razumna i uČinkovita uporaba antibiotika - … · uporabe antimikrobnih lijekova u veterinarskoj...

RAZUMNA I UČINKOVITA UPORABA ANTIBIOTIKA

Branka Šeol, Selma Mekić, Krešimir MatanovićZavod za mikrobiologiju i zarazne bolesti s klinikom VeterinarskZavod za mikrobiologiju i zarazne bolesti s klinikom Veterinarskog fakulteta Sveuog fakulteta Sveuččiliiliššta u ta u ZagrebuZagrebu

• Antibiotici• Primjena u životinja• Odabir i uporaba • Liječenje• Odgovornost veterinara• Rezistencija• Klinički slučajevi

Ključna riječ - ANTIBIOTIK• Pojam ANTIBIOTIK podrazumijeva tvar koju tvori neki

mikroorganizam, a koja u niskoj koncentraciji zaustavlja rast ili ubija jedan ili više drugih mikroorganizama.

• Pojam ANTIMIKROBNI PRIPRAVAK širi je od pojma antibiotik, a obuhvaća bilo koju tvar prirodnog, polusintetskog ili sintetskog podrijetla koja koči rast ili ubija mikroorganizam (uglavnom više različitih vrsta mikroorganizama), a domaćinu čini malo ili nimalo štete.

• Iako postoji nekoliko skupina vrlo učinkovitih ne-antibiotskih sintetskih pripravaka, kao što su primjerice sulfonamidi i fluorokinoloni, antibiotici se smatraju najvažnijim protubakterijskim pripravcima.

Primjena antimikrobnih lijekova u životinja

Antimikrobni lijekovi se u životinja primjenjuju u svrhu liječenja, sprečavanja pojave bolesti ili za ubrzanje rasta (prirasta) životinja

• Primjena antimikrobnih lijekova ovisna je ponajprije o životinjskoj vrsti. Tako, jata peradi i riba u pravilu liječimo skupno, a svinje i goveda možemo liječiti skupno, ali i pojedinačno.

• Lijek možemo primijeniti sistemski peroralnom aplikacijom putem hrane i/ili vode te parenteralno.

• Lokalna primjena odnosi se na intramamarni unos lijeka u sisnikanal, intrauterinu primjenu, aplikaciju lijeka na kožu, zvukovodi konjunktive.

• Liječenje kućnih ljubimaca u pravilu je pojedinačno, a aplikacija lijeka može biti sistemska ili lokalna.

Primjena antimikrobnih lijekova u životinja

Opravdana i razumna uporaba antimikrobnih lijekova u životinja

• Stalna nastojanja da se zbog uporabe antimikrobnih lijekova umanji štetno djelovanje na ljude i životinje WHO, OIE, FAO i Europske komisije potaknule su neke profesionalne organizacije da kreiraju naputke za razumnu i opravdanu uporabu antimikrobnih lijekova.

• To su Svjetska veterinarska udruga (World Veterinary Association, WVA), Međunarodna udruga poljoprivrednih proizvođača (International Federation ofAgricultural Producers, IFAP), Svjetska udruga svih proizvođača veterinarskih proizvoda, lijekova, cjepiva i ostalih proizvoda za životinje (World Federation ofthe Animal Health Industry, COMISA), Udruga veterinara Europe (Federation ofVeterinarians of Europe, FVE), Američki kolegij veterinara internista (AmericanCollege of Veterinary Internal Medicine, ACVIM) i Američke veterinarske udruge (American Veterinary Medicine Association, AVMA).

Opravdana i razumna uporaba antimikrobnih lijekova u životinja

• Rezultat preporuka koje ćemo iznijeti je pouzdani vodič koji omogućava razumnu i opravdanu uporabu antimikrobnih lijekova u veterinarskoj medicini.

