ronan roussel, diabétologie, hôpital bichat, paris · (daonil) gliclazide (diamicron)...
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02/03/2012
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Ronan Roussel, Diabétologie, hôpital Bichat, Paris
DIABETE DE TYPE 2 ET SUJET AGEPHARMACOTHERAPIE PRATIQUE
02 2012
Conflits d’intérêt potentiels :
J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche et des congrès et des contreparties financières pour des conférenc es de
sanofi-aventis, MSD Chibret, Servier, Roche, Eli Li lly, Novartis,Novo Nordisk, Medtronic, Menarini et Lifescan.
02/03/2012
2
Prévalence augmente avec l’âge
15-20% des sujets âgés > 65 ans Plusieurs sujets ne sont pas diagnostiqués
15-20% ont une hyperglycémie post prandiale seulement (surtout les sujets avec IMC plus bas)
DECODE + Aspray et al. Diabetes Care mars 2006
Définition : Glycémie à jeun > 1,26 g/L
Objectifs de traitement :
HbA1c=moyenne de la glycémie sur 2 -3 mois
7% = 1,6 g/l
8% = 1,9 g/l
9% = 2,2 g/l
10% = 2,5 g/l
Au-delà de 1,8 g/l env. : glycosurie
Quelques chiffres
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En quoi est-ce un problème ?
DCCT, 1993
Les complications sont dépendantes de la glycémie d ans le type 1 et le type 2
Les complications microvasculaires, cardiovasculair es et la mort sont plus fréquentesQuand l’HbA1c est élevée, au moins jusqu’à 70-75 an s
En quoi est-ce un problème ?
Multiplie par 2 le risque d’hospitalisationMultiplie par 2 la nécessité d’aides au domicileMultiplie par 3 la morbiditéMultiplie par 2 les consultations médicalesMultiplie par 3 le risque de dépression
A âge identique le diabète :
02/03/2012
4
En quoi est-ce un problème ?
Huang ES, Diabetes Care, 2011
En quoi est-ce un problème ?
Huang ES, Diabetes Care, 2011
Risque « d'accident métabolique », dans une population > 60 ans
1,2 pour mille patients-années
Par rapport à une HbA1c < 7%, le risque est multiplié par :
2 si HbA1c entre 7 et 8 %10 si HbA1c > 10%
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En quoi est-ce un problème ?Mais aussi…
Glycosurie :
Perte de calories
Infections urinaires
Inconfort (polyurie)
Risque de déshydratation et de basculement vers le coma hyperosmolaire
Déséquilibre glycémique = carence en insuline perte de son effet anabolisant
Catabolisme = perte de masse musculaire, dénutrition++
Déséquilibre = déficit immunitaire, augmentation des infections microbiennes
Retard à cicatrisation
Risque d’ulcération augmenté
Pourquoi est-on diabétique ?1 facteur nécessaire : altération de l’insulinosécr étion : génétique,Alcool, âge
1 facteur favorisant : l’obésité / sédentarité
02/03/2012
6
Comment est-on diabétique ?
Le profil du diabète de type 2 « standard »
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 4 8 12 16 20 24
Néoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiquesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogèneDans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2
GAJ
Comment est-on diabétique ?
Le profil du diabète de type 2 « standard »
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 4 8 12 16 20 24
Néoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiquesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogèneDans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2
GAJ
A MESURER POUR L’EFFICACITE
A MESURER POUR LA SECURITE
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7
Quels sont les outils pour limiter l’hyperglycémie ?
Inhibiteur DPP 4
Style de vie
Insulino-sensibilisateursMetformineGlitazone
InsulinosécréteursSulfamidesRépaglinideInhibiteurs de la DPP 4
Inhibiteur des alpha glucosidase
Insuline
Quels sont les outils pour limiter l’hyperglycémie ?
Metformine
Pas d’hypoglycémieNeutre sur le poids
Bénéfice sur la mortalitéTolérance digestive
CI Insuff rénale
Sulfamides et glinides
Efficace sur l’HbA1cAncien=sûr
Choix possible entreLongue ou Brève
durée d’action
HypoglycémiePrise de poids
Inhibiteurs de la DPP-4
Pas d’hypoglycémieNeutre sur le poids
RécentCI Insuff Rénale
InsulinePuissante
Sans limitePas de CI
HypoglycémiePrise de poids
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REACH Registry of diabetic patients in secondary pr eventionSurvival according to Metformin Use
Number at risk
Me
tfo
rm
in
Yes
No
7397
12156
7234
11805
6848
10979
6119
9769
3340
5808
Hazard ratio: 0.6795% CI: 0.59-0.75
Fully Adjusted HR: 0.7695% CI: 0.65-0.89
1270 fatality cases occurred.
