respostas imunes a agentes infecciosos universidade federal da bahia

Respostas Imunes a Agentes Infecciosos

Universidade Federal da Bahia

Características Principais:

• Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral ou celular

• Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminação do agente – Resposta Imune Protetora

• Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o objetivo de burlar os mecanismos imunes

• As lesões decorrentes das infecções podem ser conseqüência direta da ação dos patógenos, mas em grande parte acontecem pela ação da própria resposta imune do hospedeiro

• O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos antígenos de cada agente

Mecanismos de desenvolvimento de patologias associadas às infecções

Localização X Imunidade

Mecanismos Gerais de Defesa

Imunidade a Bactérias Extracelulares:

• Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativação do complemento, fagocitose e resposta inflamatória – ativadores potentes de Toll na membrana de diversos patógenos (LPS)

• Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral – não somente a antígenos de membrana, mas também dirigida a toxinas produzidas pelas bactérias

Opsonização – Neutralização – Ativação de Complemento - Fagocitose

• Mecanismos imunes deletérios – Choque Séptico, coagulação intravascular disseminada

• Superantígenos

• Auto-anticorpos induzidos por antígenos bacterianos – Estreptococos e miocardites

• Mecanismos de evasão – variação antigênica, cobertura de antígenos self

Imunidade a Bactérias Extracelulares:

Imunidade a Bactérias Intracelulares:

• A resposta inata a bactérias intracelulares baseia-se principalmente em fagocitose e ação de células NK

• Importante – IL-12 e IFN-g

• Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente de IFN-gamma e ação de CD8

• IFN-gamma participa também pela produção de anticorpos opsonizantes que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactéria

• Modelo de camundongos “Knock-Out” – definição da importância de citocinas e receptores na imunidade

• DTH induzida por ativação de macrófagos – granulomas

• Resistência a Fagocitose como principal mecanismo de evasão

Imunidade a Bactérias Intracelulares:

Imunidade a Bactérias Intracelulares:

Imunidade a Bactérias Intracelulares:

Imunidade a Bactérias Intracelulares:

• Bactérias – Fagocitose

• Bactérias – Quimiotaxia

• Bactérias - Resistência

Imunidade a Fungos:

• Por haver várias localizações diferentes de fungos em processos infecciosos, a resposta é uma mescla das características de processos típicos para agentes intra e extracelulares

• Importante resposta mediada por neutrófilos (ROIs, enzimas lisossomais), e também macrófagos

• Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de células do hospedeiro – importante participação da interação Th-Tc (CD4-CD8)

• Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis – desvio da resposta como mecanismo de evasão em alguns fungos

• Produção de anticorpos opsonizantes – importante para a defesa, ação de complemento importante, mas este é freqüentemente inativado pela ação de alguns fungos em específico

Tipos de Fungos causadores de infecções

Reconhecimento de estruturas de fungose ativação do sistema imune

Sistemática da Resposta Imune a Fungos

Resposta Inata e Adaptativa a Fungos

Resposta Imune ao Pneumocystis carinii(Pop et al, 2006)

Resposta Imune a Fungos - Interferências(Shoham & Levitz, 2005)

Resposta Imune a Fungos(Shoham & Levitz, 2005)

Imunidade a Vírus:

• Agentes intracelulares obrigatórios – a resposta imune é norteada para a defesa contra células infectadas, que servem de “fábricas” de novas partículas virais

• Imunidade Inata – extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta) os quais inibem a replicação viral, e também por ação de células NK destruindo células infectadas

• Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:

• Anticorpos neutralizantes – impedem a ligação de moléculas específicas do vírus com moléculas da membrana celular, impedindo a entrada do vírus na célula

• O mais importante meio de defesa contra os vírus é a citotoxicidade exercida pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produção de IFN-gamma

• Muitas vezes, uma infecção viral maciça resulta em processo de lise celular intensa, causando patologias específicas, como no caso da Hepatite