• Godine 2009. OIE je u svom dokumentu pod nazivom Terrestrial Animal Health Code 2009 u poglavlju 6.10. koje nosi naslov Responsible and prudent use ofantimicrobial agents in veterinary medicine i članku 6.10.1. i 6.10.2. objavila svrhu i ciljeve razumne uporabe antimikrobnih lijekova u veterinarskoj medicini čija je zadaća zaštiti zdravlje životinja i ljudi.

• Ova su načela podijeljena u skupine a osobita pozornost posvećena je čuvanju zdravlja životinja a posljedično i zdravlja ljudi.

Opravdana i razumna uporaba antimikrobnih lijekova u životinja

• U Republici Hrvatskoj godine 2008. Ministarstvo zdravlja i socijalne skrbi republike Hrvatske donijelo je Nacionalni program za kontrolu otpornosti bakterija na antibiotike za razdoblje od 2009. do 2014. godine (ISKRA).

• Ciljevi tog programa usmjereni su na zaštitu zdravlja ljudi i njihovu dobrobit osiguravanjem dobre zdravstvene skrbi na svim razinama.

• Naime, rezistencija bakterija koje uzrokuju infekcije ljudi izravno je povezana s uporabom namirnica životinjskog podrijetla a time i unošenjem antimikrobnih lijekova koji se u njima nalaze pa je nužna bliska suradnja s veterinarskom službom.

1. Odabir antimikrobnih lijekovaOčekivano djelovanje liječenja zasniva se na:1) kliničkom iskustvu veterinara;2) osjetljivosti specifičnog uzročnika bolesti;3) prikladnom načinu aplikacije antimikrobnih lijekova;4) poznavanju raspodjele odabranog lijeka u inficirana tkiva da bi

odabrani lijek dospio i bio djelotvoran na mjestu infekcije;5) poznavanju epidemioloških podataka na području na kojem se

životinja(e) nalaze i podataka o vrsti rezistencije za specifičan patogeni mikroorganizam.

Ako liječenje antimikrobnim lijekovima koji pripadaju prvoj skupini preporučenih za liječenje tog mikroorganizma ne uspije ili ako se bolest ponovi, tada liječenje drugim lijekom treba zasnivati na rezultatu bakteriološke pretrage i određivanju mikrobne osjetljivosti

2. Uporaba antimikrobnih lijekova

• Odgovornosti veterinara su da izvrši tu kliničku pretragu životinje(a), a potom:

1. propisuje antimikrobne lijekove samo onda kada je to potrebno;

2. odabire antimikrobne lijekove temeljem svog iskustva o njihovoj učinkovitosti.

Liječenje prema rezultatima testa mikrobne osjetljivosti

• Iako je empirijsko liječenje još uvijek uvriježeno, u veterinarskoj i humanoj medicini, tu bi praksu trebalo u potpunosti napustiti.

• Zbog sve većeg porasta mikrobne rezistencije, svako liječenje treba odrediti ovisno o rezultatima osjetljivosti izdvojenih bakterija na pomno odabrane antimikrobne lijekove.

• Budući da su antimikrobni lijekovi djelatni samo protiv bakterija, ne smiju se aplicirati bolesnoj životinji kada nemamo sigurnu dijagnozu bakterijske infekcije.

Liječenje prema rezultatima testa mikrobne osjetljivosti

• Svako liječenje treba zasnivati na rezultatima osjetljivosti izdvojenog uzročnika na antimikrobne lijekove, što na žalost nije uvijek moguće.

• Jedino u slučajevima kada je stanje bolesne životinje iznimno teško i ako joj je život ugrožen ili ako je riječ o velikom pobolu, treba započeti liječenje empirijski antibioticima.

• Takvo, iskustveno liječenje, podrazumijeva i poznavanje djelovanja određenih antimikrobnih lijekova, odnosno bakterijske rezistencije.

Odgovornost veterinara

Odgovornost veterinara

• Zadaća veterinara je promicati zdravlje ljudi, životinja i njihovu dobrobit.

• Veterinari su odgovorni za prevenciju, prepoznavanje bolesti i liječenje bolesnih životinja.