Roussel, Arch. Intern. Med. nov2010
Quels sont les outils pour limiter l’hyperglycémie ?
Réduction de la mortalité associée à la metformine
Ageadjusted HR
n/NYes
n/NNo
En faveur de la
metformine
P Value
P Value for interaction: p=0.07
78/2,987 176/3,859 0.63 p=0.008
191/3,791 532/6,768 0.77 p=0.016
71/ 598 220/1,492 0.92 p=0.605
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Roussel, Arch. Intern. Med. nov2010
Mortality Associated with Metformin UseAccording to Clinical Characteristics
Renal FunctionAt Baseline
Favors metformin
P Value for interaction: p=0.12
14/118 90/455 1.06p=0.890
86/1,572 336/3,388 0.64p=0.003
188/4,442 379/6,326 0.89p=0.302
adjusted HR
Metformin Use
n/NYes
n/NNo
P Value
Metformin
Review the dose of metformin if the serum creatinine exceeds 130micromol/litre or the estimated glomerular filtration rate (eGFR) is below 45ml/minute/1.73-m2.
Stop the metformin if the serum creatinine exceeds 150 micromol/litre or the eGFR is below 30 ml/minute/1.73-m2.
Prescribe metformin with caution for those at risk of a sudden deterioration in kidney function and those at risk of eGFR falling below 45 ml/minute/1.73-m2.
NICE clinical guideline 87type 2 diabetes
131.5.1.6
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Mortality Associated with Metformin UseAccording to Clinical Characteristics
History ofCongestive Heart Failure
Favors metformin
P Value for interaction: p=0.39
221/6,002 488/9,120 0.80 p=0.034
116/1,220 419/2,790 0.69 p=0.006
adjusted HR
Metformin Use
n/NYes
n/NNo
P Value
metformin could be associatedwith a better prognosis in older patients with diab etes
discharged after hospitalization for heart failure
Masoudi FA, Circulation. 2005;111(5):583-590
Adjusted mortality curves for patients hospitalized with heart failure and diabetes receiving prescription for metformin at hospital discharge and patients not treated with insulin-sensitizing drug.
HR=0.86, 95% CI 0.78 to 0.97
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Results: Hazard Associated with Metformin UseAccording to Clinical Characteristics
Insulin Use
Favors metformin
P Value for interaction: p=0.01
281/6,050 521/7,891 0.80 p=0.018
59/1,276 408/4,258 0.64 p=0.009
adjusted HR
Metformin Use
n/NYes
n/NNo
P Value
Glibenclamide(Daonil)
Gliclazide(Diamicron)
Glimépiride(Amarel)
Glipizide(Glibénèse)
Repaglinide(Novonorm)
Demi-vie Recommandations Vidal
Pas d’adaptation si Cl>30
5 à 8 heures CI si IR sévère, <30
2 à 4 heures CI si IR sévère, <30
12 à 20 heures CI si IR sévère, <30
1 à 3 heuresCI si IR sévère, <30Un essai 20 à 30 :Adaptation poso
Env. 5 heures
Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
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Glibenclamide(Daonil)
Gliclazide(Diamicron)
Glimépiride(Amarel)
Glipizide(Glibénèse)
Repaglinide(Novonorm)
Demi-vie Recommandations Vidal
Pas d’adaptation si Cl>30
5 à 8 heures CI si IR sévère, <30
2 à 4 heures CI si IR sévère, <30
12 à 20 heures CI si IR sévère, <30
1 à 3 heuresCI si IR sévère, <30Un essai 20 à 30 :Adaptation poso
Env. 5 heures
Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
Métab hépatiquePas de métabolite actif
Métab hépatiquePas de métabolite actif
Inconvénients : prise de poids et risque hypoglycémique
Fréquemment prescrit hors indication, en dialyse
Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
Shorr RI et al. Individuals sulfonylureas and serious hypoglycemia in older persons JAGS 44 : 751-755,1996.
• étude rétrospective banque de données Medicaid (USA)
• n=13 963 1985-1989
• hospitalisations, visites urgence, décès
• risque plus élevé avec glyburide et chlorpropamide par nombre d’utilisateurs
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Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
Glyburide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Tessier D et al. Diabetic Medicine 1994.
• étude randomisée, double insu
• incidence moindre d’hypoglycémie avec le gliclazide comparé au glyburide
Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glyburide.Holstein A et al. Diabetes/Metabolism Research Reviews.
