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Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e
prospettive future
Antonio BaldiniTelethon Institute of Genetics and Medicine
e Unversita’ Federico II
Napoli
Obiettivi della ricerca di base
• Diagnostica molecolare
• Identificazione del gene che causa la malattia
• Studi funzionali
• Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)
22
del
Diagnosi di del22q11
FISH
Gene A Gene B
A B D EC
Del22q11.2
T10PRODH
DGCR6
IDD
STK22A
GSCL
RANBP1
SLC25A1
ARVCF
COMT
TRXR2
GNB1L
TBX1
GPIB
CDCREL1
CLD5
CDC45
UFD1L
NLVCF
ES2EL
HTF9C
ZNF74
HIRA
CRKL
LZTR1
CLTCL
3Mb (90%)
Cen
1.5Mb (10%)
HCF2
Geni e sintomi clinici in sindromi da delezione
Regione deleta
Geni
a b c d e f g h
Sintomi clinici
?
MODELLI ANIMALI NELLO STUDIO DELLE MALATTIE UMANE
“Ingegneria cromosomica”
Generazione del primo modello murinodella del22q11.2 (Lindsay-Illingworth, 1999)
Topo Df1-Arco aortico interrotto-Timo piccolo-Paratiroidi piccole-Anomalie neurocomportamentali
Identificazione del gene critico nel topo
Df1
Es2el Ufd1l HiraComtIdd
Df2
Df5Df4Df6
Df3
Tbx1Cdcrel1
del22q11
Lindsay-Illingworth, 2001
Mutazioni del gene TBX1in pazienti con sintomi da
del22q11 ma senza delezione
Yagi et al., 2003
Paylor et al., 2006
Zweier et al., 2007
Funzione del gene
Tbx1cellule
Funzione del gene
Tbx1cellule
7 8 9 10 11
Topo
Difetti cardiaci Palatoschisi
12
16 20 24 28 33Uomo
41
Tempi critici di funzionamento
Giornidigestazione
PROBLEMI PSICHIATRICI?
Tbx1 e’ un “fattore di trascrizione”
Tbx1
Gene A
Gene B
Gene C
….
“GENI BERSAGLIO”
Dosaggio genico
TBX1
del22q11
TBX1 TBX1Gene
Prodotto Genico
100% 50%
Tbx1
Gene A
Gene B
Gene C
….
Gene X (o farmaco)
Obiettivi della ricerca di base
• Diagnostica molecolare
• Identificazione del gene che causa la malattia
• Studi funzionali
• Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)
Obiettivi futuri(verso prevenzione e trattamento)
• Definire esattamente il danno (molecolare) derivante dalla perdita di Tbx1.
• Se e quando avvengono danni irreversibili.• Identificare meccanismi in grado di “attivare”
la copia normale del gene Tbx1 o dei suoi geni bersaglio.
Supporto Finanziario
National Institutes of Health (NIH), USA
Telethon Italia
Comunita’ Europea
Ministero Universita’ Ricerca
RINGRAZIAMENTI
COLLABORATORI
Elizabeth Lindsay-Illingworth
Robert Schwartz
Houston(Baylor and IBT/TexasA&M)
Huansheng XuZhen ZhangFrancesca VitelliLi ChenHedda SobotkaTom HuynhPhillip Terrell
Antonella ViolaGabriella LaniaGabriella FulcoliAnnalisa MupoCinzia CaprioFlavia D’AlessioLuna Pane
50%
Benefici per il paziente
• Test diagnostico
• Definizione (e predicibilita’) dei sintomi della malattia
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