¿qué nos dicen los últimos¿qué nos dicen los últimos ...telmisartan + ramipril vs...
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¿Qué nos dicen los últimos¿Qué nos dicen los últimos ensayos clínicos?y
Dr De Cerchio E. Alejandro
Presidente comité de hipertensión FACPresidente comité de hipertensión FAC
Datos sólidos procedentes de ensayos clínicos indican que la disminución de la PA reduce el riesgo CV
Estudios controlados activamente
1,25
1,50
idad
CV
enci
a)
p = 0,002Estudios controlados con placebo o ensayos con un grupo control sin tratamiento
Los valores negativos indican un
MIDAS/NICS/VHAS
UKPDS C frente a A
1,00
,
e m
orta
lita
l/ref
ere Los valores negativos indican un
control más estricto de la PA con el tratamiento de referencia
MRC2
HOT L frente a HHOT M frente a HMRC1
INSIGHTNORDIL
STOP2/IECA
STOP2/BCC
0 50
0,75
s ra
tiode
perim
en HEPEWPHE
Syst-China
Syst-EurSTONEUKPDS L frente a H
RCT70-80HOPE
SHEPCAPPP
0,25
0,50
Odd
s(e
xp
STOP1ATMHPART2/SCAT
-5 0 5 10 15 20 25Diferencia (tratamiento de referencia menos tratamiento experimental) en la PAS (mmHg)
2 Staessen et al. Hypertens. Res 2005;28:385–407.
E t di ONTARGETEstudio ONTARGET
ONgoing Telmisartan ONgoing Telmisartan Alone and in combination Alone and in combination
with Ramipril Global m pEndpoint Trial
ONTARGETONTARGETPreguntas:• ¿Es telmisartan equivalente a ramipril? ¿ q p• ¿Es la combinación superior a ramipril?
Objetivos:Objetivos:• Primario compuesto por muerte CV, IM, ACV e internación por
ICC
Diseño: • Preinclusión simple ciego (n= 29.018)• Randomizado, a doble ciego, con doble enmascaramiento
(dummy), conducido en 733 centros en 40 países (n= 25.620)
56 meses de seguimiento con 99 8% de eventos comprobados• 56 meses de seguimiento con 99.8% de eventos comprobados
NEJM 358;15 10.Abril 2008
El Programa de Estudios ONTARGETgDiseño del estudio
ONTARGET TRANSCENDTamizaje
Aleatorización (n=23.400) * Aleatorización (n= 6.000) †
n = 7,800Telmisartan n = 7,800 n = 7,800
Telmisartan n = 3 000n = 3 000Telmisartan80 mg/día +
placebo
,Ramipril
10 mg/día +placebo
Telmisartan80 mg/día +
Ramipril10mg/día
n = 3,000tratamiento
convencional
n = 3,000Telmisartan80 mg/día
5.5
años
Seguimiento de 6 semanas Seguimiento de 6 semanas5
Seguimiento de6 meses hasta 5.5 años
Seguimiento de6 meses hasta 5.5 años
*planeado. Actual = 25,620 †planeado. Actual = 5,926
Teo K., et al. Am Heart J 2004;148:52–61
p ,
Objetivos SecundariosObjetivos Secundarios• Secundario compuesto por • Muerte por cualquier causa
muerte CV, IM, ACV (variable de análisis del estudio HOPE)
Nueva IC
• Angina
• AIT• Nueva IC
• Diabetes
• FA
• Desarrollo de HVI
• Complicaciones • FA
• Demencia
