reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi

Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi

Lennart Jacobsson

DIPOSITION

• Reumatologi – allmän del– Smärtsyndrom– Artros– Farmakologi – analgetika, NSAID– Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE)

• Anti-inflammatoriska läkemedel– Kortison– Immundämpande läkemedel

• Gikt och dess behandling

VAD ÄR REUMATOLOGI?

• Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor.

HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN?Bland 50-70-åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande:

Skuldervärk 7%

"Friska" 60%

Infl ledsjd 2%

Ledvärk 5%

Tendiniter 5%

Artros 8%Ländryggsvärk6%Nackvärk 6%

Fibromyalgi 1%

Vad är Smärta?Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada IASP

Tenderpoints vid Fibromyalgi

För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 ”tenderpoints” är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74Åldersintervall

%

Kvinnor

Män

Smärta och ålder

Modell för kronisk smärta

Förändringar i centrala nervsystemets smärt-reglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs

3. Neurohormonella förändringar

1.Sårbarhet - biologisk - inlärd

KönEtniskt ursprungArvLivsstilFysisk inaktivitetRökning

SkadaOlyckaLångvarig fysisk belastningInfektionerRökning

Psykosocial situationLångvarig stress i arbete eller privatlivKrav – Kontroll – KasamYrkeslivFamiljeliv Personligt stöd

2. Påverkan

• Tryptizol® 25-50 mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt.

• Cymbalta® (Serotonin/NA-hämmare)• Lyrica ® (gabapentin)• Fysisk träning med låg belastning medför ökat

välbefinnande och bättre funktion.• Värme upplevs av många patienter som positivt.• Beteendepåverkan att ändra patienternas

copingbeteende - beteendeterapi.• Analgetika har tveksam effekt, möjligen med

undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?).

• Alternativa behandlingar??

Behandling

Artros • Kliniska fynd:

– Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet.– Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga

inflammationstecken.– Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och

lednära skleros.• Leddistribution:

– Distala interfalangealleder (Heberden).– Proximala interfalangealleder (Bouchard).– Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas).– Höftled.– Knäled.– Metatarsofalangealled I (hallux rigidus).

Artros• Etiologi:

– Ålder – Ärftliga faktorer

• 40-65% i höfter/knä• Ett fåtal kända mutationer av kollagen

– Hormonella faktorer/kön• Kvinnlig dominans i händer, knä• Ofta debut efter menopaus

– Obesitas • Spec knä OA

– Trauma• Idrott (tennis, fotboll, löpning)• Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc)

Artros• Behandling:

1 Analgetika2 Avlastning, (inkl sjukgymnastik)3 Operation4 Ev i framtiden farmakologisk behandling5 Artrox?

ANALGETIKA VI ANVÄNDER

• COX-hämmare (cox1 respektive cox2)– Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia®, Celebra®)– Oselektiva (=nsNSAID; Diklofenac, Naproxen®,

Brufen® etc)– Kontraindikation: ASA överkänslighet– Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni,

ökad blödningsbenägenhet– Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom,

tidigare magsår, IBD

Thalamus

Hjärnan

Ryggmärgen

Perifer vävnad – t.ex muskel

-Beröring A-beta

• Perception (varseblivning)• Kognition (tanke/minne)• Emotion (rädsla/oro/depression)• Beteende (t.ex undvikande)

-Nociceptor A-delta C-fibrer

Vävnads-skada

Beröring

Nociceptiva systemet

Smärta

• Endorfiner• Serotonin• Noradrenalin

ANALGETIKA VI ANVÄNDER

Paracetamol (t ex Alvedon®, Panodil®)– ”Perifert” verkande– Biverkningar: Få– ”Smalt terapeutiskt fönster”. 10 gr (Speciellt om

kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskadaTradolan (tex Tramadol®, Tiparol®)

– ”Centralnervöst” verkande– Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet– Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet

Inflammatoriska reumatiska sjukdomar

• RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter)• Spondylartriter (rygg och ibland

höfter/knä/fötter)• Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt)• Reumatiska systemsjukdomar

– SLE (småkärl i hud och inre organ)– Sjögrens syndrom (körtlar) – Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ)– Polymyosit (muskler)

Kronisk ledgångsreumatism –reumatoid artrit (RA)

RA – early disease

RA – late destructive (untreated) disease

Radiographic abnormalities

Progress of disability

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Bad

Good

Total functional decrease

Due to destruction

Due to inflammation

TIME (yrs)

RA – patofysiologi (synovit)

Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, GranulocytAPC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytningOsteoklaster: Benedbrytande cellerKondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz

APC

T Granulocyt

Kondrocyt

Osteoklast

TNFIL-1Il-6

Mak

rofa

gB

HLA

X

Rituximab

Abatacept

Inflammatorisk ryggsjukdom – Spondylaartrit

(Bechterews sjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten)

APS – sen sjukdom – ”enkel” diagnos

Time (years)

Back pain Back pain

Radiographic sacroiliiits

Back pain

Syndesmophytes

Radiographic stagePre-radiographic stage(axial undiff. SpA)

Modified New York Criteria 1984

Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8

From Axial SpA….to AS

Röntgen av SI-lederna CT av SI-lederna

MRI (T1) av SI-lederna MRI (STIR) av SI-lederna

VASKULITER

Sjukdomar karakteriserade av vaskulit

• SLE• Primära vaskuliter

– Temporalisarterit– Wegeners sjd (Granulomatös angit)– Polyarteritis nodosa– Mikroskopisk polyangit

Lennart Jacobsson

SLE - klinik

HudSlemhinnor Leder

Pleurit/perikardit

Njurar/CNS/arterit

Lennart Jacobsson

”Immunologisk hyperreaktivitet”

Behandling

Patofysiologi

Klinik

Bidragandeetiologi

Klorokinfosfat (hud, leder)KortisonEv tallidomid

MetotrexatAzatioprinCiklosporinCellcept® etc

- IV pulsbehandl (cyklofosfamid)- Rituximab ®

”Lindriga manifestationer: Sjögrens syndrom, kutan SLE

AkutSLE skov

Apoptos ANAÖkad specificitet,affinitet + ändrat isotyp mönster

Immun-komplex

Upptag i RESÖkad α-IFN prodÖkad

svårighetsgrad av immunologisk reaktion

Ökad apoptos

En förskjutning från Th1 till Th2 svar

Heriditär C2-bristHeriditär C4-brist (rel.vanl.)C1q antikrFc receptor polymorfism

Minskat upptag av IK i mjältenMinskad IK transportförmåga hos erytrocyter

BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL

lipolys

katabolism

glukoneogenes

hypertoni

KORTISON – reglering/effekter

Blockerar frisättning av cPLA2,vilket leder till bildning av PGE2 och leukotriener

Blockerar effekten av NfκB i Cellkärnan och därigenom prodav proinflammatoriska cytokiner(TNF, IL1 etc), men blockerarockså transkriptionen av en mängd ”nyttiga” produkter

Inducerar produktion av anti-inflammatoriska cytokiner

KORTISON verkningsmekanism

KORTISON - BIVERKNINGAR

Ulcus bara vid samtidig NSAID

Tänk på sepsis och atypiska inf

OSTEOPOROSPROFYLAX!

Extra hydrokortison vid akutsjukdom

KORTISON PREPERATGENERIKA ”ENDOGEN

PROD.”MINERAL

KROTIKOIDBIOL

t½ANVÄNDNING

Hydrokortison 25 mg Ja 8-12 Substution

Prednisolon ca 5 mg Ja 12-36 Långvarig anti-inflammatorisk behandling

Betametason ca. 0,6 mg Nej 36-72 AllergiAstma

Reumatiska sjukdomar som behandlats med immundämpande läkemedel (DMARDs)

• Reumatoid artrit• Odifferentierad polyartrit• Psoriasisartrit• Ankyloserande spondylit• Odifferentierad spondylartrit• Juvenil kronisk artrit

• SLE• Wegeners granulomatos• Mikroskopisk polyangit• Churg-Strauss sjukdom• Polyarteritis nodosa• Jättecellsarterit• Systemisk skleros• Primärt Sjögrens syndrom

Behandlingsprinciper vid RAMTX + ev Kortison

Otillräcklig effekt

Biologiskt läkemedel- TNF hämmare- Rituximab- Abatacept- IL-6 hämmare- Hämmare av IL-1, IL-17?

