relations hôte-microorganisme et virulence
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Relations Hôte-Microorganismeet Virulence
Faculté de Pharmacie
Objectifs• Niveau 1 :
– Virulence = adhésion + subst agr + résist moyens défense– Adhésion à cellules-cibles : pour multiplication ou prélude à
pénétration– Substances agressives
• Toxines protéiques à action directe et/ou indirecte (destr mb, ADP-ribosylation, protéolyse spécif, superAg, autres)
• Endotoxine portée par LPS des BGN (lipide A). Stimule monocytes, Mφ, d’où fièvre, leucopénie, CIVD, hTA, choc. Potentialisé par supAg
• Enzymes, produits de dégradation cellulaire et métab bactérien
– Aptitude à survivre chez l’Hôte• Résistance aux moyens de défense• Capacité à se multiplier chez l’hôte (ex : captation du fer)
• Niveau 2 :– Parasitisme extra cellulaire ou intracellulaire facultatif ou
obligatoire– Selon les agents infectieux, prédominance d’un mécanisme
L'Homme vit dans un environnement peuplé de très nombreux micro-organismes : bactéries, virus, champignons L'Homme lui-même (= 1013 cellules) héberge 1014 bactéries (surtout tube digestif)
RELATIONS FONCTIONNELLES
ENTRE LES BACTERIES ET L'HOMME
1) Absence de croissance
2) Symbiose : effet bénéfique pour les deux parties
3) Commensalité ou saprophytisme : pas d'effet bénéfique ou nocif pour
l'hôte
4) Parasitisme Préjudice pour l'hôte (pathogénicité)
POURQUOI UNE BACTERIE EST-ELLE PATHOGENE ?
Des bactéries généralement saprophytes peuvent devenir pathogènes chez des immuno-déprimés Des bactéries considérées comme habituellement "pathogènes" peuvent exister chez des sujets sains (porteurs sains )
Facteurs propres à la bactérie(Facteurs de virulence)
Facteurs propres à l’hôte(Moyens de défense de l’hôte)
Parasites extra-cellulaires
• Staphylococcus
• Streptococcus
• Vibrio cholerae
• Bordetella pertussis
EXEMPLES
Parasites intra-cellulaires facultatifs
• Mycobacterium tuberculosis
• Legionella pneumophila
• Listeria monocytogenes
• Brucella melitensis
EXEMPLES
Parasites intra-cellulaires stricts
• Chlamydia trachomatis
• Rickettsia conorii
• Anaplasma phagocytophilum
• Coxiella burnetii
EXEMPLES
FACTEURS D’ADHÉSION
PROTEINES DE SURFACE :
Portées par des pili � Exemple : pili des E. coli uropathogènes
Non portées par des pili� Exemple : protéines « d’opacité » de N. gonorrhoeae
ROLES :
Maintien et multiplication bactérienne à la surface des � cellules d’un organe-cible
Les bactéries restent insensibles au balayage des � muqueuses par les sécrétions
Etape préalable à une éventuelle pénétration intra-cellulaire�
SUBSTANCES AGRESSIVES
• TOXINES – Protéiques (ou exotoxines)– Lipopolysaccharidiques (LPS ou endotoxine)
• ENZYMES
• PRODUITS DU METABOLISME BACTERIEN (amines, ou du pH, etc)
Action des toxines
• Soit directe• Soit indirecte en stimulant de façon
inadéquate le système immunitaire ou d’autres cellules de l’hôte (manipulation du fonctionnement cellulaire)
• Soit directe et indirecte
2.1. TOXINES PROTEIQUES (EXOTOXINES)
• Protéines à activités biologiques délétères pour l’organisme ou les cellules.
• Sécrétion active vers l’extérieur des bactéries ( exotoxines)
• Sécrétion types III et IV• Parfois externalisation seulement à l’occasion
de la lyse bactérienne (toxines de Clostridium)• Modes d’action très divers.
1er Mode d’action :Destruction membranaire
- Effet : destruction de la membrane cellulaire et/ou (faible dose) stimulation inadéquate des cellules
Exemples : toxines , , et leucocidine de Staphylococcus aureus, cytolysines diverses de Clostridium spp.
• Toxines de bactéries à Gram positif– Celles activées par des groupements thiol (Ex :
streptolysine O, pneumolysine, listériolysine O, perfringolysine O)
– Celles produites par S. aureus ou Clostridium (Ex : toxines , , et leucocidine, toxine β-1 de Clostridium perfringens)
• Toxines RTX (repeat in toxin family) des bactéries à Gram négatif– Ex : Hémolysine de E. coli, leucotoxine de
Pasteurella haemolytica, adénylate-cyclase-hémolysine de Bordetella pertussis)
2e M.A. : ADP-ribosylation de molécules de la machinerie cellulaire
NAD+ acide nicotinique + ADP-ribose.ET
L’ADP-ribose est transféré sur une molécule-cible dépendant de la toxine impliquée
• Effet : inactivation ou activation permanente de la molécule-cible, i.e. de molécules de la machinerie cellulaire comme les protéines Ras, Rab impliquées dans le trafficking cellulaire ou de facteurs d’élongation de la synthèse protéique
• Exemples : toxine de cholérique, toxine diphtérique, toxine pertussique, exoenzyme S de Pseudomonas aeruginosa, toxines C2 et C3 de Clostr. botulinum
Toxine ADP-ribosylante
Cible Effet
- Toxine diphtérique
- Exotoxine A de P. aeruginosa
EF-2 Inhibition de la synthèse protéique
- Toxine cholérique- Toxine LT (E. coli)- Toxine pertussique
GS, GT, GI, Go
Découplage entre G-protéines et récepteurs membranaires associés
- Toxine C2 de C. botulinum
actine Inhibition de polymérisation de l’actine
3e M.A. : Enzymes protéolytiques très spécifiques de cible
• Effet : destruction sélective de certaines molécules
• Exemples : toxine tétanique, toxine botulinique, exfoliatine de Staphylococcus aureus, métalloprotéases de Vibrio cholerae ou de Bacteroides fragilis.
