apregraves injection de certains produits de contraste
contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance reacutenale seacutevegravere (Deacutebit de Filtration Glomeacuterulaire lt 30
mL min 173 m2) Etant donneacute quil est possible que des cas de FNS surviennent avec DOTAREM ce produit doit
ecirctre utiliseacute avec preacutecaution chez ces patients
Troubles du systegraveme nerveux central
Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium des preacutecautions particuliegraveres doivent ecirctre prises
chez les patients dont le seuil eacutepileptogegravene est abaisseacute Des mesures de prudence telles quune surveillance rapprocheacutee
doivent ecirctre prises Il convient de sassurer de la disponibiliteacute et de la proximiteacute de tout mateacuteriel et meacutedicament
neacutecessaires pour traiter les convulsions eacuteventuelles
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Il ny a aucune interaction connue agrave ce jour
46 Grossesse et allaitement
Les eacutetudes chez lanimal nont pas montreacute deffet teacuteratogegravene En labsence deffet teacuteratogegravene chez lanimal un effet
malformatif dans lespegravece humaine nest pas attendu En effet agrave ce jour les substances responsables de malformations
dans lespegravece humaine se sont reacuteveacuteleacutees teacuteratogegravenes chez lanimal au cours deacutetudes bien conduites sur 2 espegraveces
Il nexiste pas actuellement de donneacutees en nombre suffisant pour eacutevaluer un eacuteventuel effet malformatif ou fœtotoxique
de lacide gadoteacuterique lorsquil est administreacute pendant la grossesse
En conseacutequence lutilisation de DOTAREM ne doit ecirctre envisageacutee au cours de la grossesse que si neacutecessaire
Les donneacutees expeacuterimentales montrent que le passage de DOTAREM dans le lait maternel est tregraves faible (lt 1 )
Aucune donneacutee clinique nest disponible agrave ce sujet
Protocole Version du 01122008 4052
En conseacutequence il est prudent dinterrompre transitoirement lallaitement pendant les jours qui suivent lexamen
pratiqueacute avec DOTAREM
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Les effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines nont pas eacuteteacute eacutetudieacutes
48 Effets indeacutesirables
Au cours des eacutetudes cliniques des ceacutephaleacutees et des parestheacutesies ont eacuteteacute tregraves freacutequemment observeacutees (gt 10 ) tandis
quune sensation de chaleur de froid ou de douleur au site dinjection des nauseacutees vomissements reacuteactions cutaneacutees de
type eacuterythegraveme et prurit ont eacuteteacute freacutequemment observeacutes (gt 1 - lt 10 )
Depuis la commercialisation dautres effets indeacutesirables ont eacuteteacute rapporteacutes
Reacuteactions de type anaphylactique de rares reacuteactions de type anaphylactique ont eacuteteacute rapporteacutees Elles peuvent ecirctre
exceptionnellement seacutevegraveres ou mecircme avoir une issue fatale notamment chez les patients ayant des anteacuteceacutedents
allergiques
Ces reacuteactions de type anaphylactique peuvent survenir quelle que soit la quantiteacute administreacutee et peuvent se manifester
sous la forme dun ou plusieurs symptocircmes suivants angiœdegraveme choc anaphylactique arrecirct circulatoire et cardiaque
hypotension œdegraveme laryngeacute bronchospasme laryngospasme œdegraveme pulmonaire dyspneacutee stridor toux prurit rhinite
eacuteternuements conjonctivite douleur abdominale douleur thoracique urticaire et eacuterythegraveme Certains de ces symptocircmes
peuvent ecirctre annonciateurs dun eacutetat de choc deacutebutant Des reacuteactions tardives aux produits de contraste sont possibles
(voir rubrique 44)
Troubles geacuteneacuteraux et accidents lieacutes au site dadministration
o troubles geacuteneacuteraux (tregraves rares) malaise sudation excessive sensation de froid pacircleur et syncope
o accidents lieacutes au site dadministration de tregraves rares cas dextravasation du produit ont eacuteteacute rapporteacutes (voir rubrique 44)
Troubles cutaneacutes et des tissus sous-cutaneacutes (tregraves rares) eczeacutema eacuterythegraveme
