saĞlik bİlİmlerİ enstİtÜsÜ -...
Post on 17-Jun-2019
231 Views
Preview:
TRANSCRIPT
TÜRKİYE CUMHURİYETİ
ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
TÜRKİYE’DE RUHSATLI NORMAL VE UZUN ETKİLİ
OKSİTETRASİKLİN MÜSTAHZAR PROSPEKTÜSLERİNİN
FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİK BİLGİLER
YÖNÜNDEN İNCELENMESİ
Ayten KATER
FARMAKOLOJİ ve TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI
TEZSİZ YÜKSEK LİSANS DÖNEM PROJESİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Sezai KAYA
2006 - ANKARA
ii
ii
iii
İÇİNDEKİLER
Kabul ve Onay iiİçindekiler iiiÖnsöz ivŞekiller vÇizelgeler viResimler vii 1. GİRİŞ
1-11
1.1. Özellikleri 2-31.2. Farmakokinetik 3-81.2.1. Verilme yolları ve emilme 3-61.2.2. Dağılma 61.2.3. Plazma proteinlerine bağlanma 61.2.4. Doku ve organlara nüfuz etme 6-71.2.5. Biyotransformasyon 71.2.6. Yarı ömür 71.2.7. Atılma 7-81.2.8. Klirens 81.3. Farmakodinami 8-101.3.1. Etki şekli 81.3.2. Etkili plazma yoğunlukları 8-91.3.3. Etkisi ve etki spektrumu 9-101.3.4. Dirençlilik 10 2. GEREÇ ve YÖNTEM
11-21
2.1. Gereç 11-122.2. Yöntem 12-152.2.1. Farmakokinetik değerlendirme 12-142.2.2. Farmakodinamik değerlendirme 14-15 3. BULGULAR
22-28
4. TARTIŞMA
29-30
5. SONUÇ ve ÖNERİLER
31
TÜRKÇE ÖZET
32
İNGİLİZCE ÖZET
33
KAYNAKLAR
34-35
ÖZGEÇMİŞ
36
iii
iv
ÖNSÖZ
Türkiye’de Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü tarafından bugüne kadar, 35 dolayında enjeksiyonluk olmak üzere, 60’dan fazla oksitetrasiklin içeren veteriner ilaç ruhsatlandırmıştır; enjeksiyonluk ilaçların 25 kadarı da uzun etkili müstahzarlardır. Veteriner hekimler tarafından çok tercih edilmesi ve geniş şekilde kullanılması sebebiyle, hemen her firma, özellikle uzun etkili olmak üzere, oksitetrasiklin içeren ruhsatlı ilaca sahiptir. İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi, böylece gıda güvenliğ ve halk sağlığı yönünden önemlidir. Antibakteriyel sağaltımda ilaçla vücutta etkili kan derişimine ulaşılması ve bunun belli bir süre devam ettirilmesi esastır; bu da ilacın öngörülen dozda belli aralıklarla tekrarlanarak verilmesi ile sağlanır. Dolayısıyla, ilacın kullanıldığı hedef hayvanlarda “etkinliği” ile ilgili kapsamda değerlendirilen ilacın farmakokinetiği ve farmakodinamiğine ilişkin bilgilerin yeterli ve aydınlatıcı biçimde prospektüste yer alması son derece önemlidir; bu durum Veteriner İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Ruhsat Yönetmeliği, Avrupa Birliği’nin (AB) ilgili mevzuatı ve ilaç bilgi formunun da gereğidir. Bu çalışmada veteriner hekimlikte yaygın şekilde kullanılan oksitetrasiklin içeren ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler/bildirim yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. Dönen Projesinin hazırlanmasında bana ciddi zaman ayıran ve emek veren danışman hocam Prof. Dr. Sezai KAYA’ya, bana bu fırsatı veren Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı Başkanlığına, şekillerin hazırlanmasında yardımcı olan Prof. Dr. Ender YARSAN’a, Dönem Projesini inceleyip değerlendiren jüri üyelerine ve Anabilim Dalının diğer akademik ve idari personeline içten teşekkür ederim.