• Pridržavanje načela uzgoja i držanja životinja u intenzivnom uzgoju, održavanje higijene i strategija cijepljenja protiv infekcijskih bolesti može pomoći u smanjivanju potrebe za uporabom antimikrobnih lijekova u životinja koje se uzgajaju za ljudsku prehranu.

• Veterinari trebaju propisivati antimikrobne lijekove samo onim životinjama o kojima oni skrbe, odnosno svojim pacijentima.

Odgovornost veterinara

OTPORNOST NA ANTIMIKROBNE PRIPRAVKE

Otpornost na antibiotike

• Prirođena otpornost označava specifične osobineroda ili vrste koje se najčešće temelje ili na nedostatku ciljnih mjesta za djelovanje antibiotika ilinedostupnost ciljnih mjesta na mikroorganizmuizloženim antibioticima.

• /Primjer za prirođenu otpornost je rezistencija mikoplazama na beta-laktamske antibiotike koja je posljedicanedovoljno razvijene stanične stijenke ili primjerice, otpornost bakterija iz porodice Enterobacteriaceae na makrolide./

• Stečena otpornost označava osobine specifične zaneki soj mikroorganizma, i temelji se ili na mutacijikromosomalnih gena ili na prisutnosti pokretnihgenetskih elemenata koji nose informaciju o rezistenciji.

• S A Ž E T A K• tri su glavna mehanizma rezistencije: • enzimatska inaktivacija, smanjeno

intracelularno nakupljanje antimikrobnogpripravka i modifikacija ciljnog mjesta na stanici mikroorganizma.

• osnovne informacije o rezistenciji prenosese pokretnim genskim elementima: plazmidima, transposonima i genskim kasetama.

• rezistencija se širi: transdukcijom, konjugacijom i trasformacijom.

Širenje gena odgovornih za antibiotsku rezistenciju

• VERTIKALNI PRIJENOS GENARezistencija posredovana mutacijom kromosomalnih gena gotovo se uvijek prenosi vertikalnim prijenosom gena što znači da se sposobnostrezistencije prenosi na stanice kćeri tijekom djelidbe stanica.

• HORIZONTALNI PRIJENOS GENA

široko rasprostranjena rezistencija više je posljedica horizontalnog širenjagena putem plazmida, transposona i genskih kaseta.

Ovi se elementi mogu izmjenjivati između bakterija iste ili različite vrste i rodova, a najčešće su sposobni prenjeti antimikrobnu rezistencijudomaćinima koji su filogenetski znatno udaljeni od njihovog prirodnogdomaćina.

• Rezistencija posredovana plazmidima, transposonima i genskim kasetamamože se prenositi i vertikalno tijekom diobe stanice. U horizontalnomnačinu širenja rezistencije osobitu ulogu imaju plazmidi, stoga što su oninosioci primarnih gena rezistencije, a također mogu poslužiti i kao vektori(nositelji) za transposome i genske kasete ili njihove gene odgovorne za rezistenciju.

Pyodermia (Staphylococcus pseudintermedius)

Staphylococcus pseudintermedius• stari naziv S. intermedius

• kolonije bijele, okrugle, konveksne, glatkih rubova, sjajne, poput porculana

• čini dio fiziološke mikroflore kože i sluznica domaćih i divljih mesoždera, vanjskog zvukovoda pasa – uvjetno patogen

• koagulaza-pozitivan, hemolitičan na agaru s ovčjom krvi

• uzgaja se na običnim hranjivim podlogama

Staphylococcus pseudintermedius Staphylococcus pseudintermedius s s kokožže psae psa

Izvor: iz Zavodske zbirke

Patogenost S. pseudintermedius

• uvjetno patogen• tvori brojne ekstracelularne enzime i toksine

kao i vrsta S. aureus• u pasa:

• upale kože (piodermije) i potkožja• upale zvukovoda, očnih spojnica,

urinarnog trakta• infekcije rana, osteomijelitisi

• danas većina sojeva rezistentna na penicilin zbog tvorbe beta-laktamaza!