2001 vol 17
• étude prospective 4 ans en salle d’urgence
• glycémie < 2.8 et nécessité injection IV de glucose
• 45 cas, âge moyen 79 ans
• glimepiride : 0.86/1000 p année
• glyburide : 5.6/1000 p année
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Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
Madsbad S et al. Repaglinide vs glipizide in type 2 DM. Diabetic Medicine 18: 395-401,2001.
• étude double insu
• n=256
• âge: 40-75
• durée 1 an
• incidence comparable d’hypoglycémie entre les 2 traitements
Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
Hasslacher C et al. Repaglinide in type 2 diabetes with and without renal impairment. Diabetes Care 26: 886-891, 2003.
• étude ouverte 4 mois
• n=151
• plus d’événements hypoglycémiques chez les patients avec Cl Créat < 30 cc/min durant la titration
• dose plus faible chez patients avec diminution de la FR
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Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés
Au total :
Préférer répaglinide, glipizide au gliclazide, glimépiride,Et surtout au glibenclamide
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L'effet incrétine : action beta
Mais les récepteurs du GLP-1 sont aussi exprimés
Dans le tube digestif (inhibition de la motilité)Dans les vaisseauxDans le SNC
Insulino-sécréteurs : inhibiteurs de la DPP 4
>50 >30 avec 2,5(sera commercialiséfin 2011)
Sans ajustement>50
JANUVIA GALVUS ONGLYZA
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D’après KDIGO, 2009
En Europe, En Europe, En Europe, En Europe, pas d’inhibiteur pas d’inhibiteur pas d’inhibiteur pas d’inhibiteur de DPPde DPPde DPPde DPP----4 <50 ml/min4 <50 ml/min4 <50 ml/min4 <50 ml/min
Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Mais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécableMais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécableMais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécableMais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécable
Inhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPP----4444
VildagliptineVildagliptineVildagliptineVildagliptine
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VildagliptineVildagliptineVildagliptineVildagliptine
Sitagliptine évaluée spécifiquement chez des insuffisants rénaux modérés à sévères
Single-Blind Pbo.
Wk -2
Sitagliptin
Patients with T2DM eGFR< 50 mL/min
Age ≥30 years
Single-BlindPbo
DiscontinueAHA
Glipizide
Wk -
Sitagliptin Not on AHA (≥12 weeks) and A1C 7-9%
Combined Visit 2/3/4
• Not on AHA (≥12 weeks) and A1C >9%
• On monotherapy or low dose dual combination and A1C 6.5-9%
Insulin glycemic rescue for patients meeting pre-specified criteria
Double-Blind Treatment PeriodRun-In PeriodScreening
Period
Visit 1Screening
Visit 2Run-inPeriod
Visit 3 Visit 4Pbo
Run-inPeriod
Visit 5Day 1
Random-ization
Visit 14Wk 54
RRun-In/
Wash-offPeriod
A1C 7-9% at or just prior to Visit 4
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19
-0.45
-1.15
-0.38
-1.04
-2
-1.5
-1
-0.5
0
A1C
(%
) C
hang
e fr
om B
asel
ine
(Mea
n ±
SE
)
Sitagliptin Glipizide
A1C Change from Baseline by Baseline A1CInsuffisnace rénale sévère
≤Median 7.8% >Median 7.8%Baseline A1C
n=80 n=84 n=55 n=58
∆=-0.07 (-0.32, 0.18)
∆=-0.11 (-0.41, 0.18)
∆ (95% CI)
Per-Protocol Population Week 54
Body Weight(APaT, Excluding Data After Initiation of Glycemic Rescue Therapy)
Bod
y W
eigh
t (kg
) C
hang
e fr
om
Bas
elin
e (L
S M
ean,
95%
CI)
∆ = -1.8 kg; p<0.001
Sitagliptin (N=143)Glipizide (N=148)
Bod
y W
eigh
t (kg
) C
hang
e fr
om
Bas
elin
e (
LS M
ean
±SE
)
Week 54
0 6 12 18 24 30 38 46 54-2
-1
0
1
2
WeekSitagliptin Glipizide
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20
Per
cent
of P
atie
nts
Transition from Moderate to Severe Renal Insufficie ncy and Initiation of Dialysis in the Treatment Period
Transition from Moderate to Severe Renal Insufficiency
(APaT, Excluding Data After Initiation of Glycemic Rescue Therapy)
Initiation of Dialysis
18.8
11.0
0
5
10
15
20
Sitagliptin Glipizide
0.5 0.5
0
0.25
0.5
0.75
1
n=28 n=17 n=1 n=1
-0.47
-1.02
-0.65
-1.22-1.6
-1.4
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
A1C
(%
) C
hang
e fr
om B
asel
ine
(Mea
n ±S
E)
Sitagliptin 100 mg Glipizide
A1C Change from Baseline by Baseline A1Cdialyse
FAS/LOCF Week 54
<8% ≥8%Baseline A1C
n=32 n=39 n=30 n=20
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Analogues du récepteur du GLP-1 ?