• Deterioro cognitivo
microvasculares de Diabetes
• Índice tobillo-brazo• Deterioro cognitivo
• Nefropatía
• Procedimiento de
• Neoplasias
• Procedimiento de revascularización
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - Criterios de selección
• Inclusión: • Exclusión:Inclusión:– 55 de edad o más con
uno de los siguientes:
– Imposibilidad de discontinuar bloqueo del SRA hipersensibilidad o intolerancia a inhibidores de la
– Enfermedad coronaria– Enfermedad arterial
ifé i
ECA o ARAII– ICC sintomática; valvulopatía
primaria signif. u obstrucción al fl j d lid i ditiperiférica
– Enfermedad cerebrovascular
flujo de salida. pericarditis constrictiva. síncope de etiología desconocida; CRM o ATC en los 3 meses previos; hipertensión noce eb o ascu a
– Diabetes de alto riesgo con evidencia d d ñ ó
meses previos; hipertensión no controlada
– Estenosis significativa de la arteria renal; disfunción hepáticade daño órgano
blanco
renal; disfunción hepática– Otras enfermedades o razones
sociales para no realizar el estudio
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - Características Basales
Ramipril Telmisartan Combinación% / N 8576 8542 8502% / N 8576 8542 8502Enf. Coronaria 74.4 74.5 74.7IM 48.3 49.3 49.3
Angor estable 35.4 34.6 34.8
Angor inestable 14.7 15.2 14.9
Bypass Cor 21 7 22 5 22 3Bypass Cor. 21.7 22.5 22.3
Angiop. Cor. 29.5 29.0 28.6
ACV / AIT 21.0 20.6 20.9EAP 13.2 13.6 13.8Diabetes 36.7 38.0 37.9HVI 12 7 13 1 12 7HVI 12.7 13.1 12.7MAU 13.1 13.2 13.3Tabaq. Actual 12.4 12.4 12.9
NEJM 358;15 10.Abril 2008
Tabaq. Pasado 52.0 52.3 51.1
ONTARGET - Cambios de PA (mmHg)ONTARGET Cambios de PA (mmHg)
Ramipril Telmisartan Combinación
Sistólica 6 0 6 9 8 4Sistólica -6.0 -6.9 -8.4
Diastólica 4 6 5 2 6 0Diastólica -4.6 -5.2 -6.0
NEJM 358;15 10.Abril 2008
El programa de ensayos ONTARGETCaracterísticas basales: uso de medicación
ONTARGET TRANSCEND HOPE(n = 5304*)(n = 25 620) (n = 9541)
8 6ARAII57,5IECA
Medicamentos (% de pacientes)
34,5 31,129,2Nitratos32,6 15,127,9Diuréticos57,6 39,556,9Betabloqueadores
8,6ARAII
74,3 73,675,6- AASAntiagregantes plaquetarios
40,9 47,633,5Antagonistas del calcio3 ,5 3 ,9,t atos
8,0 ----8,5- Clopidogrel54,4 28,960,7Estatinas7,3 11,7 10,4Insulina
, ,,
23,7 21,825,0Hipoglicemiantes orales
Teo K., et al. Am Heart J 2004;148:52–61
ONTARGET - Objetivo Primario# en riesgo Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 4.5
0.25
gT 8542 8177 7778 7420 7051 4575R 8576 8214 7832 7472 7093 4562
ulad
o0.
200
TelmisartanR i il
sgo
acum
u0.
15
Ramipril
Tasa
de
ries
0.10
T
00.
05
Años de seguimiento
0.0
0 1 2 3 4
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - Objetivo Primario Compuesto25
200.