Enzimi i toksini vrste S. pseudintermedius

• Koagulaza• prevodi fibrinogen u fibrin, uzrokuje grušanje krvne

plazme – čimbenik patogenosti• slobodna koagulaza – aktivnost se određuje

miješanjem bujonske kulture stafilokoka i kunićje plazme

• Deoksiribonukleaza (DN-aza)• važna u postupku identifikacije stafilokoka, podudara

se s tvorbom koagulaze

Enzimi i toksini vrste S. pseudintermedius

• Hemolizini• alfa-hemolizin (alfa-toksin) – razara lipide stanične

membrane, na krvnom agaru uzrokuje nastanak uske zone potpune hemolize

• beta-hemolizin (beta-toksin) – fosfolipaza C, uzrokuje široku zonu nepotpune hemolize na krvnom agaru s ovčjom krvi

• zbog tvorbe ova dva hemolizina na krvnom agaru s ovčjom krvi karakteristična je pojava dvostruke hemolize (unutarnja uska zona potpune i vanjska zona nepotpune hemolize)

Enzimi i toksini vrste S. pseudintermedius

• Hijaluronidaza (čimbenik širenja)• hidrolizira hijaluronsku kiselinu i omogućuje lakše

širenje u tkivu• Leukocidin

• uništava neutrofile i makrofage utječući na propusnost stanične membrane

MRSP i MRSA• MRSP – meticilin–rezistentni S.

pseudintermedius• nosi gen za rezistenciju na meticilin (mecA)• rezistentan na sve beta-laktame i cefalosporine• često rezistentni i na fluorokinolone,

aminoglikozide, makrolide

Meticilin-rezistentan S. pseudintermedius

Primjer iz prakse (1)

• pas, rotvajler, 6 godina• u studenom upućen iz veterinarske ambulante na

Veterinarski fakultet• anamneza

– od kolovoza pas višekratno liječen antibioticima: – amoksicilin+klavulanska kis.– cefaleksin– cefovecin– enrofloksacin

• nalaz: alopecije na koži glave i vrata, kraste i krv od češanja

• uzet uzorak (obrisak kože) za bakteriološku pretragu

• izdvojen meticilin-rezistentan S. pseudintermedius koji pripada dominantnom europskom tipu MRSP (molekularna analiza)

• rezistentan na sve beta-laktamske antibiotike, gentamicin, klindamicin, enrofloksacin, sulfa/trimetoprim, kloramfenikol

• osjetljiv na tetraciklin, amikacin, mupirocin, rifampicin, vankomicin

• značajno poboljšanje nakon liječenja amikacinom

Primjer iz prakse (1)

Primjer iz prakse (2)• mačak, domaća pasmina, 6 mjeseci

• upućen iz veterinarske ambulante na Veterinarski fakultet

• anamneza– kiše, iscjedak iz nosnica, potišten, RTG povećana jetra, slezena i

mokraćni mjehur– od listopada višekratno liječen antibioticima zbog “viroze”– amoksicilin+klavulanska kis., cefoperazon, ceftriakson– enrofloksacin

• RTG/UZV nalaz: pneumonia, intumescentia hepatis, osteoporosis generalisata

• uzeti uzorci (obrisci nosnica) za bakteriološku pretragu

• izdvojen meticilin-rezistentan S. pseudintermediuskoji pripada dominantnom europskom tipu MRSP (molekularna analiza)

• rezistentan na sve beta-laktamske antibiotike, gentamicin, klindamicin, enrofloksacin, sulfa/trimetoprim, kloramfenikol

• osjetljiv na tetraciklin, amikacin, mupirocin, rifampicin, vankomicin

• životinja eutanazirana na zahtjev vlasnika

Primjer iz prakse (2)

