rationale antibiotika - therapie · winfried v. kern . abteilung infektiologie ....

Winfried V. Kern Abteilung Infektiologie Universitätsklinikum Freiburg

Rationale Antibiotika- Therapie

www.if-freiburg.de

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft | Fachausschuss der Bundesärztekammer 2

Potenzielle Interessenkonflikte W.V. Kern

Vortragshonorare von Amgen, Astellas, AstraZeneca, BMS, Gilead, Infectopharm, MSD, Pfizer, Siemens

Beratungstätigkeit für AstraZeneca, Pfizer, SOBI Reisekostenunterstützung von Bayer Forschungsbeihilfen (Drittmittel) von BMS, Boehringer, Gilead, GSK,

Janssen, Pfizer, ViiV

u.a. ESBL+ (und sonstige multiresistente

gramnegative Bakterien) Staphylococcus aureus/MRSA Clostridium difficile Enterokokken/VRE MDR-/XDR-Tuberkulose PenR- und FQR-Gonokokken

Was sind unsere «Problemkeime» ?

2003 2004 2005 2006 2007

Asia/Pacific 15% 14% 23% 28% 40%

South America 10% 12% 18% 23% 30% Middle East/ Africa 8% 11% 16% 17% 17%

Europe 6% 3% 8% 9% 10%

North America 4% 1% 4% 8% 8%

Source: SMART-Programme (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) with collection of E. coli, Klebsiella pneu-moniae und K. oxytoca from 74-94 laboratories since 2003

ESBL Trends weltweit

Badal abstract C1-131, ICAAC 2008

2008, SMART, gram-negative Isolate im Rahmen von

Bauchrauminfektionen ESBL+ E. coli + Klebsiella pneumoniae China 59% 34% India 61% 47% Thailand 53% 23%

„Nationale“ Studien (nach 2008) China 68% 39% Thailand 62% 43% Hsueh et al IJAA 2010

Yang et al JMM 2013 Tangkoskul et al SEAJTMPH 2012

ESBL Trends Asien/Pazifikraum

E.coli, Klebsiella u.a. resistent gegenüber den meisten

Cephalosporinen (enzymatische Spaltung = extended spectrum ß-lactamase, verschiedene Typen) hemmbar mit Clavulansäure

ESBL

Amoxi+Clav und Pip+Tazo können aktiv sein häufig auch resistent gegenüber

- Fluorchinolone - Aminoglykoside - Cotrimoxazol

u.a. selektioniert mittels Fluorchinolonen und Cephalosporinen

ESBL

Amoxi+Clav und Pip+Tazo können aktiv sein häufig auch resistent gegenüber

- Fluorchinolone (~60-80%)

- Aminoglykoside (Gentamicin ~30-50%)

- Cotrimoxazol (>70%)

u.a. selektioniert mittels Fluorchinolonen und Cephalosporinen

ESBL

meist empfindlich gegenüber

- Fosfomycin und Nitrofurantoin - Pivmecillinam (oder auch z.B. Cefpodoxim+Clav) - Nitroxolin

Carbapeneme bei schweren Infektionen als Initialtherapie derzeit Mittel der Wahl heute zunehmend als Ceph III°-resistent bzw.

„3MRGN“ bezeichnet (Pip, Ceph III°, Cipro)

ESBL

… a total of 399 chicken meat samples from nine super-market chains, (Berlin and Greifswald) were screened ...

…. ESBL isolates … obtained from 175 samples (43.9%)

No differences … between organic and conventional samples.

73% of the ESBL producers showed co-resistance to tetracycline, 36% to cotrimoxazole and 8% to ciprofloxacin

Kola et al JAC 2012

ESBL in fecal/rectal samples from cattle, pigs, chickens

UK: 31/48 (65%) calves and 2/60 cows carry ESBL-E. coli. Liebana JCM 2006

China: 3% of cattle ESBL-E. coli positive. Duan RS Micro Drug Resist 2006

Japan: ESBL-E. coli were in 13% of beef cattle. Hiroi M J Vet Med Sci. 2012

France: mastitis cases: <1% (6/1427) of E. coli/K. pneumoniae carried an ESBL gene. Dahmen S Vet Microbiol. 2013

Switzerland: 17% of fecal samples, mostly calves, ESBL positive. Geser N J Food Prot 2011

Korea: 1/654 (<1%) cattle fecal samples was positive for ESBL. Tamang MD Foodborne Pathog Dis. 2013

Bavaria: n=196/598 (33%) ESBL E. coli positive; 39/45 farms 87%. Schmid A Appl Environ Microbiol 2013