2 Año1# en riesgo Año2 Año3 Año 4 Año 4.5R 8576 8214 7832 7472 7093 4562T+R 8502 8133 7738 7375 7022 4467
ulad
o
0.15
0.2
esgo
acu
mu
0.10
0
Ramipril
T l R
ndic
e de
rie
0.05
0 Tel. + Ram.
I
0.0
Años de seguimiento0 1 2 3 4
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - Tasa de abandono4
do
0.4
TR
# en riesgo Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 4.58542 7953 7384 6909 6481 41228576 7796 7165 6682 6255 3922
0.3
acum
ulad
e rie
sgo
a
0.2
TelmisartanRamipril
Tasa
de
0.1
0
Años de seguimiento
0.0
0 1 2 3 4
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - SeguridadRam
(n=857)
Tel + Ram
( )
Tel + Ram vs. Ram ( % C )
P
6)%
(n=8502)%
RR (95% CI)
Disfunción renal de 10.04 13.35 1.33 (1.22-1.45) <0.000Disfunción renal de cualquier clase
10.04 13.35 1.33 (1.22 1.45) 0.0001
Creatinina x 2 1.84 2.12 1.15 (0.93-1.42) 0.197
Potasio >5.5 mmol/L 3.32 5.67 1.71 (1.48-1.98) <0.0001
Insuficiencia renal como EAS
0.28 0.64 2.27 (1.40-3.67) 0.0006
Necesidad de diálisis 0 55 0 78 1 42 (0 98-2 06) 0 066Necesidad de diálisis 0.55 0.78 1.42 (0.98 2.06) 0.066
Muerte luego de disfunción renal
1.84 2.21 1.20 (0.97-1.48) 0.087disfunción renal
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - Eventos AdversosRam
N=8576
Tel+RamN=8502
Tel+Ram vs. RamRR P
6Hipotensión 149 405 2.74 <0.0001
Síncope 15 29 1.95 0.032
Tos 359 392 1.10 0.176
Diarrea 12 39 3.28 0.0001
Angioedema 25 18 0.73 0.30g
Insuficiencia renal 59 93 1.59 0.0047
Total 2098 2492 1.20 <0.0001
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - Conclusiones: Telmisartan vs. R i ilRamipril
1. Telmisartan es equivalente a ramipril• Se demostró el objetivo primario compuesto:
t CV IM ACV i t ió ICC– muerte CV, IM, ACV e internación por ICC
2 Resultados similares cuando se analizan:2. Resultados similares cuando se analizan:• Objetivos secundarios• Subgrupos
3. Telmisartan exhibió una tolerancia superiorM t d• Menos eventos adversos
– tos (subestimada por tamizaje al inicio del estudio) )
– edema angioneuróticoNEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET - Conclusiones: Telmisartan + Ramipril vs RamiprilTelmisartan + Ramipril vs. Ramipril
1. La asociación no mostró beneficios adicionales
2. Mayores tasas de eventos adversos en la asociación:
• Hipotensión sintomática
• Deterioro leve de la función renal
• Hiperkalemia
NEJM 358;15 10.Abril 2008
ONTARGET
HVI b l 12 4%HVI basal 12.4% 5 años Telmisartan 9.7% Ramipril 10.8% p<0.07Telmisartan 9.7% Ramipril 10.8% p 0.07
TRANSCENDE D
HVI basal 12.7% 5 años Telmisartan 9.9% TTO convencional 12.8% p<0.001
Nueva HVINueva HVI
Telmisartan 37% menos frecuente p=0.001
El programa de ensayos ONTARGET Características basales
ONTARGET TRANSCEND HOPE
67,0 65.966,4Edad (años)Datos demográficos
(n = 5304*)(n = 25 620) (n = 9541)
Examen físico142\82 139/79143\82PA en la preinclusión (mmHg)
57,5 73.373,3Hombres (%)
135\78 ----134\77PA en la aleatorización (mmHg)142\82 139/79143\82PA en la preinclusión (mmHg)
0 9 0 90 9Índice cintura/cadera28,3 27.728,2Índice de masa corporal
46 3 52 848 7IM75,0 46.568,3Hipertensión
Antecedentes0,9 0.90,9Índice cintura/cadera
21,6 10,820,7ACV / AIT
36,5 55,834,8Angina de pecho estable
46,3 52.848,7IM
9,5 14,112,5Tabaquismo 35,0 38,337,3Diabetes10,2 15,911,8Claudicación
Teo K., et al. Am Heart J 2004;148:52–61
Conclusiones:T lmis t n vs T t mi nt C nt lTelmisartan vs. Tratamiento Control
• Telmisartan reduce el desenlace primario en 8% (NS)
• Reduce significativamente el desenlace primario HOPE de muerte CV, g p ,IM o ACV en 13% (p=0.048).
• Telmisartan reduce las hospitalizaciones por causas CV
• Menor riesgo de nueva HVI
• No hubo impacto en hospitalizaciones por ICC con telmisartan.
• Telmisartan es bien tolerado y no hay exceso de riesgo de eventos adversos
S i l id d d i d t t i t b• Se sugiere la necesidad de varios meses de tratamiento para observar los efectos benéficos de Telmisartan.