•• Za sada su svi izolati MRSP u Hrvatskoj osjetljivi Za sada su svi izolati MRSP u Hrvatskoj osjetljivi na:na:–– bacitracin, mupirocin, bacitracin, mupirocin, fucidinskufucidinsku kiselinukiselinu–– SAMO ZA LOKALNU PRIMJENUSAMO ZA LOKALNU PRIMJENU

–– amikacin, rifampicin i amikacin, rifampicin i vankomicinvankomicin–– SAMO ZA PARENTERALNU PRIMJENUSAMO ZA PARENTERALNU PRIMJENU

•• ETIKAETIKA –– lijekovi posljednjeg izbora (lijekovi posljednjeg izbora (““last last resortresortantimicrobialsantimicrobials””) ) –– MRSA, TBC, VREMRSA, TBC, VRE

•• preporupreporuččuje se uporaba dezinficijensa (uje se uporaba dezinficijensa (klorheksidinklorheksidin, , jodni pripravci) kod lokalnih infekcijajodni pripravci) kod lokalnih infekcija

•• uporabu antibiotika ograniuporabu antibiotika ograniččiti na sluiti na sluččajeve kad je ajeve kad je potrebna sistemska terapijapotrebna sistemska terapija

Otitis externa (S. pseudintermedius, Pseudomonasaeruginosa, Malassezia pachydermatis)

Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus pseudintermedius

Malassezia pachydermatis

PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa

•• GramGram--negativna negativna šštapitapiććasta bakterijaasta bakterija•• PosvudaPosvudaššnjanja bakterijabakterija•• Tvori Tvori biofilmbiofilm::

•• pripriččvrvrššććuje bakterije na povruje bakterije na površšinu inu •• ččini bakterijsku stanicu nepristupaini bakterijsku stanicu nepristupaččnom nom

za antibiotike za antibiotike •• šštiti od obrane domatiti od obrane domaććinaina

•• RRastastee u vlau vlažžnoj sredininoj sredini!!!!!!

Patogenost, toksini, antigenske osobine

• Flagele - pokretanje• Fimbrije - pričvrščivanje za tkivne stanice• Sluzavi sloj - sličan kapsuli, adherencija za

tkivo• Ekstracelularne proteaze - širenje kroz tkivo• Egzotoksini A i S - koče sintezu bjelančevina• Hemolizini - antileukocitno djelovanje• Endotoksini - bakterijemija i septični šok

•• Uvjetno patogena bakterija, Uvjetno patogena bakterija, ččesto prisutna i na esto prisutna i na zdravom organizmu zdravom organizmu

•• Rijetko uzrokuje Rijetko uzrokuje bolest u zdravih jedinki

• Pogodovni uvjeti za razvoj infekcije:

– oštećenje tkiva različite etiologije

– oslabljen imunološki sustav

– dugotrajna terapija

• Uzrokuje gnojne infekcije uglavnom lokalnog karaktera u različitim tkivima prema učestalosti:– Vanjski zvukovod– Koža– Dišni sustav– Mokraćni i spolni sustav– Konjunktive– Mliječna žlijezda

• Humana medicina – bolničke infekcije sojevima otpornim na većinu antipseudomonasnih lijekova

• Česta pojava rezistencije – preporuka je terapiju provoditi na osnovi antibiograma

Pseudomonas aeruginosa

Imipenem osjetljiv Imipenem neosjetljiv

LIJEČENJE

Aminoglikozidi: gentamicin, tobramicin, (amikacin)

•Fluorokinoloni: enrofloksacin, marbofloksacin, ciprofloksacin

•Polimiksini: polimiksin B, (polimiksin E – kolistin)

•Beta-laktamski antibiotici:

• Cefalosporini 3. i 4. generacije

• Karboksipenicilini: tikarcilin, karbenicilin

• Ureidopenicilini: piperacilin

• Karbapenemi: (imipenem), meropenem

• Monobaktami: aztreonam

Sve izneseno i puno više................