Annat DMARD- Antimalariamedel - Sulfasalazin- Ciklosporin- ”Guldsalt”- Leflunomid

METOTREXAT• Verkningsmekanism (oklar)

– Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning)– Inhib av AICAR* Ökad cAMP produktion anti-inflamatoriskt svar– ( Th1 cytokiner, Th2 cytokiner)

• Effekt– Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor

• Biverkningar– Illamående– Leverpåverkan (om stegring av s-ALAT 2-3 ggr dosminskning)– Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider– Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens)

• Dosering– 10-25 mg 1 dag per vecka!!!!– Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska

biverkningsrisken

*) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt

TNF-hämmareVerkningsmekanismer för TNF:

Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyterProduktion av kemotaxiner – attraktion av inflam cellerTillväxt av synovian – pannusbildningProduktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & benHÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion

Preparat (adminstrationssätt):- Etanercept (Enbrel®), ges subkutant 1g/vecka- Infliximab (Remicade®) ges iv var 8:e vecka- Adlimumab (Humira®) ges subkutant var annan vecka- Certolizumab (Cimzia ®) ges subkutant var annan vecka- Golimumab (Simponi®) ges subkutant var 4:e vecka

Biverkningar:- Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB)-Indikationer:-RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc)-Psoriasis-Mb Crohn

Övriga ”biologiska” preparatRituximab (Mabthera®):- Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler- Ges iv var 6:e månad,- Långsamt insättande effekt- Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi- Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit)

Abatacept (Orencia®):- Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig- Ges iv var 4:e vecka,- Effekt kommer över 2-3 månader vid RA- Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk,- Indikationer: RA,

Övriga ”biologiska” preparatTosilizumab (Roactemra®):- Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning- Ges iv var 4:e vecka,- Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt)- Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring- Indikationer: RA

Kineret (Anakinra®):- Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning- Ges subkutant dagligen!!- Relativt snabbt insättande effekt- Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk- Indikationer: RA, (”familjära febersjukdomar”, akut gikt)

AntimalariamedelVerkningsmekanism/historik:- Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet- Ackumuleras i vesikler i leukocyter – effekt på antigenpresentation?- Full effekt först efter 4-6 månader

Preparat (adminstrationssätt):- Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-4 mg/kg per oralt

Biverkningar:-Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående

Indikationer:- RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation)- SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom)

SulfasalazinVerkningsmekanism:• Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet• Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra• Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener

Preparat (adminstrationssätt):- Sulfasalazin (Salazoprin®) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt

Biverkningar:- Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet

Indikationer:• Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom• Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), • SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt)

Ciklosporin /TacrolimusVerkningsmekanism:• Calcineurinhämmare – inhiberar transkription av cytokiner och cytokinreceptorer• Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor• Hämmar APC – T cellsinteraktion och T cellsaktivering• Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning

Preparat (adminstrationssätt):- Ciklosporin (Sandimmun®), Takrolimus (Prograf®) ges per oralt

Biverkningar:- Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan, hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor- VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER!

Indikationer:• Organtransplantation• RA, (SLE-nefrit, vaskulit)

Behandlingsprinciper vid SpondylartritMTX + ev Kortison

Otillräcklig effekt

Biologiskt läkemedel- TNF hämmare- Rituximab- Abatacept- IL-6 hämmare- Hämmare av IL-1, IL-17?

Annat DMARD-Antimalariamedel- Sulfasalazin?- Ciklosporin- ”Guldsalt”- Leflunomid

Behandlingsprinciper vid SKOV av svår SLE och småkärlsvaskulit

CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos(ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit)

Om remision Otillräcklig effekt

Efter 4-5 mån skifte till:- Azatioprin eller- Metotrexat

Försök med:- Mykofenolatmofetil- Rituximab

Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov och i ”lugn” fas

Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader

För att förhindra nya skov: - Antimalariamedel- Metotrexat (om mkt artriter)- Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker)- Ciklosporin (om klorokin inte räcker)

Cyklofosfamid (Sendoxan®)Verkningsmekanism:• Pro-drug• Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 • Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin

Preparat (adminstrationssätt):-

Biverkningar:-

Indikationer:-

CellcykelG1

S

G2

M

Cyklofosfamid (Sendoxan®)Verkningsmekanism:• Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin

Preparat (adminstrationssätt):- Cyklofosfamid (Sendoxan®) ges per oralt dagligen eller intravenöst var 3-4:e vecka

Biverkningar:• Anemi, • Leukopeni; kommer 10-12 dagar efter administrering – dosrelaterad• Infektionsrisk om leukopeni!• Störd spermatogenes, Amenorré • Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv samtidigt med dropp; Mesna® Uromitexan)• Alopeci

Indikationer:- Svår SLE eller småkärlsvaskulit

Azatioprin (Imurel®)Verkningsmekanism:Interagerar med nukleotider i cellcykel, reducerar proliferation av lymfocyter

Preparat (adminstrationssätt):- Azatioprin (Imurel®)

Biverkningar:- Cytopeni, leverskada, Illamående, pankreatit- Genetiskt betingad låg TPMT nivå (transpurin-S-methyltransferas)