• Mecanismos de Evasão – mutações em moléculas imunogênicas, inibição da apresentação de antígenos, inibição de citocinas, morte de células imunes

Imunidade a Vírus:

Imunidade a Vírus:

Imunidade a Vírus:

• Vírus – Antigenic drift

• Ação citotóxica

•

Imunidade a Parasitas:

• A Parasitologia é formada do estudo de três grandes grupos: Helmintos, Artrópodos e Protozoários – agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antígenica, localização no hospedeiro

• Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos, composição antigênica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto)

• Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratégias de evasão da resposta imunológica

• Coincidentemente, não existem vacinas atualmente que apresentem boa eficácia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda vá existir alguma.

• Resposta Imunes Variáveis – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização.

Imunidade a Protozoários:

• Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais)

• Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas

• Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)

• Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos

• Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular

• Todos os protozoários possuem formas diferentes em seu ciclo biológico, nas quais ocorre mudança sensível nas características antigênicas

Imunidade a Protozoários:

Imunidade a Protozoários:

Imunidade a Protozoários:

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários1. Imunidade Inata.

• Protozoários extracelulares -fagocitose & ativação do complemento.

• Imunidade adquirida. - Protozoários intracelulares – TC (linfócitos T

citotóxicos) em células infectadas. - Citocinas TH1 ativam macrófagos & TC.

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários

2. Respostas Inata e Adquirida• Anticorpo + Complemento, e.g. Lise de tripanossomas

sanguíneos.

• Macrófagos ativados efetivos contras protozoários intracelulares, , e.g. Leishmania, Toxoplasma, Trypanosoma cruzi.

• CD8+ - LT Citotóxicos matam parasitos intracelulares, e.g. Plasmodium hepáticos.

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários

3. Respostas ImunesAdquiridas.

• Resposta Humoral. - Protozoários extracelulares - opsonização,

ativação do complemento & Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). - Protozoários intracelulares - neutralização e.g. Impedimento da entrada de esporozoítos de malária em hepatócitos.

NKNK

IFN-

APC

pThpTh

IL-12

pThCD8+

Lise celular

Resposta Imune ao Toxoplasma gondii(Denkers & Gazzinelli, 1998)

T. gondiiIFN-

TNF-

IFN

IL-10 TGF-

IL-2

CD4+

Th1

IFN-

IFN-

NO(Langermans

et al. 1992)

O2-, H2O2

(Nathan et al, 1983)

Resposta Imune ao Trypanossoma cruzi(Gazzinelli et al, 2004)

Interferon Gammae Toxoplasma gondii

Interferon Gammae Trypanossoma cruzi

Evasão Imune de Protozoários

1. Reclusão anatômica no hospedeiro.• Estágios intracelulares – evitam parte da Resposta

Imune• E.g. Plasmodium dentro de eritrócitos – quando

infectados, não são reconhecidos por células NK e TC. Também a forma intracelular hepática apresenta essa opção.

• Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos.

Estratégias de Evasão Imune em Protozoários

3. Variação antigênica.

• Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos

• Variação antigênica também no protozoário extracelular Giardia lamblia.

Estratégias de evasão imune em protozoários

3. Variação antigênica. • Trypanosomas africanos -1 glicoproteína de superfície

que cobre todo o parasita - VSG.

• Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos

• Tryps possuem “gene cassettes” de VSG’s que permitem mudanças constantes nesses VSG.

• O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG atual, mas o parasita já muda a sua VSG para uma forma diferente

Estratégias de evasão imune em protozoários

3. Variação antigênica • Parasitos expressando novos VSG escapam

da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção

• Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos

• Mais de 2000 genes envolvidos.

Estratégias de evasão imune em protozoários

3. Variação antigênica

• Flutuação de parasitemia

• Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos picos.

Estratégias de evasão imune por protozoários.

• 4. Mudança de antígenos / Diferenças de membrana e.g. Entamoeba histolytica.