UK: ESBL-E. coli were isolated from 55% of the broiler abattoirs and from 4% of individual broiler caecal samples . Randall LP JAC 2011

Poland: ESBL in 42% of samples from layers, 48% from turkey, and 55% from broilers. Wasyl D Microb Drug Resist. 2012

Japan: ESBL-carrying E. coli were isolated from 60% of individual broiler rectal samples, 6% of layers. Hiroi M J Vet Med Sci. 2012

Portugal: Cefotaxime-resistant E. coli were recovered from 32 broiler fecal samples (42%). Costa D Vet Microbiol 2009

China: 2% of pigs had ESBL-E. coli. Duan RS Micro Drug Resist 2006

China: faecal carriage rate of ESBL-E. coli was 64% in pigs. Ho PL J Antimicrob Chemother. 2011

Poland: ESBL in 33% of samples from pigs. Wasyl D Microb Drug Resist. 2012

Japan: ESBL-carrying E. coli in 3% of pigs. Hiroi M J Vet Med Sci. 2012

Czech Republic: 7/118 (6%)rectal samples from pigs were positive for ESBL-E. coli. Bardon J Klin Mikrobiol Infekc Lek 2012

Switzerland: 15% of the porcine fecal samples yielded ESBL producers. Geser N J Food Prot 2011

Korea: 22% of swine fecal samples ESBL positive. Tamang MD Foodborne Pathog Dis. 2013

de Kraker et al PLoS Medicine 2011

EU Trends ESBL/MRGN vs MRSA

... stimmt !! sehr wenig echte Neuentwicklungen/

neue Klassen (systemische Sub-stanzen) bis Zulassung in den letzten 15 Jahren: Linezolid und Daptomycin viele „me too“-Präparate bzw. Weiter-

entwicklungen bestehender Klassen

Kaum neue Antibiotika ?

kaum R&D bei „Big Pharma“, kleine

Biotech-Firmen übernehmen nur bis Phase I/II teure Entwicklung vs schwieriger Markt interessanter: antivirale Substanzen

(HIV, HBV, HCV)

Kaum neue Antibiotika – warum ?

CID 2013

*

?*!#

? eigentlich eher aktiv (und geprüft) gegen grampositive * angeblich auch als Rachenspülung zur „Mucositis“-Prävention entwickelt

!

#

GSK052, „first-in-class“ tRNA-Synthese-Inhibitor

Aktivität gegen E.coli etc und P.aeruginosa – Entwicklung gestoppt Ende 2012 (rasche Resistenzentwicklung !)

Sonstige Entwicklungen

March 28, 1994

March 28, 1994

Forschungsintensivierung, aber auch

neue R&D-Modelle (PPPs) Verschreibungspflicht, neue Zu-

lassungs- bzw. Preisgestaltungs-modalitäten Optimierte/intelligente Anwendung (…

„antibiotic stewardship“, incl. Ver-sorgungsforschung)

Ideen ?

Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting

Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)

Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe

Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen

Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

Optimierte Antibiotika-Anwendung

Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting

Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)

Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe

Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen

Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

… auch bei uns ???

Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting

Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)

Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe

Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen

Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

Optimierte Antibiotika-Anwendung in D

http://www.p-e-g.org/econtext/germap

GERMAP

> 50 Autoren und Reviewer bei GERMAPi2008, >80 bei GERMAP 2010 beteiligt Daten aus vielen Quellen keine finanzielle Unterstützung online und kostenlos verfügbar

GERMAP - Aktuelles

3. Auflage (fast) fertig neu: spezielle Berichte und Analysen

(„GERMAP SPEZIAL“) Antibiotikaverschreibung im ambulanten Setting – welche Qualitätsindikatoren

sind geeignet? Qualitätsindikatoren und Antibiotikaverordnung im Akutkrankenhaus Daten für Deutschland aus der ersten europäischen Prävalenzerhebung zum

Vorkommen nosokomialer Infektionen und zur Antibiotikaanwendung Livestock-associated MRSA in Deutschland - Stand der Forschung und Risiko

zoonotischer Infektionen Regionale Unterschiede in der Resistenz von S. aureus gegenüber Methicillin

(MRSA) innerhalb Niedersachsens ESBL Tier/Mensch – Bedrohungssituation ?