Troubles du systegraveme nerveux (tregraves rares) convulsions geacuteneacuteraliseacutees
Troubles musculosquelettiques du tissus conjonctif et des os (tregraves rares) crampes musculaires faiblesse
musculaire
49 Surdosage
Aucun cas de surdosage na eacuteteacute rapporteacute
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
PRODUIT DE CONTRASTE INTRAVASCULAIRE POUR IRM (V Divers)
Lacide gadoteacuterique possegravede des proprieacuteteacutes paramagneacutetiques qui permettent le rehaussement du contraste en IRM Il na
pas dactiviteacute pharmacodynamique speacutecifique et se reacutevegravele dune grande inertie biologique
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Injecteacute par voie intraveineuse lacide gadoteacuterique se distribue principalement dans lensemble des liquides
extracellulaires de lorganisme Il nest pas lieacute agrave lalbumine plasmatique et ne franchit pas la barriegravere heacutemato-
enceacutephalique saine
Chez les patients agrave fonction reacutenale normale la demi-vie plasmatique est denviron 90 minutes Leacutelimination se fait par
filtration glomeacuterulaire sous forme inchangeacutee
La clairance plasmatique est ralentie en cas dinsuffisance reacutenale
Lacide gadoteacuterique est faiblement excreacuteteacute dans le lait et passe lentement la barriegravere placentaire
Protocole Version du 01122008 4152
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
La toxiciteacute aigueuml de lacide gadoteacuterique injecteacute par voie intraveineuse a eacuteteacute eacutetudieacutee chez la souris et le rat Les reacutesultats
montrent que lapparition deffets (signes convulsifs troubles respiratoires fugaces) survient pour des doses tregraves
eacuteloigneacutees de celles preacutevues en clinique
Ladministration dacide gadoteacuterique agrave des doses quotidiennes allant jusquagrave 15 fois la dose envisageacutee en clinique et
pendant 28 jours ne provoque pas deffet notable en dehors dune vacuolisation reacuteversible des cellules tubulaires
proximales du rein
Aucun effet teacuteratogegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence chez le rat et le lapin
Aucun effet mutagegravene na eacuteteacute mis en eacutevidence sur les systegravemes reacuteactifs utiliseacutes
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipients
Meacuteglumine eau pour preacuteparations injectables
62 Incompatibiliteacutes
En labsence deacutetude dincompatibiliteacute ce meacutedicament ne doit pas ecirctre meacutelangeacute avec dautres meacutedicaments
63 Dureacutee de conservation
3 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation
Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Flacons de 5 10 15 et 20 mL en verre de type II boucheacutes par un bouchon en eacutelastomegravere
Toutes les preacutesentations peuvent ne pas ecirctre commercialiseacutees
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Preacuteparer une seringue avec aiguille Soulever le disque plastique Perforer le caoutchouc du bouchon avec laiguille
apregraves avoir nettoyeacute le bouchon avec un tampon imbibeacute dalcool
Preacutelever la quantiteacute de produit neacutecessaire agrave lexamen et linjecter par voie intraveineuse
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GUERBET
BP 57400
95943 ROISSY CDG CEDEX
FRANCE
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
358 954-2 5 mL en flacon (verre)
331 713-4 10 mL en flacon (verre)
331 714-0 15 mL en flacon (verre)
331 715-7 20 mL en flacon (verre)
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
Protocole Version du 01122008 4252
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIE
Sans objet
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale
Protocole Version du 01122008 4352
173 ANNEXE 3 LETTRE DrsquoINFORMATION ET DE CONSENTEMENT
LETTRE DrsquoINFORMATION
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles Vous
pourrez alors deacutecider si vous voulez participer agrave cette recherche ou non
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Madame Mademoiselle Monsieur
Vous avez eacuteteacute hospitaliseacute(e) dans le service de cardiologie suite agrave un infarctus du myocarde La