iv
v
ÇİZELGELER
Çizelge 1. Oksitetrasiklinin ağızdan verildikten sonra bazı hayvanlardaki bazı farmakokinetik
değişkenleri
1
Çizelge 2. Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvanlardaki farmakokinetik
değişkenleri
5
Çizelge 3. Sığırlarda normal ve uzun etkili oksitetrasiklin formülasyonlarının farmakokinetik
değişkenleri
5
Çizelge 4. Tetrasiklinlerin bazı bakterilerdeki EKEY90 (µg/ml olarak) 9
Çizelge 5. Prospektüsler ve hedef hayvan türleri 11
v
vi
ŞEKİLLER
Şekil 1. Oksitetrasiklinin yapısı 3
Şekil 2. Oksitetrasiklinin verilme yolları, emilme hızı ve oranına ilişkin bilgiler/bildirim 22
Şekil 3. Oksitetrasiklinin plazmada doruk yoğunluğu ve doruk yoğunluğa ulaşma süresi ile
ilgili bilgiler/bildirim
23
Şekil 4. Oksitetrasiklinin plazma proteinlerine bağlanması ile ilgili bilgiler/bildirim 23
Şekil 5. Oksitetrasiklinin vücutta dağılım hacmi ile ilgili bilgiler/bildirim 24
Şekil 6. Oksitetrasiklinin doku ve organlara nufuz etmesi ile ilgili bilgiler/bildirim 24
Şekil 7. Oksitetrasiklinin biyotransformasyonu ile ilgili bilgiler/bildirim 25
Şekil 8. Oksitetrasiklinin yarı ömrü ilgili bilgiler/bildirim 25
Şekil 9. Oksitetrasiklinin klirensi ile ilgili bilgiler/bildirim 26
Şekil 10. Oksitetrasiklinin atılması ile ilgili bilgiler/bildirim 26
Şekil 11. Oksitetrasiklinin etki şekli ile ilgili bilgiler/bildirim 27
Şekil 12. Oksitetrasiklinin plazmada etkili yoğunluğu veya EKEY ile ilgili bilgiler/bildirim 27
Şekil 13. Oksitetrasiklinin etki spektrumu ile ilgili bilgiler/bildirim 28
Şekil 14. Oksitetrasiklinin etki spektrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin
verilip-verilmemesi ile ilgili bilgiler/bildirim
28
vi
vii
RESİMLER
Resim Ne1. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 16
Resim Ne2. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 16
Resim Ne3. 30 mg oksitetrasiklin hidroklorür + 20 mg lidokain hidroklorür/ml enj. çözelti 17
Resim Ne4. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 17
Resim Ne5. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 18
Resim Ue1. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti 19
Resim Ue2. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti 19
Resim Ue3. 200 mg oksitetrasiklin hidrolkorür/ml enjeksiyonluk çözelti 20
Resim Ue4. 200 mg oksitetrasiklin/ml enjeksiyonluk çözelti 20
Resim Ue5. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti 21
vii
1
1. GİRİŞ
Türkiye’de veteriner ilaçlarının ruhsatlandırılması, dağıtılması ve satışı ile ilgili yetkili
makam Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürülüğü’dür.