GERMAP - Aktuelles

• Quantitative Daten vorhanden (auch EU-weit); indirekte Schlüsse auf Ver-schreibungsqualität möglich

• Besondere Befunde: – kaum (quantitative) Änderungen – schwer verständliche regionale Unterschiede

Antibiotika ambulant

2003

2002 2001

Antibiotika ambulant

• Quantitative Daten vorhanden; indirekte Schlüsse möglich

• Viele Ideen und Initiativen, kaum (quanti-tative) Änderungen

• Besondere Befunde: −zu viele “Reserve”-Antibiotika

Antibiotika ambulant

GE

RM

AP

201

2

Augustin J, Mangiapane S, Kern WV

Augustin, Mangiapane & Kern 2012

Antibiotika ambulant (2010)

Augustin, Mangiapane & Kern 2012

Label/ Abkürzung

Indikatorbeschreibung

2004

2009

J01_DID Gesamtverbrauch* 13.01 14.90 J01C_DID Penicillinverbrauch 4.01 4.27 J01D_DID Cephalosporinverbrauch 1.25 2.39 J01F_DID Makrolidverbrauch 2.12 2.51 J01M_DID Chinolonverbrauch 1.15 1.48 J01CE_% %Basispenicilline 9 5.7 J01CR_% %Penicillinkombinationspräparate 1.5 2 J01DD+DE_% %Cephalosporine 2.8 3.42 J01MA_% %Fluorchinolone 8.8 9.9 J01_B/N „Breitspektrum versus Schmalspektrum“ 1.96 3.98 J01_SV Saisonale Schwankung im Gesamtverbrauch 37.7 46.1 J01M_SV Saisonale Schwankung im Chinolonverbrauch 26.4 31.5

EU-weite „Indikatoren“ – Antibiotika-verbrauch ambulant

Atemwegsinfektionen • Verschreibung ~20 (-70%) • Soll: überwiegend Amoxicillin, wenig

Fluorchinolone • !!! Interventionen im ambulanten Setting

“bringen” meist eine ~30-40%-Reduktion

Indikationsbezogene Indikatoren ?

Schulz M, Kern WV

Antibiotikaverordnungen bei definierten Erkrankungen

in Vorbereitung

Antibiotika ambulant (2009)

Schulz & Kern (in Vorbereitung)

Verordnungsrate „Atemwegsinfektionen“ (Bronchitis)

Bronchitis Pneumonie

Bronchitis Pneumonie

Otitis media

• Quantitative Daten vorhanden; indirekte Schlüsse möglich, wenig “direkte” Qualitätsmessungen, aber: sehr wahrscheinlich relevante (und lösbare) “quality gaps”

• Hilfen/Instrumente: viele Ideen und Initiativen

Antibiotika ambulant

Imipenem

Meropenem +Vanco

Cefepim

…abwarten !!

Pip-Tazo + Cipro

Ceftazidim +Clindamycin

• Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; “sehr” indirekte Schlüsse möglich

• Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%)

Antibiotika stationär

• Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; “sehr” indirekte Schlüsse möglich

• Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%) – außer: “prolongierte” (>24h) Behandlung im

Rahmen perioperative Prophylaxe sehr häufig (~50%)

– mehr Daten demnächst …..

Antibiotika stationär

• Wenig repräsentative quantitative Daten vorhanden; “sehr” indirekte Schlüsse möglich

• Wenig Studien zur Behandlungsqualität (inadäquate Behandlungen 20-70%)

• Insgesamt nur 10-20% des Gesamt-verbrauchs (Humanmedizin); darunter wiederum nur 10-20% auf den Intensiv-stationen

Antibiotika stationär

Tab. 2.2.1. Europäische Studien zur Antibiotikaanwendungsdichte im Krankenhaus (Daten in DDD/100 Pflegetage) und Vergleich mit USA.

DDD/100 Pflegetage

Quelle

Europa 2004 (n=139) 50 MacKenzie et al 3 Schweden 2006→2011 (n=80) 53→59 SWEDRES* 4 Dänemark 2006→2011 (n=66) 64→91 DANMAP* 5 Niederlande 2004→2009 (n=86) 54→71 NETHMAP* 6 Deutschland 2004 (n=184)→2011 (n=75) 50→57 GERMAP* 7 Frankreich 2007 (n=360+) 38-59# Dumartin et al 8 Frankreich 2000→2010 42→43§ Cavalié 9 Frankreich 2010 (n=1115) 37§ Dumartin et al 10 USA 2002-2003 (n=130) 79 Polk et al 11

*die Stichproben in den verschiedenen Zeiträumen waren nicht identisch +ohne Rehabilitationszentren und psychiatrische Kliniken #die höhere Verbrauchsdichte (59 DDD/100) wurde in Lehrkrankenhäusern (incl. Universitätskliniken) beobachtet. §Die Daten von 2010 schließen auch psychiatrische Krankenhäuser und stationäre Rehabilitiationszentren ein.