Estudio HYVETEstudio HYVET
Multicentrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebop3845 pac de 80 años o màsPAS d 160 0 àPAS de 160 0 màsTratamiento: Indapamida 1,5mg o placebo Tratamiento: Indapamida 1,5mg o placebo con agregado de hasta 4mg de perindoprilObj ti d TA 150/80 HObjetivo de TA 150/80 mm Hg
N Engl J Med 2008;358
Estudio HYVETEstudio HYVET
Criterios de inclusión:-Edad igual o mayor a 80 añosEdad igual o mayor a 80 años
PAS t 160 199 H-PAS entre 160 y 199 mm Hg
-PAD< 110 mm Hg
Estudio HYVETEstudio HYVET
Criterios de exclusión:-PAS de pie menor a 140 mm HgPAS de pie menor a 140 mm Hg-Stroke en los últimos 6 meses-Demencia-Requerimiento de cuidados de enfermería-Requerimiento de cuidados de enfermería
PUNTOS FINALESPUNTOS FINALES
l lPrimarios: Stroke fatal y no fatal
Secunrarios: mortalidad total, t lid d di l t lid d mortalidad cardiovascular, mortalidad
por stroke e insuficiencia cardiaca
RESULTADOSRESULTADOSA los 2 años, el objetivo de PA se logró en el
19.9% de los pacientes del grupo placebo y en el 48.0% en el grupo tratamiento activo (P<0.001).
A 2 años, en el grupo tratamiento activo, los i t ibí 25 8% 23 9% 49 5%pacientes recibían: 25.8%, 23.9%, y 49.5%,
indapamida sola, indapamida con perindopril (2 ) i d id i d il (4 )mg) e indapamida con perindopril (4 mg),
respectivamente.
RESULTADOSRESULTADOS
Reducciòn de 39% en la tasa de stroke(p=0,05)
Reducciòn de 21% en la mortalidad por todas las causas (p= 0,02)
Reducciòn en la tasa de insuficiencia cardiaca del 64% (p= 0 001)64% (p= 0,001)
VALUE: Diseño del EstudioVALUE: Diseño del EstudioEtapa 5
VALUE Diseño del EstudioVALUE Diseño del Estudio
V 160 mg +
V 160 mg +HCTZ* 25 mg
add-on “libre”: No IECA, no BCA, no ARA-II, no diureticosV = valsartan
A = amlodipinaEtapas 3 y 4
V 80 mgV 160 mg
V 160 mg +HCTZ* 12.5 mg
Etapas 1 y 2
Run-inA 5 mg
A 10 mg
Titulación según la respuesta de la TA: Meta de TA <140/90 mm Hg
g
A 10 mg +HCTZ* 12.5 mg A 10 mg +
HCTZ* 25 mgNo existe período de “lavado” add-on “libre”: No IECA, no BCA, no ARA II di ti
10
21
32
43
54
Visitas Semianuales6-72
VisitaMes
ARA-II, no diureticos
0 1 2 3 4 6 72Mes
* Abierto.
Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:176-183.