conseacutequence est qursquoune partie plus ou moins importante de votre muscle cardiaque a eacuteteacute leacuteseacutee et le
principal risque est lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque Crsquoest ce qursquoon appelle dans cette
eacutetude laquo le remodelage cardiaque raquo et il srsquoagit drsquoune deacutegradation progressive du fonctionnement
cardiaque pouvant aboutir agrave une situation ougrave le coeur ne peut pas toujours assurer un deacutebit sanguin
suffisant et vous pourriez en ecirctre gecircneacute (fatigue essoufflement hellip)
Le risque de cette eacutevolution deacutepend avant tout de la seacuteveacuteriteacute de votre infarctus (la quantiteacute de
muscle cardiaque qui a eacuteteacute leacuteseacutee) mais drsquoautres paramegravetres peuvent acceacuteleacuterer lrsquoeacutevolution vers
lrsquoinsuffisance cardiaque par exemple un mauvais fonctionnement de vos vaisseaux ou de vos
reins et la seacutecreacutetion dans le sang de certaines hormones comme lrsquoaldosteacuterone Il est
particuliegraverement important de pouvoir eacutetudier le rocircle de lrsquoaldosteacuterone car nous disposons de
traitements susceptibles de srsquoopposer agrave lrsquoaction de cette hormone Cependant de tels traitements ne
pourront pas ecirctre reacuteellement efficaces si on ne sait pas auparavant dans quelles conditions et chez
quels types de patients lrsquoaldosteacuterone joue effectivement un rocircle neacutefaste Le but de cette eacutetude est
justement drsquoidentifier ces conditions et ces types de patients
Lrsquoeacutetude agrave laquelle nous vous demandons de bien vouloir participer se propose drsquoanalyser la
plupart des paramegravetres jouant un rocircle dans lrsquoeacutevolution vers lrsquoinsuffisance cardiaque gracircce agrave 1)
des preacutelegravevements sanguins qui permettront entre autre de mesurer la concentration drsquoaldosteacuterone
dans le sang et 2) la reacutealisation drsquoun examen drsquoIRM qui permettra rapidement (en moins drsquoune
heure) de mesurer lrsquoimportance de votre infarctus et drsquoeacutetudier tregraves preacuteciseacutement le fonctionnement de
votre coeur et de vos vaisseaux
Protocole Version du 01122008 4452
Lrsquoensemble de ce bilan sera reacutealiseacute dans les jours suivant votre infarctus puis 6 mois plus tard
de maniegravere agrave en suivre lrsquoeacutevolution
Le docteur (Nom et preacutenom)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Adressehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Teacuteleacutephonehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Praticien investigateur vous propose de participer agrave lrsquoeacutetude intituleacutee laquoETUDE
MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE CARDIAQUE APRES INFRACTUS
MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN PHASE AIGUE RELATION AVEC LES
CONCENTRATIONS SERIQUES EN ALDOSTERONE raquo
Lrsquoobjectif essentiel de notre eacutetude est de deacuteterminer 1) si la concentration drsquoaldosteacuterone dans le
sang est plus eacuteleveacutee chez les patients qui eacutevoluent vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus
myocardique 2) les meacutecanismes de survenue de cette action deacuteleacutetegravere de lrsquoaldosteacuterone et les
circonstances de cette survenue (chez quels types de patients trouve-t-on cette action deacuteleacutetegravere )
Cette recherche se deacuteroulera au sein du CHU de Nancy Nous preacutevoyons drsquoy inclure 250 patients
qui comme vous ont preacutesenteacute un infarctus du myocarde datant de moins de 4 jours
Lrsquoeacutetude se deacuteroulera de la faccedilon suivante
Apregraves une lecture attentive de cette note drsquoinformation et si vous acceptez de participer vous
signerez le formulaire de consentement eacuteclaireacute (en 3 exemplaires dont 1 vous sera remis)
Lors de votre inclusion une eacutevaluation clinique sera reacutealiseacutee dans le service de cardiologie par le
meacutedecin investigateur de lrsquoeacutetude Votre meacutedecin recueillera eacutegalement des informations relatives agrave
votre santeacute anteacuteceacutedents meacutedicaux pathologies actuelles et traitements en cours