Pinelli NR, Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 17, No 5 (September), 2010: pp 439-449
Weise, Diabetes Care, 2009
Vigilance sur déshydratationchez insuffisants rénaux chroniquesEt patients âgés
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Inhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPP----4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé
Eliashoff,Gastroenterology, 2011
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Inhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPP----4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé
Pas de modification des reco, incitation à la vigilance
Cancer médullaire de la thyroïde : données humaines rassurantes
Primum non nocere :
Antécédents
de lithiase,de pancréatite, d'hypertriglycéridémie importante
: éviter inhibiteurs de la DPP 4 ou analogues du GLP1
SGLT1(10%)
Les inhibiteurs de SGLT-2 : mécanisme d’action
SGLT-2 : faible affinité-forte capacité ; reinSGLT-1 : forte affinité-faible capacité ; rein & in testin
SGLT2(90%)
Capillaire Péritubulaire
TubeProximale
≅≅≅≅ 140-150 g de glucose filtré/jourseuil de réabsorption du glucose ≅≅≅≅ 1.80 g/l
02/03/2012
24
Les inhibiteurs de SGLT-2 : le rationnel
La réabsorption tubulaire du glucose est augmentée chez les DT2
2500
2000
1500
1000
500
0
AM
G u
pta
ke (
CP
M)
CTRL DT2
Absorption tubulaire du glucose
*
7
0
Nor
ma
lize
d gl
ucos
e t
rans
port
er
leve
ls
6
5
1
2
3
4
SGLT2 GLUT2
*
Sujets sains
DT2
Les inhibiteurs de SGLT-2 : les résultats
1- R.R. Henry et al. EASD 2011, abstract n°1452- C.J. Bailey et al. EASD 2011, abstract n°146
02/03/2012
25
Les inhibiteurs de SGLT-2 : Conclusion
Efficacité glycémique modérée et comparable aux inhibiteurs DPP-IV : - 0,7 à -0,8% d’HbA1C ; Objectif HbA 1C < 7% chez < 40% des patients
Perte de poids modérée et baisse modérée de la Pression Artérielle (- 4 mmHG PAS & - 2 mmHG PAD)
Augmentation des infections génito-urinaires et pollakiurie (risque de cancer de vessie?)
Envisageable en "Add-on" de tout traitement hypoglycémiant
GLP1 ou Insulinothérapie au
coucher + ADO
Trithérapie oraleMET+ (SU ou glinide) + TZD
Si HbA1c>8% après 6 mois
Si malgré étape 3: HbA1c>7% après 6 mois
Bithérapie oraleMET + (SU ou glinide ou TZD)
Si malgré étape 2 : HbA1c>6.5% après 6 mois
HbA1c>6.0% après 3 à 6 mois
Monothérapie oraleMetformine, SU ou glinide, ou I αG
ou si malgré Etape 1: HbA1c>6.5% après 6 mois
Monotherapie orale= Metformine ou IαG si intol
Régime et exercice physique
Etape 4
Etape 3
Etape 2bis
Etape 1
Etape 2
Comment organiser l’escalade thérapeutique ?
02/03/2012
26
Comment organiser l’escalade thérapeutique ?
Viser Hb A1c 6-7%
Offrir le meilleur traitement possible dans le contexte du patient
Recommandations générales
Comment organiser l’escalade thérapeutique ?
Viser Hb A1c 6-7%
Offrir le meilleur traitement possible dans le contexte du patient
Recommandations générales
Traduction pratique chez le sujet âgé ?
