reparación del dna
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La reparación del DNA es la capacidad de una célula para detectar y reparar daños en el DNA. Es esencial para el mantenimiento de la integridad estructural del genoma en general y de los genes en particular
Reparación del DNA
Reparación del DNATIPO DE REPARACIÓN
Eliminación de mutágenos(destoxificación)
Reversión Directa
Escisión de nucleótidos(general)
Escisión de bases(específica)
Reparación de apareamientos incorrectos pos-replicación
Recombinación homólogaUnión de extremos no homólogos
EJEMPLO
Superóxido dismutasa
FotoliasaAlquiltransferasas
Sistema de la escinucleasa XPA, XPC
N-glicolasas del DNA y endonucleasa AP
MSH, MLH y PMS
RecA , Rad51Ku
TIPO DE LESIÓN REPARADA
Se evita la formación de lesiónOxidativa
Fotodímeros de PirimidinaDerivados alquilo de las bases
Las que causa distorsión de laDoble hebra de DNA
Bases desaminadas, modificadas,oxidadas, sitios abásicos etc..
Nucleótidos mal aperadas por Errores en la replicación de bases
Modificadas
Reparación de roturas bicatenarias
Eliminación de Agentes mutágenos
Superoxido Dismutasa Catalasa
2O-2. + 2H
O2 + H2O2 1/2O2 + H2O
Superoxido Dismutasa y su centro Activo
Reversión Directa de la Lesión
Rayos UV
FOTOLIASAFADH2 + Cromoforo
• Reconocimiento del fotodimero• Transferencia electrónica iniciada por la absorción de luz visible• Escinde el anillo de ciclobutano• Regeneración de las bases originales• También conocida como enzima FOTOREACTIVADORA• Se encuentra en bacterias, hongos,algunas levaduras pero no enmamíferos placentarios.
2 Reversión Directa de la LesiónAlquiltransferasas
N
N N
NH2N
HO
Azúcar
N
NN
NH2N
O
Azúcar
CH3
Guanina
O6-metil-guaninaAlquilantes
ALQUILTRANSFERASACys-S Activa
Cys-S –CH3Inactiva
Centro ActivoCys-S
grupo alquilo eliminado por medio de la transferencia a un residuo de cisteína.
La catálisis inactiva la enzima ya que no puede regenerarse. El sistema es
saturable y la célula debe de sintetizar nuevas alquiltransferasas
Reparación por Escisión
Proteínas de
Escisióny síntesis
DNA
Gen
mutación
Cromosoma
DNA
Gen
mutación
Cromosoma
Proteínas de escisión y de síntesis de DNA
Proceso complejo que consiste en la eliminación de la base nitrogenada, nucleótido o
segmento de ADN defectuoso y su reemplazo por otro nuevo, de
secuencia correcta
Complejo proteico de enzimas reparadoras que lleva a la síntesis de DNA fuera del programa (ciclo
celular)
Reparación por Escisión
Mecanismo general de reparación por escisión de nucleótidos.NER (nucleotide excision repair)
Mecanismos específicos de reparación por escisión de bases.BER (base excision repair)
FASES
Reparación por Escisión
1. Escisión: distinta en NER y BER
2. Síntesis: común en ambas
3. Sellado: común en ambas
3 Reparación por Escisión -NER
Mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos (NER)
Reparación GENERALEs el sistema más importante en
humanos y esta ligado a la transcripción preferentemente los genes se reparan.
Repara las lesiones que distorsionan la doble helice: dimeros de Timina, agentes intercalantes, y daño al DNA causado por
el tabaquismo
• ReconocimientoComplejo de proteínas que identifican la
lesión con gasto de ATP
• EscisiónComplejo de endonucleasas hidroliza
enlances fosfodiester a ambos lados de la mutación (-22 +6 nt) .El corte de una
sola hebra es de las escinucleasasHelicasa separa el oligonucleotido (Proca
riotes 12-13nt y eucariotes 28 nt)
• SíntesisDNA pol y rellenan el hueco,
participan PCNA y RFCLa mella del extremo 3` se cierra con
DNA ligasa
XPA
ESCINUCLEASA
Complejo de Reconocimiento
TFHIIHelicasa
DNA pol y DNA ligasa
3`
Reparación por Escisión -NER
XPA
Reparación por Escisión -NER
SUBUNIDAD
XPA
RPA
TFHII
XPC+HHR23B
XPG
XPF+ERCC1
FUNCIÓN
Reconoce la lesión y se une a él
Es la proteína de unión de hebra sencilla que interviene en la replicación.