Un bilan initial sera alors organiseacute 2 agrave 4 jours apregraves votre infarctus Lors de ce premier bilan les
examens suivants seront reacutealiseacutes
un preacutelegravevement sanguin (prise de sang) drsquoenviron 30 mL de sang pour doser certaines
moleacutecules qui peuvent elles aussi renseigner sur les meacutecanismes drsquoaction de lrsquoaldosteacuterone sur
lrsquoaggravation drsquoun mauvais fonctionnement du cœur
un examen IRM cardio-vasculaire (= imagerie par reacutesonance magneacutetique) Le mot magneacutetique
indique que lrsquoappareil comporte un aimant et crsquoest gracircce agrave cet aimant que nous pourrons
Protocole Version du 01122008 4552
observer des images du cœur et des vaisseaux Une injection intraveineuse drsquoun produit de
contraste (Dotarem TM
) sera reacutealiseacutee pour mesurer preacuteciseacutement lrsquoimportance de votre infarctus
Vous devrez rester en station coucheacutee pendant environ 60 minutes
Le sentiment de malaise par crainte drsquoecirctre enfermeacute (claustrophobie) est un problegraveme courant
bien connu du personnel des services IRM Souvent on peut lrsquoeacuteviter par des moyens simples
sans aucun traitement Si par exemple vous ecirctes mal agrave lrsquoaise dans un ascenseur parlez-en agrave
votre meacutedecin afin que le personnel du service IRM vous prenne particuliegraverement en charge
Puis un bilan agrave 6 mois (+- 7 jours) sera ensuite organiseacute et les mecircmes examens que ceux
reacutealiseacutes lors du bilan initial seront effectueacutes agrave savoir le mecircme preacutelegravevement sanguin (prise de
sang drsquoenviron 30 mL de sang) et le mecircme examen drsquoIRM avec lrsquoinjection du produit de
contraste
La dureacutee totale de votre participation agrave cette eacutetude sera donc de 6 mois apregraves votre inclusion
Contraintes lieacutees au protocole
Les ponctions veineuses peuvent engendrer des deacutesagreacutements
Concernant le produit de contraste administreacute pour les IRM des effets indeacutesirables ont parfois eacuteteacute
observeacutes et ils sont le plus souvent mineurs (maux de tecircte fourmillements douleur au site
dinjection nauseacutees vomissements hellip)
Des reacuteactions allergiques sont aussi tregraves rares mais possibles Ces reacuteactions sont le plus souvent
limiteacutees agrave des signes cutaneacutes (deacutemangeaisons rougeur) mais des formes plus graves ont aussi eacuteteacute
observeacutees (asthme oedegraveme laryngeacute eacutetat de choc hellip)
Perspectives
Cette eacutetude doit nous permettre 1) de mieux comprendre pourquoi certains patients eacutevoluent
deacutefavorablement vers lrsquoinsuffisance cardiaque apregraves un infarctus myocardique 2) de preacuteciser le rocircle
de lrsquohormone aldosteacuterone dans cette eacutevolution deacutefavorable et 3) drsquoidentifier les patients chez
lesquels lrsquoaction de cette hormone pourrait ecirctre utilement combattue par des meacutedicaments anti-
aldosteacuterone speacutecifiques
Le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip veacuterifiera que vous ecirctes bien affilieacute(e) agrave un reacutegime de seacutecuriteacute sociale
Vous pourrez participer agrave une autre recherche durant votre participation agrave ce protocole
Votre participation agrave cette eacutetude est entiegraverement volontaire
Protocole Version du 01122008 4652
Votre refus de participer nrsquoaura aucune conseacutequence sur le type et la qualiteacute de votre prise en
charge ainsi que sur les relations avec le praticien investigateur Si vous acceptez vous pouvez agrave
tout moment quitter cette eacutetude sans conseacutequences sur votre futur traitement Vous pouvez
eacutegalement sortir de lrsquoeacutetude si votre praticien pense que crsquoest mieux pour vous
Toute nouvelle information devenant disponible au cours de leacutetude et pouvant avoir des
implications sur votre personne vous sera fournie par le Drhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le Promoteur prend en charge les frais suppleacutementaires lieacutes agrave drsquoeacuteventuels fournitures ou examens
speacutecifiquement requis pour cette recherche
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute souscrit par le
Promoteur