Genel müdürlük tarafından bügüne kadar, 35 dolayında enjeksiyonluk olmak üzere,
60’dan fazla oksitetrasiklin içeren veteriner ilaç ruhsatlandırılmıştır; enjeksiyonluk
ilaçların 25 kadarı da uzun etkili müstahzarlardır. Oksitetrasiklin çeşitli taşıt ve
çözücü maddeler kullanılarak enjeksiyonluk olarak normal ve uzun etkili
formülasyonu hazırlanıp kullanılan önemli ilaçlardan birisidir. Bazı taşıtlar (2-
pirrolidon gibi) ve ağrı kesicilerle (lidokain gibi) normal formülasyonlara göre daha
yoğun çözelti şeklinde hazırlanan ve daha yüksek dozda kullanılan uzun etkili
formülasyonlar genellikle ≥3 gün süreyle plazma ve dokularda etkili miktarlarda
bulunur. Bu durum özellikle eti için yetiştirilen sığırlarda (kesim öncesi bekletme
süresi öngörülerek), sık ilaç kullanım sıkıntısını (hayvan, hekim, hayvan sahibi
yönünden) aşması sebebiyle, önemli bir avantaj sağlar.
Veteriner hekimler tarafından çok tercih edilmesi ve geniş şekilde kullanılması
sebebiyle, hemen her firma, özellikle uzun etkili olmak üzere, oksitetrasiklin içeren
ruhsatlı ilaca sahiptir (http://www.kkgm.gov.tr).
İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler/bildirim hekime yapacağı sağaltım ve
sağaltımın başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, hayvan kaynaklı
gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi ve böylece halk sağlığı yönünden önemlidir.
Prospektüslerde esasta farmasötik bilgiler/bildirim (dozaj şekli, dozaj şeklin etkin
madde miktarı, depolama şartları ve raf ömrü, ambalaj şekli veya hacminin
büyüklüğü gibi); farmakolojik bilgiler/bildirim (farmakodinami, farmakokinetik gibi);
klinik bilgiler/bildirim (kullanım yerleri, kullanılmaması gereken durumlar, uyarılar
ve tedbirler, yan etkiler, ilaç etkileşmesi, doz aşımı gibi) diye üç kısım ayırt edilir.
Antibakteriyel sağaltımda ilaçla etkili kan derişimine ulaşılması ve bunun belli bir
süre devam ettirilmesi esastır; bu da ilacın belli aralıklarla tekrarlanarak verilmesi ile
sağlanır. Dolayısıyla, ilacın kullanıldığı hedef hayvanlarda “etkinliği” ile ilgili
kapsamda değerlendirilen farmakokinetiği ve farmakodinamiğine ilişkin bilgilerin
2
yeterli ve aydınlatıcı biçimde prospektüste yer alması son derece önemlidir; bu
durum Veteriner İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Ruhsat Yönetmeliği, Avrupa
Birliği’nin (AB) ilgili mevzuatı (1998) ve ilaç bilgi formunun da (The Use Of Essential
Drugs, 1997) gereğidir.
Bu çalışmada veteriner hekimlikte yaygın şekilde kullanılan oksitetrasiklin içeren
ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler
yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. Bunun için, önce oksitetrasiklinin çeşitli
hayvan türlerindeki farmakokinetiği ve farmakodinamiği; sonra, Türkiye’de Tarım ve
Köyişleri Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmış normal ve uzun etkili enjeksiyonluk
müstahzarlardan en az 10’u seçilerek bunların prospektüslerinde olması gereken
bilgilerin yeterli şekilde bulunup-bulunmadıkları durumu incelenecektir.
Çalışmada, oksitetrasiklinin özellikleri verildikten sonra, prospektüslerde verilen
bilgilerde karşılaştırma yapılabilmesi için oksitetrasiklinin önce hayvanlarda
farmakokinetiği (verilme yolları ve emilme, dağılımı, biyotransformasyon, atılma gibi)
ve farmakodinamiği (etki şekli, etkisi, etkili kan derişimi, etki spektrumu gibi)
hakkında bilgi verilecektir.
1.1. Özellikleri
Oksitetrasiklin tetrasiklin türevi bir antibiyotiktir. Etkilerine karşı dirençli bakteri
suşları ortaya çıkmış olmakla beraber, ülkemizde veteriner hekimlikte, halen en çok
kullanılan antibiyotikler arasındadır; bunun en önemli sebebi etki spektrumunun son
derece geniş olmasıdır.