Es el mismo Factor de Transcripción para los genes de clase II, tiene actividad de Helicasa. XPB, XPD.
Ayuda e estabilizar el complejo de la escinucleasa
Endonucleasa que corta el extremo 3`de la región a escindir.
Endonucleasa que corta el extremo 5` de la región a escindir
Mecanismo de reparación por escisión de bases (BER)
Reparación ESPECÍFICA
Repara daños ocasionados al DNA que involucran una sola base
Desaminacion,Oxidación, Sitios AP,
Alquilación etc.
Reparación por Escisión -BER
3`5´
sitio AP
N
N N
NH2N
O
Azúcar
CH3
O6-metil-guanina
Reparación por Escisión -BER
• EscisiónSe elimina solo la base alterada y no el nucleótido completo por una N- glicosilasa de DNA.
N glicosilasa de DNA es específica para cada tipo de lesión.
Uracilo DNA glicosilasa :desaminación de C3-metiladenina DAN glicosilsa: metilación A, G, C o T,desaminación de A, hipoxantinaFormamidopirimidina DNA glicosilasa :8 hidroxiguanidina, formamidopirimidinasHidrato de pirimidina DNA glicosilasa :Timidina Glicol, pirimidinas oxidadas
Se genera un sitio abásico (AP) y la endonucleasa AP hidroliza el enlace fosfodiester dejando un extremo 3´ OH libre
sitio AP
DNA glicosilasaEndonucleasa AP
5` 3`
Base Mutada
Reparación por Escisión -BER• Síntesis
Reparación de un solo nucleótido por la DNA pol
Desoxirribofosfodiesterasa (elimina el sitio AP) y Polimerasa
Reparación de un tramo largo por la DNA pol y
Requiere de PCNA y RFC y la endonucleasa FEN1
DNA ligasa une los extremos y cierre mellas
Ligasa
DNA pol DNA pol
Reparación post – replicación Errores por apareamientos incorrectos cometidos durante la replicación y que
escapan a las exonucleasas de las DNA polimerasas
Corrige inserciones y deleciones de 1 a 4 nucleótidos en una de las hebras
Como sabe el sistema de reparación cual corregir
Si se repara la cadena correcta BIEN
Si se repara la cadena incorrecta Mutación
La maquinaria de reparación reconoce la recién cadena de DNA sintetizada porque la cadena molde ya tiene sitios de metilación
Apareamientosincorrectos
Reparación de Aparamientos incorrectos
INSERCIONESDELECIONES
Reparación de Apareamientos incorrectos
Sistema de Reparación de los Apareamientos Incorrectos
Identifica las mutaciones y Repara cuando son mutaciones de la cadena recién sintetizada
MSH-MutS Detecta los apareamientos incorrectos por la distorsión que causan en el DNA
MLH, PMS-MutL Activa a MutH y recluta el complejo entero
MutH Enzima que produce una incisión o corte en una cadena cerca del sitio de mal apareamiento. En eucariotes no es necesaria este paso por que revisa el DNA de nueva síntesis, los fragmentos de Okazaki y cadena lider sin unir
UvrD Helicasa desenrolla y habré el DNA en procariotes
Enfermedades humanas asociadas a la reparación
Xerodermia pigmentosa
Síndrome de Cokayne
Cáncer colorectal hereditario sin poliposis
Tricodistrofía
Ataxia-telangiectasia
Xerodermia pigmentosa
Cáncer de piel causada por la deficiencia en algunos de los genes responsables de la reparación por escisión de nucleótidos, lo que conduce a una acumulación de dímeros de timina
XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, ERCC1 y XPG
Síndrome de CokayneEnanismo, retraso mental, y síntomas Neurológicos progresivos causados por la desmielinización ,y hay una sensibilidad moderada a los rayos UV, se origina por mutaciones a los genes CSA y CSB relacionados con la reparación. Algunas mutaciones de XPB, XPD y XPD dan lugar a síndromes solapantes XP/CS
Cáncer colorectal hereditario sin poliposis
Los genes defectuosos son del sistema de reparación por apareamientos incorrectos
hMSH2 o hMLH1
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