réunion thrombose cas clinique :
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Réunion ThromboseRéunion ThromboseCas clinique : Cas clinique :
K. LassouedK. Lassoued Immunologie CliniqueImmunologie Clinique
Observation clinique :Observation clinique :- Femme de 44 ans- Principaux antécédents : 2 grossesses et une obésité morbide- Pas d’antécédents personnels ou familiaux de thrombose
Histoire de la maladie :- Intervention chirurgicale pour une dérivation gastrique en Y (Roux)- Administration d’une injection unique d’héparine non fractionnée (5000 U) en pré-opératoire- NFS normale en pré-opératoire- Les suites post-opératoires sont marquées par :
- une hématémèse dès J2- une thrombopénie à 53000/mm3
- aucun traitement particulier n'est proposé (pas de transfusion)- Pas de renouvellement de l’héparine.
J4 : la malade quitte l’hôpital.J7 : phosphènes dans le champ visuel inférieur gauche et céphalées.
- TDM : infarctus hémorragique. Suspicion d’une thrombophlébite cérébrale non confirmée par l’angiographie.
- Début de remontée des plaquettes (25000/mm3)
- clinique stable mais aggravation de la thrombopénie (nadir 7000/mm3 à J16)- TDM cérébral : ramollissement de la région pariétale
supérieure droite.
Hypothèses diagnostiques ?Hypothèses diagnostiques ?
- Hémiparésie gauche avec troubles de la sensibilité.- Reste de l’examen physique normal.- TDM normal.- Plaquettes : 23.000/mm3
J9
J22
J11-J22
- aggravation du déficit hémicorporel gauche.J11
DIAGNOSTICS DIFFERENTIELSDIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
• Fausse thrombopénieFausse thrombopénie• Sepsis avec CIVDSepsis avec CIVD• Microangiopathie thrombotique (stigmates d'hémolyse Microangiopathie thrombotique (stigmates d'hémolyse
schizocytes) schizocytes)• PTIPTI• Syndrome d'EvansSyndrome d'Evans
• Thrombopénie immunoallergique (quel médicament ?)Thrombopénie immunoallergique (quel médicament ?)• Thrombopénie alloimmune (pas de transfusion)Thrombopénie alloimmune (pas de transfusion)• (SAM)(SAM)• Thrombopénie induite par l'héparine (TIH)Thrombopénie induite par l'héparine (TIH)
- AVC ischémique ??- AVC ischémique ??- Signes d'hémolyse- Signes d'hémolyse- Coombs +- Coombs +
Physiopathologie des Physiopathologie des Thrombopénies Induites par Thrombopénies Induites par
l’Héparine (TIH)l’Héparine (TIH)
Aspects ImmunologiquesAspects Immunologiques
TIHTIH
Thrombopénie médicamenteuseThrombopénie médicamenteuse : : non immuno-allergique non immuno-allergique et sans complication hémorragique et sans complication hémorragique
Mécanisme le plus fréquent :Mécanisme le plus fréquent :- - auto-immunauto-immun- Anticorps dirigés contre le complexe - Anticorps dirigés contre le complexe héparine-PF4 (H:PF4) héparine-PF4 (H:PF4)
TIH et AutoanticorpsTIH et Autoanticorps
Activité Autoanticorps : chemokines C-X-C Activité Autoanticorps : chemokines C-X-C
- PF4-H- PF4-H : 95%: 95%
- IL8- IL8
- NAP2- NAP2
: 5 %
Facteur 4 Facteur 4 PlaquettairePlaquettaire
(PF4) (PF4)
Famille chémokines C-X-CFamille chémokines C-X-C
Gène : chromosome 4q12-21Gène : chromosome 4q12-21
Homologies de séquence avec :Homologies de séquence avec :
Thromboglobuline (et son dérivé NAP2)Thromboglobuline (et son dérivé NAP2)
Connective Tissue Activating peptide (CTAP)Connective Tissue Activating peptide (CTAP)
Interleukine-8Interleukine-8
Protéine 7.8 kDa ( 70 aa)Protéine 7.8 kDa ( 70 aa)COOHCOOH
NH2NH2
+ Lys 61+ Lys 61 Cys 10Cys 10+ Lys 62+ Lys 62
+ Lys 65+ Lys 65+ Lys 66+ Lys 66
Cys 12Cys 12Cys 36Cys 36
Cys 52Cys 52
Arg 49Arg 49Lys 46Lys 46
Pro 37Pro 37
His 23His 23
Arg 20Arg 20
Arg 22Arg 22
PF4PF4
Moelle OsseuseGranules Mégacaryocytes
Plaquettes
Sang PériphériquePF4
(8µg/L)
Complexes350kDa
Protéoglycanes(56kDa)
Activation
PF4PF4Interactions MoléculairesInteractions Moléculaires
AFFINITÉ POUR GLYCOSAMINOGLYCANESAFFINITÉ POUR GLYCOSAMINOGLYCANES
HéparineHéparineSulfate
DermataneSulfate
Chondroitine
Sulfate
AcideHyaluronique