Oksitetrasiklin 1949 yılında Finlav tarafından Strep.rimosus kültürlerinden elde
edilmiştir. Asetat gruplarının glutamik asitle birleştirilmesiyle şekillenen 4 halkalı
hidroksinaftasen çekirdeği ve buna bağlı karboksamid grubu ihtiva eder (Şekil1).
Kimyasal olarak [(4S-(4α,4αα,5α,5αα,6β,12αα]-4-(dimetilamino)1-,4,4α,5,5α,6,11,
12α-oktahid-ro-3,5,6,10-12,12α-hekzahidroksi-6-metil1,11-diokso-2-naftasenekar-
boksamid]’dir (The Merck Index, 1996).
3
Oksitetrasiklin amfoter bir maddedir; asit ve bazlarla tuzlar yapar. Sağaltımda
asitlerle yaptığı tuzları şeklinde kullanılır. En çok hidroklörür tuzu şeklinde bulunur.
Oksitetrasiklin hidroklorür (terramisin) sarı renkte, acı lezzetli, su ve organik
çözücülerde serbestçe çözünen, kristalize tozdur; 10 mg/ml sulu çözeltisi şiddetli
asit (pH 2.5) tepkimelidir. pKa’sı 3.3, 7.3 ve 9.1’dir. Alkali şartlarda hidrolize uğrar ve
kloro-5-salisilik asit oluşturur (Akman, 1974; Kaya, 2002).
OH O OH O
CO-NH2OH
CH3-N-CH3OH
Şekil 1. Oksitetrasiklinin yapısı.
CH3 OH
OH
Oksitetrasiklin baz ve tuz halinde oldukça dayanıklıdır; bu şekilde 2 yıl süreyle
saklanabilir. Sulu çözeltilerinin dayanıklılığı daha azdır ve hızla parçalanır. Asit
tepkimeli çözeltileri dayanıklıdır; pH 4’de, soğutucuda 2 hafta süreyle
saklanabilirken, pH 8’de hızla parçalanır. Oksitetrasiklinin propilenglikol-su ile
hazırlanan çözeltileri oldukça dayanıklıdır. Yükseltgen maddelere, sıcak ve neme
olduğundan daha dayanıklıdır (Kaya, 2002).
1.2. Farmakokinetik
1.2.1. Verilme Yolları ve Emilme
Oksitetrasiklin tüm yollarla (ağız, deri, parenteral, meme-içi, uterus-içi gibi)
uygulanabilir. Tek mideli hayvanlar ile buzağı, dana, kuzu, oğlak ve kanatlılara
ağızdan verilebilir. Parenteral olarak kullanılması gerektiğinde Dİ yol tercih edilir.
Derin Kİ enjeksiyon için, oksitetrasiklinin magnezyum klörür (%2) ve bazı yerel
anesteziklerle (prokain, lidokain gibi), ayrıca propilenglikol ve suyla hazırlanan
çözeltileri vardır. Uzun etkili enjeksiyonluk çözeltileri Dİ yolla verilmemelidir.
Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından genellikle yeterli olarak emilir; emilme
oranı >%50’dir. Bu yolla verildikten sonra etçillerde 2-4 saat, diğer hayvan türlerinde
4
de 2-8 saat arasında plazmada doruk değere ulaşır. Genellikle 6 saat süreyle
plazmada yüksek düzeyde kalır; bundan sonra düzeyi giderek azalır, 24 saat sonra
etkisiz seviyeye iner. Bu sebeple, oksitetrasiklinin ağızdan günlük dozu 2-4’e
bölünerek verilmelidir (Akman, 1974; Riviere ve Spoo, 2001).
Sindirim kanalında yem, süt ve süt ürünlerinin bulunması, kaolin, pektin, kalsiyum,
magnezyum, alüminyum ve demirli bileşiklerin kullanılması emilmesini ≥%50
azaltabilir (Plumb, 1991; Riviere ve Spoo, 2001).