VALUE: Nivel de TAS durante el estudioVALUE: Nivel de TAS durante el estudio
155 TAS según el Grupo de Tratamiento
VALUE: Nivel de TAS durante el estudioVALUE: Nivel de TAS durante el estudio
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina(N = 7596)
145
150
155
mH
g
g p
135
140
145
mm
MesesBasal 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
Diferencia de TAS entre Valsartan y Amlodipina
(o visita final)
2 03.04.0
Hg
5.0Diferencia de TAS entre Valsartan y Amlodipina
1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 660
1.02.0
mm
H
1 0
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
Meses–1.0 (o visita final)
Estudio VALUECombinación de Morbilidad y MortalidadCombinación de Morbilidad y Mortalidad
14
Punto Final Primario14
12 Valsartan
Amlodipinaente
s )
10
8
Amlodipina
de P
acie
ntos
(%
)
6
4orci
ón d
on E
ven
2
0
HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49
Pro
po co
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Tiempo (meses)Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
VALUE: Fatal and Non-FatalM di l I f ti
7
6
Myocardial Infarction
Valsartan-based regimen
Pat
ient
s nt
(%
) 6
5
gAmlodipine-based regimen
tion
of
Pir
st E
ven
4
3
Pro
port
Wit
h Fi
2
1HR = 1 19; 95% CI = 1 02 1 38; P = 0 02
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02
Time (months)Number at risk
ValsartanAmlodipine 7596
7649
7497
7499
7458
7458
7332
7319
7205
7177
6905
6853
7065
7016
6727
6680
6141
6078
3840
3864
1532
1520
6562
6504Amlodipine 7596 7497 7458 7332 7205 69057065 6727 6141 3840 15326562
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
Estudio VALUE
P nt Fin l S nd iACV Fatal y No fatal
6
Puntos Finales Secundarios
5Valsartan
Amlodipina
ient
es
%)
4
3de P
aci
ento
s (%
3
2
porc
ión
con
Eve
1
0
HR = 1.15; 95% CI = 0.98–1.35; P = 0.08
Pro
p
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
0
Tiempo (meses)
En pacientes hipertensos de riesgo, la combinación de BCC/ISRA reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la
combinación de HCTZ/ISRA (ACCOMPLISH)Criterio de valoración principal
Características basalesPacientes, n 11.506
Ed d di ñ 68 4
552 (9,6%) pacientes con acontecimientos con ISRA/BCC frente a 679 (11,8%) con ISRA/HCTZ (RR
20%; HR 0,80; IC del 95% 0,72-0,90, p <0,001)Edad media, años 68,4
Varones, % 60,5
PA en la aleatorización, mmHg 145/80 Benazepril + hidroclorotiazida
rinci
pale
s (%
)
Hipertensión, % 100
IMC, kg/m2 31,0
Diabetes % 60 4 Benazepril + amlodipinantec
imie
ntos
p
Diabetes, % 60,4
IM previo, % 23,6
Angina inestable,% 11,5
p p
cien
tes
con
aco
Injerto de derivación aortocoronaria,%
21,3
Ictus previo, % 13,1 Meses
Pac
34
HVI, % 13,3
Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428.
ACCOMPLISH: PA similares en ambos grupos de tratamientode tratamiento
Benazepril + amlodipinaBenazepril + hidroclorotiazida
Sistólica
mH
g)ar
teria
l (m
m
Diastólica
Pre
sión
a
MN.º en riesgoBenazepril + amlodipinaBenazepril + hidroclorotiazida
Meses
35Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417–2428.
Sin embargo, la combinación ISRA/BCC reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la combinación
ISRA/HCTZ (ACCOMPLISH)ISRA/HCTZ (ACCOMPLISH)
)Benazepril + hidroclorotiazida
rinci
pale
s (%
ecim
ient
os p
Benazepril + amlodipina
es c
on a
cont
N.º en riesgo
MesesPac
ient
e
552 (9,6%) pacientes con acontecimientos en el grupo de amlodipina-benazepril en comparación con 679 (11 8%) l d b il HCTZ (RR 20% HR 0 80 IC d l 95% 0 72 0 90 0 001)
gBenazepril + amlodipinaBenazepril + hidroclorotiazida
36Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417–2428.
679 (11,8%) en el grupo de benazepril-HCTZ (RR 20%; HR 0,80; IC del 95% 0,72-0,90; p <0,001)
Metas de TA del JNC-VIIMetas de TA del JNC-VII
TAS < 140 mm HgHipertensión
General
• TAS < 140 mm Hg• TAD < 90 mm Hg
Insuficiencia Renal • TAS < 130 mm HgInsuficiencia RenalConcomitantey Progresiva
• TAD < 80 mm Hg• TA 125/75 mm Hg con
Diabetes
• TA 125/75 mm Hg con proteinuria >1 g/d
• TAS < 130 mm Hg• TAD < 80 mm Hg
DiabetesMellitus
Concomitante TAD < 80 mm HgThe Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC – 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2572
Tarde en Colonia Benitez (Chaco)
Muchas gracias
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