02/03/2012
27
contexte du patient âgé
Hétérogénéité de la population : évaluation du pati ent
Diabétologique
Ancienneté du diabète, type, complications (podo++, ophtalmo)
Fonction rénale,Histoire des traitements,
Carence en insuline (=perte de poids), HbA1c, profil glycémique
Gérontologique
Dépendance, conditions de vie, nutrition, co-morbidités, espérance de vie, motivation
FRAGILITE
contexte du patient âgé : critères de fragilité
02/03/2012
28
Diabétique âgé « en bonne santé »
Diabétique âgé fragile
contexte du patient âgé
Espérance de vie à 75 ans : H 8 ans, F : 10 ans (IN SEE)
OBJECTIFS GLYCEMIQUES : Recommandations
European Union Geriatric Medicine Society
02/03/2012
29
Diabetes prevalence in the elderly:The Verona Study
Diabetologia 38: 318, 1995
Diabètes connus
02/03/2012
30
Typologie et traitement par classe d’âge
n = 3 646
56%
9% 15% 26%
39%
77% 82% 79% 73%
19%15%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
<45 ans 45-54ans
55-64ans
65-74ans
≥75 ans
Type 1 Type 2 insuliné Type 2 sans insuline
Ancienneté du diabète par âge,n=1852
0%
10%
20%
30%
40%
0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans
55-64 ans Médiane : 10 ans
0%
10%
20%
30%
40%
0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans
65-74 ansMédiane : 10 ans
0%
10%
20%
30%
40%
0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans
75-84 ansMédiane : 12 ans
0%
10%
20%
30%
40%
0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans
≥ 85 ansMédiane : 12 ans
02/03/2012
31
Insuffisance rénaleDébit de filtration glomérulaireselon MDRD (ml/min/1.73 m²)
des diabétiques âgés de ≥ 65 ans, n = 865
•Médiane : 71 ml/min/1.73m²
•Insuffisance rénale (DFG<60 ml/min/1.73m²)
� 65-74 ans : 18%� ≥≥≥≥ 75 ans : 35%
0%1%
24%
54%
14%
7%
0%
20%
40%
60%
Manquant , , , , ,Stade 0≥≥≥≥90
Stade 1[60-90[
Stade 2[30-60[
Stade 3[15-30[
Stade 4<15
Traitement par insulinechez les diabétiques âgés de ≥ 65 ans (19%)
Depuis 2003, le traitement par insuline
des personnes âgées de plus de 75 ans à domicile et par les infirmières libérales
est facilité par un ensemble d’actes médicaux remboursés.
Mise en routedu traitement
(n=1852)
A l’hôpital 79 %
En ambulatoire 21 %
02/03/2012
32
Hypoglycémies sévères selon le traitement antidiabétique
Diabétiques âgés de ≥ 65 ans, n = 1852
%
Hypoglycémies
Remboursements au dernier trimestre 2001 ≥≥≥≥ 1 ≥≥≥≥ 3
Insulinesans sulfamide ni glinide 17 32 % 12 %
Insulineavec sulfamide et/ou glinide 5 22 % 12 %
Sulfamide et/ou glinide sans insuline 63 7 % 2 %
Ni sulfamide, ni glinide ni insuline 15 5 % 1 %
Perez,CMAJ, 2009
02/03/2012
33
Soulager les symptômespolyuriebouche sèchefaiblesseamaigrissement…
Prévenir complications
Simplifier schéma thérapeutiqueBénéficier passage soignant
Contraintes techniquesapprentissagepassage soignantsurveillance glycémique
Risque E2hypoglycémies
Soulager les symptômespolyuriebouche sèchefaiblesseamaigrissement…
Prévenir complications(id est : a-t-onle temps d’en profiter ?)
Simplifier schéma thérapeutiqueBénéficier passage soignant
Contraintes techniquesapprentissagepassage soignantsurveillance glycémique
Risque E2hypoglycémies
Hétérogénéité / Individualisation
California Healthcare Foundation/American Geriatrics Society Panel on Improving Care for Elderswith Diabetes. Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 2003;51(suppl):S265–S280.American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2007. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S1–S103.
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34
McEwens, Diab Care, 2009
Prioritization of care in adults with diabetes and comorbidity
Annals@ of the New York Academy of SciencesVolume 1243, Issue 1, pages 69-87, 23 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1749-6632.2011.06316.xhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1749-6632.2011.06316.x/full#f2
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Insulin-based vs triple therapy (sujets jeunes) : équivalence QoL
Lingvay, Diab Care, 2009
Injection sous-cutanée de l’insuline :formation d’un dépôt
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Relative Diffusion of Monomers, Dimers, and Hexamers
�Insulin is stored in the pancreas as
�hexamers, but physiologically is only
�effective in the monomeric form.