Fonction de leur charge négativeFonction de leur charge négative de leur degré de sulfatationde leur degré de sulfatation
Récepteurs de chimiokinesThrombomoduline (protéoglycane chondroïtine-6sulfate)
PF4PF4
Cellule endothéliale Prolifération AngiogénèseFacteur Tissulaire
Monocyte
Chimiotactisme
Facteur Tissulaire
PolynucléaireChimiotactisme?AdhésionDégranulationLibération de SDF1
Hépatocyte
Mégacaryocytes
Plaquettes
PF4
Complexes Héparine:PF4Complexes Héparine:PF4
Facteurs conditionnant la formation de ces complexes : - Héparine : longueur, composition en oligosaccharides (12-14unités saccharidiques /molécule),
degré de sulfatation, flexibilité Héparine non fractionnée +++Héparine non fractionnée +++
- Ratio héparine : PF4 (H:PF4) optimal : 1 UI / 40µg
PF4
Héparine
Apparition d’épitopes « cryptiques »
Anticorps Anti-H:PF4 : épitopes cryptiquesAnticorps Anti-H:PF4 : épitopes cryptiques
Mutations PF4 et affinité des AC :Mutations PF4 et affinité des AC :- Lys 62, 65 et 66 : peu de modifications- Lys 62, 65 et 66 : peu de modifications- Lys 61 : - Lys 61 : affinité des AC affinité des AC- Pro 37 : perte de réactivité des AC- Pro 37 : perte de réactivité des AC
NH2NH2
+ Lys 61+ Lys 61 Cys 10Cys 10+ Lys 62+ Lys 62
+ Lys 65+ Lys 65+ Lys 66+ Lys 66
Cys 12Cys 12Cys 36Cys 36
Cys 52Cys 52Arg 49Arg 49
Lys 46Lys 46
Pro 37Pro 37
COOHCOOH
Anticorps Anticorps Anti-H:PF4 : IsotypesAnti-H:PF4 : Isotypes
CD28
TTCDCD4+4+
BBCD80/CD86
TCR BV 5.1
Anti-PF4Anti-PF4
IgM+IgM+
Anti-PF4Anti-PF4
IgG (IgG1 + IgG3)IgG (IgG1 + IgG3)IgA ± IgA ±
Réponse polyclonale :
IgG : 80 %
IgA et IgM : 20 %
Cellule Présentatrice Cellule Présentatrice d’Antigèned’Antigène
TCR
CD3
CHMII
CD40
CD40LCD40LCD4
Cinétique de la réponse anticorps anti-H/PF4Cinétique de la réponse anticorps anti-H/PF4
H J5 Traitement 90 jours post traitement
Anticorps transitoires
TIH Physiopathologie : IcebergTIH Physiopathologie : Iceberg
Thrombose sans thrombopénie rare
Thrombose
Thrombopénie
Formation des AC des TIH
Thrombose avec
thrombopénie
Interactions anti-H:PF4/PlaquettesInteractions anti-H:PF4/PlaquettesActivation des plaquettesActivation des plaquettes
plaquettes
CD62
CD62
R à l’ADP
Microparticules procoagulantes
thromboglobuline
chémokines
protéoglycane
PF4
CD62
H:PF4
Héparine
+
FcRIIa
++
- CEC, chirurgie, traumatisme- Athérome- Diabète, inflammation- Cancer...
Interactions anti-H:PF4/polynucléairesInteractions anti-H:PF4/polynucléairesActivation des polynucléairesActivation des polynucléaires
plaquettes
PN
+
+FcRIIIb
Cathepsine G+Neutralisationde l ’héparine
Héparine
+PF4
thromboglobuline NAP2NAP2
chimiokines
+Microparticules
+
Interactions anti-H:PF4 Interactions anti-H:PF4 Plaquettes/Leucocytes/Cellules Plaquettes/Leucocytes/Cellules
endothélialesendothéliales
plaquettes
B?T? NK?
Cellules dendritiques
Cellules endothéliales
MonocyteMacrophage
FcRIIIb
PN
CD16(FcRIIIa)
Facteurtissulaire (TF)
chémokines
Élimination des plaquettes
TF
IL8
CD64(FcRI)
TIH PhysiopathologieTIH Physiopathologie
TIH tardiveTIH tardive
Anticorps anti-PF4:Anticorps anti-PF4:HéparaneHéparane sulfate sulfate
Cellule endothéliale cell coat
Tests DiagnostiquesTests Diagnostiques
Valeur que s'il existe un contexte évocateur :
- Thrombopénie absolue < 150 000/mm3
- Thrombopénie relative de + 50%
- Thrombose artérielle et/ou veineuse
- Thromboses multiples avec ou sans CIVD
et/ou
Tests DiagnostiquesTests DiagnostiquesCas particuliersCas particuliers
1 - Anticorps postitifs / Tests d'activation plaquettaire négatifs
IgM et/ou IgA (?)
2- Anticorps négatifs / Tests d'activation plaquettaire positifs
Anticorps Anti-IL8
Anticorps Anti-NAP2
TESTS Diagnostiques
Recherche d'anticorps Anti-PF4 par ELISA
- HPIA°, stayo
Complexes Héparine-PF4
- HAT°, Diogast
PF4 complexé polyviryl sulfonate
Test d'activation plaquettaire
- Agrégation plaquettaire ou libération de sérotonine radiomarquée (SFCA) en présence de sérum ou plasma du malade
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