A lrsquoissue de la recherche vous serez informeacute(e) des reacutesultats globaux de la recherche par un
courrier de lrsquoinvestigateur coordonnateur le Dr ANGIOI
Le Comiteacute Protection des Personnes Est III a eacutemis un avis favorable initial agrave la reacutealisation de cette
eacutetude le XXXXXX LrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude le XXXXX
En application de la loi laquo informatique fichiers et liberteacute raquo du 06 janvier 1978 modifieacutee le fichier
informatique utiliseacute pour reacutealiser la preacutesente recherche a fait lrsquoobjet drsquoune autorisation de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Liberteacutes) Seules les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche
seront recueillies Vous avez neacuteanmoins le droit de vous opposer agrave ce que les donneacutees vous
concernant fassent lrsquoobjet drsquoun traitement automatiseacute Si vous acceptez vous aurez agrave tout moment
le droit drsquoacceacuteder aux donneacutees vous concernant Vous aurez eacutegalement le droit de demander agrave ce
que les donneacutees inexactes ou devenues inexactes soient rectifieacutees Vous pourrez agrave tout moment
exercer ces droits aupregraves du Dr helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (ndeg de
teacuteleacutephone)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Pour toutes les informations de nature meacutedicale ces droits pourront ecirctre exerceacutes directement ou par
lrsquointermeacutediaire du meacutedecin de votre choix
Toutes les donneacutees et informations vous concernant resteront strictement confidentielles
Les donneacutees vous concernant ne seront accessibles qursquoaux personnes participant agrave cette recherche et
aux personnes chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude le cas eacutecheacuteant elles
Protocole Version du 01122008 4752
pourront eacutegalement ecirctre transmises aux autoriteacutes sanitaires habiliteacutees Dans tous les cas elles seront
exploiteacutees dans les conditions garantissant leur confidentialiteacute
Protocole Version du 01122008 4852
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Les deacutetails concernant cette eacutetude sont fournis dans la lettre drsquoinformation speacutecifique qui vous
a eacuteteacute remise Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous
sembleront utiles Si vous acceptez de participer agrave cette eacutetude veuillez compleacuteter le
formulaire ci-dessous
Titre de lrsquoeacutetude ETUDE MULTIPARAMETRIQUE DU REMODELAGE
CARDIAQUE APRES INFRACTUS MYOCARDIQUE REVASCULARISE EN
PHASE AIGUE RELATION AVEC LES CONCENTRATIONS SERIQUES EN
ALDOSTERONE
Nom du Promoteur CHU de Nancy
Adresse du promoteur 29 avenue du Mareacutechal de Lattre de Tassigny - 54035 NANCY cedex
Je soussigneacute (e) Mhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom complet en lettres
capitales) deacuteclare avoir compris le but et les modaliteacutes de cette eacutetude qui mrsquoont eacuteteacute pleinement
expliqueacutes par le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Jrsquoai reccedilu le formulaire drsquoinformation speacutecifique que jrsquoai eu la possibiliteacute drsquoeacutetudier avec attention
Des reacuteponses ont eacuteteacute apporteacutees agrave toutes mes questions
Jrsquoai disposeacute drsquoun deacutelai de reacuteflexion avant de prendre ma deacutecision
Je pourrai participer agrave une autre recherche durant ma participation agrave ce protocole
Jrsquoaccepte de participer agrave cette recherche dans les conditions preacuteciseacutees dans le formulaire
drsquoinformation ci-joint Je demeure libre de quitter lrsquoeacutetude agrave tout moment sans que cela nrsquoaffecte la
prise en charge meacutedicale ulteacuterieure Jrsquoen informerai alors le Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Le fait de ne plus participer agrave cette recherche ne portera pas atteinte agrave mes relations avec mon
praticien et ne remettra pas en cause la qualiteacute des soins ulteacuterieurs
Jrsquoai eacuteteacute informeacute(e) que conformeacutement agrave la reacuteglementation sur les eacutetudes cliniques le Comiteacute de