Insulin Preparations - Regular Insulin
Regular insulin - crystalline zinc insulin; 1 mg = 27.5 units
Crystalline (uncomplexed) insulin may be given intr avenously
Insulin hexamers crystallize around 2 zinc molecule s
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Synthetic Insulin and Corresponding Absorption Rates
Because synthetically produced insulin has an identical structure as that of human insulin,synthetically produced insulin is “stored” in a hexameric form that must be dissociatedinto its monomeric form before it can actively lower blood sugar levels. This fact causes synthetic forms of insulin to have peak effects between 2-4 hours after it has been administered.
Administration sous-cutanée
Insuline ultra-rapide : [Lys(B28), Pro(B29)] (Insulin Lyspro)
By reversing two amino acids (ProB28 and LysB29) in the insulin amino acid sequence, the molecule becomes sterically hindered and loses the ability for insulin
monomers to form insulin dimers.
Thus, the dimer association constant is reduced by a factor of 300 as compared with that of regular insulin.
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Insuline ultra-rapide : [Lys(B28), Pro(B29)] (Insulin Lyspro)
Lispro insulin (Humalog®)- structurally modified human recombinant insulin- change eliminates the ability to dimerize- results in faster absorption rates- administer 0 - 15 min pre-meal vs. 30 - 45 min- peak action in 0.5 - 1 h vs. 1.5 - 2 h
Administer Maximum EffectInsulin Peak
30 - 45 min 1.5 - 2 h
LisPro Peak0 - 15 min 0.5 - 1 h
DuréePicDébut d’action
Type d’Insuline
Rapid acting insulin
6 to 8 hours 2 to 4 hours30 to 45 minutes
Rapide :Insuline humaine, ordinaire
Less than 5 hours
30 to 90 minutes
0 to 15 minutes
Ultra-rapide insuline lispro, aspart, glulisine
Regular human insulin
Epreuve de clampeuglycémique
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Insulin Preparations - Insulin Aspart
Insulin Aspart (Novolog®)- structurally modified human recombinant insulin- change eliminates the ability to dimerize/hexameri ze- results in faster absorption rates - similar to Lispro
Insulin Preparations - Insulin Aspart
Insulin aspart
Regular Insulin
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Insulin Preparations -NPH Insulin - intermediate
NPH insulin - Neutral Protamine Hagedorn / Isophane- insulin treated with protamine and zinc @ neutral pH (7.2)- protamine is a basic protein that readily complexe s with insulin and
zinc to yield particles that slowly dissolve in bod y fluids- forms a fine precipitate of protamine zinc insulin- onset of 1-2 hrs, peak of 6-12 hrs, duration of 18 -24 hrs
NPH insulin
Regular insulin
Protaminezinc insulin
Hours
BloodGlucose
Extent and Duration of Various Insulins in a
Fasting Diabetic
Counter-regulatory hormonesrestore plasma glucose
to baseline
Ideal basal insulin
should be slowly & evenly absorbed with no peak
have consistent bioavailability
have a long half-life that permits once-daily administration
have a reproducible response to allow consistent dosing
Freeman SL et al. Diabetes Res Clin Pract 1991;12:187–92; White JR et al.
Clinical Diabetes 2001;19:153–9
50% of insulin secretion is basal, 50% is postprandial
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Insulin Glargine:A New Long-acting Insulin Analogue
• Modifications to human insulin chain
– Substitution of glycine at position A21
– Addition of 2 arginines at position B30
• Gradual release from injection site
• Peakless, long-lasting insulin profile
1 5 10 15 20 25 30
1 5 10 15 20Asp
Gly
ArgExtension
Substitution
Arg
Glargine vs NPH Insulin in Type 1 DiabetesAction Profiles by Glucose Clamp
Lepore, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97.