Bazı hayvan türlerinde oksitetrasiklinin ağızdan verilmesinden sonra ölçülen bazı
farmakokinetik değişkenler Çizelge 1’de verilmiştir (Kaya, 2002; Riviere ve Spoo,
2001).
Çizelge 1. Oksitetrasiklinin ağızdan verildikten sonra bazı hayvanlardaki bazı farmakokinetik değişkenleri.
Değişken
At
Sığır
Koyun-Keçi
Köpek- Kedi
F, % 60-80 60-80 60-80 60-80 Proteine bağlanma,% 20-40 20-40 20-40 20-40 t1/2, saat 10.5 4.3-9.7 3.6 4-6 Vd, L/kg 1.1-1.4 0.8-1 - 2.1 Klirens, ml/dk.kg 2.9 3.3 4.23
Oksitetrasiklinin normal formülasyonları Kİ yolla verildikten sonra, danalarda
uygulama yerinden hızlı ve yüksek oranda (>%80) emilir (Nouws ve Vree, 1983).
Sığırlarda uygulama yeri ve çözeltinin hacmine göre 30 dakika (dk) ile birkaç saatte
plazmada doruk düzeye ulaşır; >50 saat süreyle plazmada ilaç derişimi ≥0.5 µg/ml
seviyesinde kalır (Davey ve ark., 1985).
Atlarda normal formülasyonu Dİ yolla 10 mg/kg dozda kullanıldığında 30 dk’da
plazmada doruk yoğunluğa (16.85 µg/ml) ulaşır ve 6 saat süreyle 4.67 µg/ml
seviyesinde kalır. Etkili yoğunlukları 12 saat kadar sürer ve 24 saat sonra iz
miktarlara iner (Riviere ve Spoo, 2001).
Köpeklere Dİ yolla 5 mg/kg dozda verildiğinde kısa sürede etkili 1.25-5 µg/ml’lik
plazma derişimi sağlamakta, yarı ömrü 6 saat, Vd 2 saat ve klirensi de 4.2
ml/dk.kg’dır (Baggot ve ark., 1977).
5
Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvan türlerinde bazı
farmakokinetik değişkenler Çizelge 2’de verilmiştir (Kaya, 2002; Kirkwood ve
Widdowson, 1990; Riviere ve Spoo, 2001).
Çizelge 2. Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvanlardaki farmakokinetik değişkenleri.
Hayvan türü
Doz mg/kg
t1/2Saat
Vd L/kg
Cl ml/dk.kg
At 10 12-13 0.67 0.65 Tay 10 14.94 1.04 1.01 İnek 5 2.63 0.9-1 1.24 Süt buzağısı 40 7.34 18.14 2.24 Buzağı (3 aylık) 6.8 8.8 1.52 - Domuz 20 3.68 5.18 4.15 Köpek 5 6.02 2.09 4.23 Tavşan 10 1.32 0.66 14.6 Hindi 1 0.73 3.65 3.65 Alabalık 5 81.5 2.98 0.42 Yayın balığı 60 80.3 1.33 0.19
Oksitetrasiklinin özellikle uzun etkili müstahzarları (%12-30 çözeltiler) son derece
irkilticidir. Kasaplık hayvanlarda kas hasarı ve kalıntılara yol açması sebebiyle, bir
yere sığırlarda 10 ml’den, koyun ve keçilerde 5 ml’den fazla uygulamaktan
kaçınılmalıdır (Kaya, 2002).
Oksitetrasiklinin normal ve uzun etkili formülasyonlarının kullanılması ile hesaplanan
bazı farmakokinetik değişkenler arasında (emilme hızı, emilme oranı, plazmada
etkili ve doruk derişime ulaşma süresi, etki süresi gibi) önemli farklar vardır. Sığırlara
Kİ olarak 20 mg/kg dozda uygulanan normal ve uzun etkili iki çözeltiye ilişkin bazı
farmakokinetik değişkenler Çizelge 3’de verilmiştir (Davey ve ark., 1985).