Antibiotika stationär

GERMAP 2012

SonstigeCarbapenemePenicillineCephalosporine

Abb. 2.2.4. Anteil von ß-Lactamen (Cephalosporine, Penicilline und Carbapeneme) am Gesamtverbrauch (in %RDD) im Jahre 2011 (Quelle: ADKA-if-RKI-Projekt). GERMAP 2012

Tab. 2.2.8. Die TOP 15 verordneten Substanzen (nach RDD) im Krankenhaus und ihr jeweiliger Anteil am Gesamtverbrauch (in % RDD) im Jahr 2011 (Quelle: ADKA-if-RKI-Surveillance) sowie Ränge in früheren Jahren (Vergleichszahlen für 2008 und 2004 aus dem MABUSE-Netzwerk).

Parenterale Antibiotika Orale Antibiotika

2011 2008 2004 % 2011 2008 2004 % 1. 1. 2. Ceftriaxon 10.1 1. 1. 1. Cefuroximaxetil 6.8 2. 2. 1. Cefuroxim 6.0 2. 3. 3. Ciprofloxacin 5.4 3. 7. 6. Piperacillin/Tazobactam 5.9 3. 2. 5. Levofloxacin 4.3 4. 3. 3. Metronidazol 4.4 4. 9. 7. Amoxicillin/Clavulansäure 3.7 5. 4. 5. Ampicillin/Sulbactam 3.6 5. 4. 2. Cotrimoxazol 3.6 6. 6. - Meropenem 2.5 6. 7. 10. Clarithromycin 3.2 7. 10. 4. Cefazolin 2.5 7. 8. - Metronidazol 3.0 8. 11. 11. Ciprofloxacin 2.1 8. 5. 6. Sultamicillin 2.8 9. 12. 10. Imipenem 2.0 9. 10. 4. Amoxicillin 2.6

10. 8. 7. Vancomycin 1.9 10. 12. 9. Clindamycin 2.1 11. 9. 8. Clindamycin 1.7 11. 11. 11. Roxithromycin 1.7 12. - - Amoxicillin/Clavulansäure 1.3 12. 6. 12. Moxifloxacin 1.6 13. 5. 13. Piperacillin ± Sulbactam 1.1 13. 13. - Cefpodoximproxetil 1.6 14. 14. - Levofloxacin 1.1 14. 14. 15. Doxycyclin 1.1 15. 13. - Penicillin G 0.8 15. - - Cefaclor 0.5

GERMAP 2012

Cephalosporine Chinolone

Cephalosporine Chinolone Clindamycin Clarithromycin …

Debast et al CMI 2009

CDAD & Antibiotika-Behandlung

CDAD & Antibiotika-“Politik“

CDAD & Antibiotika-“Politik“, z.B.

Valiquette et al CID 2007

Valiquette et al CID 2007

*

*

*Targeted antibiotics: - 2° and 3° cephalosporins - ciprofloxacin - clindamycin - clarithromycin (and other macrolides)

Valiquette et al CID 2007

*

*

*Targeted antibiotics: - 2° and 3° cephalosporins - ciprofloxacin - clindamycin - clarithromycin (and other macrolides)

Valiquette et al CID 2007

*

*

Talpaert et al JAC 2011

CDAD & Antibiotika-“Politik“, z.B.

Talpaert et al JAC 2011

[109] Dancer et al IJAA 2013

Antibiotika-“Politik“

… im Sinne eines strategischen Einsatzes von Antibiotika ist wichtig geworden

(Versorgungs-)Forschung notwendig

Bedarf: Infrastruktur, Fort- und Weiter-bildung

S3-Leitilinie zu ABS im Krankenhaus jetzt (endlich) verfügbar

Striktere Indikationsstellung bei Atemwegsinfektionen im ambulanten Setting

Kürzere Behandlungen und vermehrt gezielte Therapie (bei nachgewiesenem Erreger)

Vermehrte Beachtung der Regeln für die perioperative Antibiotika-Prophylaxe

Reduktion des Einsatzes von Cephalosporinen und Fluorchinolonen

Stärkere Berücksichtigung von PK-PD-Aspekten (Dosierungsfragen, vor allem bei kritischen Infektionen und Infektionen durch minderempfindliche und resistente Erreger)

… auch bei uns !!!

Dennis Maki 1998

“The development of new antibiotics without having mechanisms to ensure their appropriate use is much like supplying your alcoholic patients with a finer brandy.“

danke für´s Zuhören