6
5
4
3
2
1
00 10
Time (h) After SC Injection
End of observation period
20 30
Glargine
NPH
Glu
cose
Util
izat
ion
Rat
e(m
g/kg
/h)
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Insulin Detemir:A New Long-acting Insulin Analogue
Insulin Detemir:A New Long-acting Insulin Analogue
• Self association (hexameric)
• Fatty acid side chains bind to albumin in injection depot
• Albumin binding in circulation
Protracted absorption
‘Buffering’ effect and minor contribution to protraction
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PD profile of insulin detemir: subjects with type 1 diabetes
Pharmacodynamic (PD) parameters for insulin detemir and NPH
Insulin detemir NPH
0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg
Duration of action (hour) 12 20 13
GIRmax (mg/kg/min) 1.1 1.7 1.6
Adapted from J. Plank et al. Diabetes Care 2005;28(5):1107-12
Insulin detemir 0.2 U/kg
Insulin detemir 0.3 U/kg
Insulin detemir 0.4 U/kg
Time since injection (hours)
Glu
cose infu
sio
n r
ate
(m
g/k
g/m
in)
0 4 8 12 16 20 24
0
0.5
1.0
1.5
2.0
Insulin Trade name Onset Peak (h)
Duration of action (h)
Regular N.A. 0.5 to 1.0h 2 – 4 6 -10
Lispro Humalog 5 -15 min 1 – 2 3 – 6
Aspart Novorapide 5 -15 min 1 – 2 3 – 6
Glulisine Apidra 5 -15 min 1 – 2 3 – 6
Glargine Lantus 1 – 2h N.A. ~ 24
Detemir Levemir 2 – 4h N.A. ~ 24
NPH N.A. 1 – 2h 4 – 8 10 – 20
Commonly used insulin formulations
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Comment introduire l’insuline en échec de bithérapie ?Essai 4-T, résultats à un an (âge moyen inclusion 61 ans)
Holman,NEJM, 2007
Comment introduire l’insuline en échec de bithérapie ?Essai 4-T, résultats à un an (âge moyen inclusion 61 ans)
Holman,NEJM, 2007
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Comment introduire l’insuline en échec de bithérapie ?Essai 4-T, résultats à un an (âge moyen inclusion 61 ans)
Holman,NEJM, 2007
Comment introduire l’insuline en échec de bithérapie ?Essai 4-T, résultats à un an (âge moyen inclusion 61 ans)
Holman,NEJM, 2007
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Quelle insuline introduire en échec de bithérapie ?
NPH
Glargine
Rosenstock,Diabetologia, 2009
Hypo chez le sujet âgé : Souvent plus grave car pb cognitifet réponse autonomique défaillanteConséquences traumatiques plus graves
Mais bénéfice sur hypos sévères jamais démontré
a minor clinical benefit of treatment with long-actingInsulin analogues for patients with diabetes mellitustype 2 treated with "basal" insulin regarding symptomaticnocturnal hypoglycaemic events
Cochrane, 2007
INSULINE + EDUCATION / Hypos
Quelle insuline introduire en échec de bithérapie ?
Lee J Am Ger Soc 2012
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Quelle insuline introduire en échec de bithérapie ?
Lee J Am Ger Soc 2012
Mais il y a un problème...
16 ± 1
641 ±51
81 ± 9
156 ±16
100
IGF-I receptor affinity
∼ 110.9∼ 27∼18 - 46Insulin detemir
783 ± 137.560 ± 386 ± 3Insulin glargine
58 ± 220.9101 ± 292 ± 6Insulin aspart
66 ± 10 1.982 ± 384 ± 6Insulin lispro
1001100100Human insulin
Mitogenic potency
(Saos/B10 cells)
IGF-IR/IR
affinity
Metabolicpotency
Insulin receptor affinity
Adapted from P. Kurtzhals et al. Diabetes 2000;49:999
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Mais il y a un problème...
• Type 2 DM is associated with three of five leading causes of cancer mortality in the US– Colon (30% excess risk)
– Pancreas (50% excess risk)
– Breast (postmenopausal; 20% excess risk)
• Type 1 DM carries an overall excess cancer risk of ~20%– Stomach
– Cervix
– Endometrium
• Metformin associated with fewer malignancies than insulin or sulfonylureas
Mais il y a un problème...
Study Population Malignancy Follow up
Findings
Hemkens, 2009
127,031 (Germany)Glargine vs human insulin
“Any malignant neoplasm”
Mean 1.63 yrs
Increased, dose-dependent cancer risk with glargine vs human insulin (p<0.0001);HR 1.09 (10 U)-1.31 (50 U)
Jonasson, 2009
114,841(Sweden)Glargine vs all other insulins
Breast GIProstate“Any type of malignancy”
2 yrs Glargine alone vs. other insulins:RR 1.97 (95% CI 1.31–3.03) forbreast cancerRR 1.07 (95% CI 0.91–1.27) for any malignancy
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Mais il y a un problème...
Study Population Malignancy Follow up
Findings
Colhoun, 2009
36,254(Scotland)Any glargine vs. no glargine
BreastColonPancreaticProstateLung“All cancers”
4 years Any glargine had the same incidence for all cancers as no glargine (HR 1.02, 95% CI 0.77–1.36, p=0.9)Glargine alone had higher incidence of all cancer than “other insulins alone” (HR 1.55, 95% CI 1.01–2.37, p=0.045) No increase in breast CA with glargine (HR 1.49, 95% CI 0.79–2.83)“Glargine only” users had a higher breast CArate than those using non-glargine insulin only (HR 3.39, 95% CI 1.46–7.85, p=0.004).