Protection des Personnes Est III a rendu un avis favorable initial pour la reacutealisation de cette eacutetude en
date du XXXXX et lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS) a
donneacute son autorisation initiale pour la reacutealisation de cette eacutetude en date du XXXXXX
Jrsquoai eacutegalement eacuteteacute informeacute que conformeacutement agrave la loi en vigueur un contrat drsquoassurance a eacuteteacute
souscrit par le promoteur de la recherche
Toutes les donneacutees me concernant y compris mon dossier meacutedical resteront confidentielles Je
nrsquoautorise leur consultation que par les personnes qui collaborent agrave la recherche aux personnes
chargeacutees par le promoteur de controcircler la qualiteacute de lrsquoeacutetude ainsi que par un repreacutesentant des
autoriteacutes de santeacute
Jrsquoaccepte que les donneacutees neacutecessaires agrave la recherche soient recueillies durant ma participation agrave
lrsquoeacutetude et fassent lrsquoobjet drsquoun traitement informatiseacute autoriseacute par la Commission Nationale
Informatique et Liberteacute Jrsquoai bien eacuteteacute informeacute de la finaliteacute du traitement (on mrsquoa expliqueacute agrave quoi
serviraient ces donneacutees) ainsi que des destinataires de ces donneacutees
Protocole Version du 01122008 4952
Jrsquoai bien noteacute qursquoen application de la loi laquo Informatique et Liberteacutes raquo du 6 janvier 1978 modifieacutee je
dispose drsquoun droit drsquoaccegraves aux donneacutees me concernant ainsi qursquoun droit de rectification Je peux
exercer ces droits agrave tout moment aupregraves du Dr ANGIOI ndash CHU de Nancy ndash Service de Cardiologie
Hocircpital de Brabois - Teacuteleacutephone 03 83 15 32 40
Je donne mon consentement pour participer agrave cette recherche
Je pourrai agrave tout moment demander toute information compleacutementaire au Dr helliphelliphelliphelliphelliphellip Ndeg de
teacuteleacutephone helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Mon consentement ne deacutecharge en rien lrsquoinvestigateur et le promoteur de lrsquoensemble de leurs
responsabiliteacutes et je conserve tous mes droits garantis par la loi
A lrsquoissue de la recherche je serai informeacute(e) des reacutesultats globaux de cette recherche par un courrier
de lrsquoinvestigateur coordonnateur
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Nom helliphelliphelliphelliphelliphellip
Date helliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature du patient
A REMPLIR PAR LrsquoINVESTIGATEUR
Je soussigneacute Docteur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip (nom en lettres capitales) confirme avoir
pleinement expliqueacute au patient et agrave son repreacutesentant leacutegal le cas eacutecheacuteant le but et les
modaliteacutes de cette eacutetude ainsi que ses risques potentiels Je mrsquoengage agrave faire respecter les
termes de ce formulaire de consentement conciliant le respect des droits et des liberteacutes
individuelles et les exigences drsquoun travail scientifique
Ndeg de teacuteleacutephone de lrsquoinvestigateur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Signature de lrsquoinvestigateur
Date helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Fait en trois exemplaires dont un sera conserveacute par lrsquoinvestigateur un autre remis au patient et un
conserveacute par le promoteur
Protocole Version du 01122008 5052
174 ANNEXE 4 FICHE DrsquoEIG
CELLULE DE
PROMOTION
CHU de
NANCY
DECLARATION DrsquoEVENEMENT
INDESIRABLE GRAVE Cette fiche est agrave faxer ducircment compleacuteteacutee dans les 24
heures ouvreacutees au 03 83 85 98 14
Identification du protocole
Reacutefeacuterence de lrsquoeacutetude
Titre
Promoteur CHU de NANCY Centre n Site |_|_| ADRESSE
TELEPHONE 03 83 15 39 09
1egravere notification
date de 1egravere notification
_ _ _ _ _ _ _ _
Rapport de suivi ndeg |_|
date de rapport de suivi
_ _ _ _ _ _ _ _
Patient
Nom |_|_|_|
Preacutenom |_|_|_|
Ndeg Inclusion |_|_|
Sexe F M
Date de naissance _ _ _ _ _ _ _ _
Acircge (ans) Poids (kg) |_|_|_| Taille (cm) |_|_|_|
Date drsquoentreacutee dans lrsquoeacutetude _ _ _ __ _ _ _
Bras Etude en aveugle oui non
si applicable