• 5. Immunosupressão – manipulação da resposta imune do hospedeiro e.g. Plasmodium.

• 6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania – inibição do processo fagocítico e da liberação de reativos intermediários do oxigênio.

• Parasitas de sucesso – Estratégias de sobrevivência em hospedeiros vertebradoe e invertebrados

Imunidade a Helmintos:

• Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2

• Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os eosinófilos reconhecem a IgE ligada a membrana de helmintos através de seus receptores FCe, secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas

• Ativação dos Eosinófilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 é protetora

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos

• A grande maioria extracelular e muitos grandes para a fagocitose.

• Alguns nematódeos gastrointestinais – o hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade

• Eosinófilos e IgE iniciam as respostas inflamatórias no intestino e pulmões.

• Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade Tipo I)

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos

• Fase Aguda - IgE & eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito

• Exposição crônica:– DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.– Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do

número de mastócitos e eosinófilos ativados - inflamação

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos

• Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 & eosinófilos & anticorpos (IgE).

• Reações ADCC característicasreactions, i.e. Células natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o parasito agem por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do helminto

– E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE específica.

Possíveis respostas efetoras contra esquistossômulos

IgG2a

IgE

A IgE e eosinófilos são importantes mecanismos de defesa contra Schistosoma

Destruição de esquistossômulos de S. mansoni

Quimiocinas

Receptores Fc

Resposta Th2 é protetora nas infecções por helmintos que vivem na luz intestinal

Citocinas

Liberação de mediadores

Apresentação do AgApresentação do Ag Produção IgEProdução IgE Ativação de Ativação de Liberação dos grânulosLiberação dos grânulos EfeitosEfeitosmastócitosmastócitos

Efeitos farmacológicosEfeitos farmacológicosVasodilatação, perda de Vasodilatação, perda de líquidos e células, líquidos e células, aumento da produção de aumento da produção de muco em vias aéreas e muco em vias aéreas e fluido intestinalfluido intestinal

Efeitos ClínicosEfeitos ClínicosAsmaAsmaRiniteRiniteAnafilaxiaAnafilaxiaExpulsão de vermes da Expulsão de vermes da luz intestinalluz intestinal

Antígenos Superfície mucosa

GM-CSF, TNF-, IL-8

Evasão da imunidade por Helmintos – Estratégias no hospedeiro

vertebrado1. Tamanho – dificuldade de eliminar

2. Inibição da resposta primária e inflamação. Muitos não são eliminados.

Estratégias de evasão imune em helmintos

2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, e.g. Moléculas eritrocitárias.

Disfarce molecular – moléculas com alta homologia com moléculas do hospedeiro

E.g. Schistosomas – proteínas séricas, ( antígenos de grupo sanguíneo & MHC class I & II).

O Helminto é visto como “self” pelo sistema imune.

Estratégias de evasão imune em helmintos

• 3. Mimecrismo molecular. O parasito pode mimetizar estruturas e funções do hospedeiro. E.g. schistosoma possuem E-selectina, responsávelpela adesão intercelular, utilizando-a para a invasão do hospedeiro.

• 4. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis dentro de miócitos.

Estratégias de evasão imune em helmintos

• 6. Immunosupressão – manipulação da resposta imune. Em altas infestações por nematódeos, a infecção pode se passar por assintomática.

• Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos efetores ou bloqueiam a ação quimiotática de quimiocinas.

• E.g. Proteínas ligante a ß integrina CR3 de D. immitis – inibe recrutamento de neutrófilos

Estratégias de evasão imune em helmintos

• 7. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos

• 8. Migraçaõ e.g. Dirofilaria- se movimenta no intestino evitando reações inflamatórias locais. 

Estratégias de evasão imune em helmintos

• 9. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias secretam enzimas anti-oxidantes

• e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase – resistência a ADCC & stress oxidativo