Currie, 2009
62,809(Wales)Metformin vs. SFU vs. metformin+SFU vs. insulin
ColorectalPancreatic
~5 years Metformin alone: HR 0.54Insulin therapy: HR 1.42 overall; 1.69 for colorectal, 4.63 for pancreatic
Mais il y a un problème...
Study Population Malignancy Follow up
Findings
Colhoun, 2009
36,254(Scotland)Any glargine vs. no glargine
BreastColonPancreaticProstateLung“All cancers”
4 years Any glargine had the same incidence for all cancers as no glargine (HR 1.02, 95% CI 0.77–1.36, p=0.9)Glargine alone had higher incidence of all cancer than “other insulins alone” (HR 1.55, 95% CI 1.01–2.37, p=0.045) No increase in breast CA with glargine (HR 1.49, 95% CI 0.79–2.83)“Glargine only” users had a higher breast CArate than those using non-glargine insulin only (HR 3.39, 95% CI 1.46–7.85, p=0.004).
Currie, 2009
62,809(Wales)Metformin vs. SFU vs. metformin+SFU vs. insulin
ColorectalPancreatic
~5 years Metformin alone: HR 0.54Insulin therapy: HR 1.42 overall; 1.69 for colorectal, 4.63 for pancreatic
Recommandations conjointes FDA, EASD, ADA, EMEA :continuer la glargine, activer la pharmacovigilance
Données complémentaires à ce jour rassurantesEn Juin 2012 : résultats de l'essai ORIGIN (glargine vs soin conventionnel, >10000 patients, 8 ans)
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• Actif, antécédents d'asthme, AIT, sciatique, diabétique de type 2 depuis 14 ans, microanévrysmes, insuline depuis 8 ans (diab. très déséquilibré sur corticothérapie) :
•Insulatard 24 unités le matin, 16 le soir
M. Valéry C, 74 ans
Fonction rénale normale
HbA1c = 7.8%
Taille 1,74 m. Poids 88 kg IMC = 28 périmètre abdominal = 101 cm
Contrôles glycémiques
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•Insulatard 2 injections par jour, à adapter, ou analogue lent (avantage : une seule injection, moins d’hypo nocturnes)
•Metformine à doses progressivement croissantes (objectif pleine dose, 1000 * 2)
•Selon le cas, sulfamide brève durée d’action aux repas,
•Ou gliptine à l’essai
•Ou acarbose, sur la base des profils glycémiques et à l’essai (tolérance digestive)
M. Valéry C, 74 ans
Besoins en insuline, doses d’introduction :
Besoins très variables, substitution complète chez un sujet insulino-sensible : 0,4 à 0,7 U/kg/jour, 50% rapide50% lente
Débuter petites doses : 6 à 10 unités d’analogue lent (doses finales souvent env 0,4 U/kg/jr)
Ou 0,4 U/kg Mélange matin, 0,2 U/kg le soir (besoins typiquement2/3 1/3 entre matin et soir)
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Vous suivez Madame H ,76 ansdepuis 15 ans, pour un diabète traitépar metformine 1000 2 par jour et daonil 5 2 par jour .Elle est partiellement impotente suiteà une hémiplégie, survenue à l’agede 50 ans; l’obésité s’est surtout constituée depuis cet AVC
Elle revient en consultation avec sa prise de sang récente , l’HbA1c est à 7%, créatinine 114 microM, DFG 53 ml/min
Madame H ,76 ans, Metformine et Novonorm 2 mg / repas,
HbA1c 7,2%
Corticothérapie à fortes doses pou M. de Horton, déséquilibre du diabète
02/03/2012
54
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 4 8 12 16 20 24
Néoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiquesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogèneDans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2
Néoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiquesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendanceDu trt corticoïdeDu trt corticoïdeDu trt corticoïdeDu trt corticoïde
Glycémie basse au réveilGlycémie basse au réveilGlycémie basse au réveilGlycémie basse au réveilDe l’insuffisant surrénalienDe l’insuffisant surrénalienDe l’insuffisant surrénalienDe l’insuffisant surrénalien
Madame G de 83 ans est sortie de l’hopital la veille, suite à une longue hospitalisation pour pyélonéphrite à point de départ urinaire,compliquée d’escarres et d’une pneumopathied’inhalation
Malgré un état qui a été jugé très critique, au départ,elle a nettement tendance à remonter la penteet a pu regagner son domicile (elle vivait chez sesenfants)
Sa fille vous appelle car elle est inquiète d’une glycémie capillaire à 2,8 g/L
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