Lrsquoeacuteveacutenement indeacutesirable grave a entraicircneacute
deacutecegraves
mise en jeu du pronostic vital
neacutecessiteacute drsquohospitalisation ou de prolongation drsquohospitalisation
invaliditeacute incapaciteacute temporaire ou permanente
anomalie malformation congeacutenitale
autres toxiciteacutes meacutedicalement significatives (preacuteciser)
Meacutedicament(s) eacutetudieacute(s) suspecteacute(s) Nom commercial ou DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de 1egravere
administration
Date drsquoadministration
avant lrsquoEIG
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Meacutedicaments associeacutesconcomitants (agrave lrsquoexclusion de ceux utiliseacutes pour traiter lrsquoeacuteveacutenement) Nom commercial ou
DCI Forme Dosage Voie Posologie Date de deacutebut Date de fin indication
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Reacuteserveacute Promoteur ID
Anteacuteceacutedentsmaladies concomitantes (autres que lrsquoindication du meacutedicament eacutetudieacute) __
Protocole Version du 01122008 5152
Informations compleacutementaires Anteacuteceacutedents meacutedicauxchirurgicauxtheacuterapeutiques notoires du patient (eacuteleacutements pouvant
avoir un retentissement sur lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable ou le traitement ex allergie insuffisance
reacutenalehellip)
Reacutesultats des examens compleacutementaires (indiquer les tests et les reacutesultats joindre les
photocopies)
Deacuteclaration drsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave (recto)
Etude
Initiales patient Nom |_|_|_| Preacutenom |_|_|_| Ndeg Inclusion |_|_|
Deacutesignation de lrsquoeacutevegravenement indeacutesirable grave
________________________________________________________________________________
________________
Date de deacutebut _ _ _ _ _ _ _ _ et heure de survenue |_|_| H |_|_| MIN
Deacutelai de survenue apregraves lrsquoinitiation du traitement ( jours mois anneacutees)
Description (Diagnostic ou symptocircmes preacutedominants Deacutecrire la chronologie de lrsquoeacuteveacutenement et les mesures theacuterapeutiques qui ont eacuteteacute prises
Joindre les comptes-rendus anonymiseacutes dhospitalisation dexamens etou reacutesultats de laboratoire si neacutecessaire)
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________________
Action prise Lrsquoeacutevegravenement srsquoest-il amendeacute apregraves
arrecirct ou modification du traitement
Lrsquoeacutevegravenement a-t-il reacuteapparu apregraves
reacuteintroduction du traitement Causaliteacute
Aucune
Diminution de la posologie
Augmentation de la posologie Interruption du traitement
Arrecirct du traitement
Recours agrave une action theacuterapeutique
Oui
Non Recul insuffisant
Non applicable
Oui
Non Non applicable
Evegravenement lieacute au traitement
Evegravenement non lieacute au traitement Ne peut conclure
Eacutevolution
sujet non encore reacutetabli
gueacuterison sans seacutequelle Date de la gueacuterison _ _ _ _ _ _ _ _
gueacuterison avec seacutequelles
inconnue
En cas de deacutecegraves date du deacutecegraves _ _ _ _ _ _ _ _
deacutecegraves sans rapport avec lrsquoeffet
deacutecegraves auquel lrsquoeffet a pu contribuer
deacutecegraves ducirc agrave lrsquoeffet
Reacuteserveacute Promoteur ID
Nom de lrsquoinvestigateur Date _ __ __ _ _ _ Signature
Protocole Version du 01122008 5252
Cadre reacuteserveacute au promoteur
EIG ndeg ________________
Date de reacuteception par le promoteur _ _ _ _ _ _ _ _
Leveacutee de lrsquoaveugle oui non sans objet Reacutesultat de la leveacutee de lrsquoaveugle
________________________
Selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement est plutocirct lieacute au(x) traitement(s) agrave lrsquoessai agrave la
progression de la maladie
au protocole de lrsquoessai au(x) autre(s) maladie(s) concomitante(s)
autre(s) traitement(s) concomitant(s) autre(s) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip
Si selon le promoteur lrsquoeacuteveacutenement semble plutocirct lieacute au(x) meacutedicament(s) eacutetudieacute(s)
Lrsquoeffet indeacutesirable est attendu inattendu
Commentaires du promoteur
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