Indikationer:- Används som ”steroidsparare” vid kronisk kortison behandling- Organtransplantation (ersatt alltmer av Cellcept®)

Mykofenolatmofetil (Cellcept®)Verkningsmekanism:• Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas• Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA (purinsyntes)• Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter

Preparat (adminstrationssätt):- Mykofenolatmofetil (Cellcept®) ges per oralt

Biverkningar:• Leukopeni – Infektioner, Anemi, Diarré, Magsår, Hudcancer

Indikationer:• Vid organtransplantation• SLE-nefrit• Vaskulit

GIKT

Klinik• LEDSJUKDOM:

– Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering)– Intensivt smärtsam mono- oligoartrit– Oftast MTP 1, fotleden, knäleden.(Lokala faktorer i dessa

leder avgör lokalen.)– Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt

ömmande.– Feber, frysningar, sjukdomskänsla.– Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor.

• ÖVRIGT:– Tofi??– Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom

Klinik

Tophi

Diagnostik• Klinisk bild• Analys av ledvätska eller tofi efter kristaller!!• Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat

under en gikt attack!!• Imaging

– Röntgenförändingar efter flera år – Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede)

Möjliga behandlingsalternativ gikt

Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen)

Xanthine

Urinsyra

Njuravsöndring

Uricosuri

Löslig urinsyra, I överflöd

Allantoin

Urat deposition, tophi

Inflammation

Gastrointestinal avsöndring

Anti-inflammatorska läkemedel

>420 µmol/L

Behandling av gikt - läkemedel

• Akut– NSAID – indometacin, naproxen– Kortison peroralt (25 mg i 5 dgr /

intraartikulärt)– Kolkicin, 0,25-0,5 mg x 3– IL-1B blockad – kanakinumab – Ilaris,

subcutan inj, OBS – hög kostnad

Möjliga behandlingsalternativ gikt

Purinomsättning

Xanthine

Urinsyra

Njuravsöndring

Uricosuri

Xanthine oxidas inhibitor

Löslig urinsyra, I överflöd

Allantoin

Urat deposition, tophi

Inflammation

Gastrointestinal avsöndring

>420 µmol/L

Behandling av gikt – läkemedel - profylax

• Allopurinol - förstahandsmedel– Xantinoxidashämmare– Successiv dosökning tills urat<360 ug/L, kontrollera s-

urat ca var 3-4 vecka– Doser upp till 300-900 mg– Njursvikt – dosjustering– Hudutslag 2% av patienter – ge aldrig allopurinol igen

risk för dödlig utgång!– Lång tid att få tofireduktion– Sätt inte ut preparatet i första taget

Möjliga behandlingsalternativ gikt

Purinomsättning

Xanthine

Urinsyra

Njuravsöndring

Uricosuri

Xanthine oxidas inhibitor

Löslig urinsyra, I överflöd

Allantoin

Urat deposition, tophi

Inflammation

Gastrointestinal avsöndring

Urocosuriska läkemedel och föda

>420 µmol/L

Behandling av gikt - farmakologi

• Probenecid, andrahandsmedel– Uricosurisk effekt, – Blockerar enzymet URAT1, som i vanliga fall

gör så att urat reabsorberas i proximala tubuli– Njurstensrisk - dricka extra, uppehålla diures– Interaktionsproblem t.ex. paracetamol– Upp till x 4, minskad dos vid njursvikt

Behandling av gikt - farmakologi

• Febuxostat– vid allopurinolöverkänslighet - korsreagerar ej– ny xantinoxidashämmare– metaboliseras i levern,– tolereras bättre vid njursvikt– Godkänt i Sverige men ej prisförhandlat, svårt

att förskriva

Möjliga behandlingsalternativ gikt

Purinomsättning

Xanthine

Urinsyra

Njuravsöndring

Uricosuri

Xanthine oxidas inhibitor

Uricas

Löslig urinsyra, I överflöd

Allantoin

Urat deposition, tophi

Inflammation

Gastrointestinal avsöndring

Urocosuriska läkemedel och föda

>420 µmol/L

Behandling av gikt - farmakologi

• Pegloticas (pegylerat uricas) – används i USA, godkänt i Europa jan 2013 – ej tillgängligt i Sverige– Bryter ner urat (både lösligt och kristalldepositioner) till

allantoin, som är lättlösligt och utsöndras via njurar– Infusion (8 mg v.a.v. iv)– Immunogent -överkänslighetsreaktioner– Vid svårt engagemang med tophi / upprepade anfall

när annan behandling är kontraindicerad - njursvikt