4e M.A. : Superantigènes
• Effet : stimulation polyclonale simultanée d’un pourcentage important de lymphocytes T avec libération exagérée de cytokines créant un choc toxique.
• Exemples : – Toxine du syndrome de choc toxique de
Staphylococcus aureus,– entérotoxines des Staphylococcus aureus – exotoxines pyrogènes de Streptococcus
pyogenes
TCR Partie Vβ du TCR
Autres toxines ayant d’autres M.A.
• Mécanismes divers ou encore non élucidés• Ex: hépatotoxine de cyanobactéries
2.2. Endotoxine bactérienne• Endotoxines : activité biologique correspondant
structuralement à la membrane externe des bactéries à Gram négatif
• L’activité biologique est associée au lipopolysaccharide constitutif de cette membrane externe:– La toxicité due au composé lipidique (lipide A)– L’immunogénicité (antigène O) est associée au composé
polysaccharidique
• Responsable d’activité inflammatoire : active le complément par voie alterne. Participe ainsi à la pathogénicité des infections à bactéries à Gram négatif
Fonction de la membrane externe des bactéries à Gram négatif
• Barrière de perméabilité aux grosses molécules (> 700 Da, comme les sels biliaires) et aux composés hydrophobes de l’environnement.
• Empêche la destruction des bactéries par des composés sériques et par les cellules phagocytaires.
• Rôle dans l’adhérence aux cellules épithéliales, dans la résistance à la phagocytose (colonies S) et dans les variations antigéniques
• La plus grande part de l’endotoxine reste associée à la paroi bactérienne, jusqu’à la désintégration de la bactérie (autolyse, ou lyse externe due au complément, au lysozyme ou à la phagocytose
• Activité biologique moins spécifique et souvent moins puissante que celle des exotoxines protéiques
Virulence associée au Lipide A
• Lors d’une infection, le LPS libéré par les bactéries à Gram négatif se lie d’abord à des protéines plasmatiques : les « LPS-binding proteins »
• Ce complexe interagit avec les récepteurs CD14 des monocytes et macrophages et d’autres récepteurs des cellules endothéliales
Virulence clinique associée au Lipide A
• In vivo, l’injection d’endotoxine ou de lipide A se traduit par :– Fièvre– Leucopénie– Coagulation intravasculaire disséminée– Hypotension, choc, voire décès
• La précocité du décès dépend :– De la dose d’endotoxine injectée– De la voie d’administration– De l’espèce animale
Virulence moléculaire associée au Lipide A
• L’interaction avec les monocytes et macrophages est responsable de :– Production de cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 TNF, PAF), d’où
production de prostaglandines et de leucotriènes– Activation des macrophages avec accroissement de la
phagocytose et de la cytotoxicité, libération d’enzymes lysosomiales, d’IL-1 (fièvre), de TNF alpha, d’autres cytokines
– Activation du complément (C3a, C5a), d’où chémotaxie, inflammation
– Activation de la coagulation (facteur XII)– Activation de la fibrinolyse et des kinines
• Le LPS est aussi un mitogène des lymphocytes B : différenciation polyclonale et multiplication avec sécrétion d’IgG et d’IgM
Résumé sur l’Endotoxine• Activité biologique portée par le lipopolysaccharide
(LPS)• Constituant de la membrane externe des bactéries à
Gram négatif exclusivement• Rôle biologique essentiellement dû au lipide A (=
partie lipidique du LPS)– Leucopéniant– Pyrogène– Toxique (choc, diarrhée, hémorragie intestinale)– Détection par gélification d’un lysat d’amoebocytes
• Rôle antigénique de la partie polysaccharidique de la molécule (antigène somatique ou antigène O)
• Activité très renforcée par les superantigènes
APTITUDE A SURVIVRE CHEZ L’HÔTE
Résistance aux moyens de défense de l’hôte• Adhésion• Action sur les phagocytes professionnels : modification de :
• nombre (destruction)• chimiotactisme (capsule, streptolysine O) • de la fonction des macrophages ou granulocytes (rupture
des phagosomes, blocage de la fusion phago-lysosomiale,
évitement des mécanismes tueurs O2-dépendants)• Action sur les défenses humorales : destruction ou stratégies
d’échappement (destruction de C5a ou d’IgA1, mimétisme moléculaire, variations antigéniques)
Capacité à se multiplier chez l’hôte• Par exemple en captant les ressources en fer de l’hôte
Grands types d’infections
• Prédominance de l’aspect invasif– Streptococcus pneumoniae
• Prédominance de l’aspect agressif– Clostridium tetani– Corynebacterium diphtheriae
• Mixité des deux aspects– Staphylococcus aureus– Bacilles à Gram négatif (Entérobactéries)
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