Çizelge 3. Sığırlarda normal ve uzun etkili oksitetrasiklin formülasyonlarının farmakokinetik değişkenleri.
Farmakokinetik değişken
Normal formülasyon
Uzun etkili formülasyon
Ydoruk, µg/ml 6.5 3.3 t1/2, saat 11.1 36.9 EAA0-36 saat, µg.ml/saat 21.5 74.4 EAAo-∞, µg.ml/saat 166.4 167.7 Biyoyararlanım, % 76.8 78.5 0.5 µg/ml’ye inme süresi, saat 51.5 86.8
6
Uzun etkili bir formülasyon danalara Kİ yolla 20 mg/kg dozda verildiğinde 1-1.5
saatte plazmada 4 µg/ml derişime ulaşmakta ve 12 saat süreyle de bu seviyede
kalmaktadır; ayrıca, plazma yarı ömrü 21.8 saat, biyoyararlanımı >%51, plazma ve
akciğerde ilaç derişiminin ≥0.5 µg/ml’de kalma süresi 65 saattir (Toutain ve
Raynaud, 1983).
Koyunlarda normal ve uzun etkili formülasyonları 20 mg/kg dozda Kİ yolla
verildiklerinde, 3-3.5 saatte plazmada 4.2-4.9 µg/ml doruk derişime ulaşmakta, yarı
ömrü sırasıyla 14 ve 58 saat, Vd 0.78 L/kg olmakta; plazma ilaç derişmimim 0.5
µg/ml altına inmesi normal formülasyonda 36 saat, uzun etkili formülasyonda da 72
saat sürmektedir (Moreno ve ark., 1998).
1.2.2. Dağılma
Tüm vücut kesimlerine dağılır. Dağılım hacmi (Vd) genellikle büyüktür; Vd sığırlarda
0.8-1 L/kg, atlarda 0.6-1.4 L/kg arasındadır (Riviere ve Spoo, 2001). İlaçla ilgili
değerler Çizelge 1 ve 2’de verilmiştir.
1.2.3. Plazma Proteinlerine Bağlanma
İlaç plazma proteinlerine genellikle düşük oranda bağlanır; bağlantı %20-40
arasında değişir (Kaya, 2002).
1.2.4. Doku ve Organlara Nüfuz Etme
Başta karaciğer, böbrek, dalak ve akciğerler olmak üzere, tüm doku ve organlarda
yüksek yoğunlukta bulunur. Kemiklerin kemikleşme alanlarında depolanır; diafiz ve
epifizindeki büyüme yerleri oksitetrasiklinin meydana getirdiği flöresans ile kolayca
ayırt edilebilir. Plasentayı kolay ve hızlı bir şekilde aşar; yavrunun dolaşımında
annedekinin yaklaşık yarısı düzeyde bulunur (Kaya, 2002; Plumb, 1991).
7
Oksitetrasiklin beyin-omurilik sıvısı, eklem sıvısı, süt ve yumurtaya da geçer. Göğüs
ve karın zarını kolay geçer; özellikle parenteral verildiğinde olmak üzere, kısa bir
süre içinde bu boşlukların sıvılarında ölçülebilir ve etkili yoğunluklara ulaşır
(Bywater, 1991). Göz sıvısına iyi nüfuz eder; koyunlarda 20 mg/kg dozda göz
sıvısında 1-3 µg/ml arasında doruk derişim sağlar ve 30 saat süreyle ölçülebilir
miktarlarda bulunur (Nouws ve König, 1983).
1.2.5. Biyotransformasyon (BT)
Oksitetrasiklin vücutta kısmen BT’a uğrar; idrar, dokular ve dışkıda en fazla bulunan
metaboliti tetrasiklin ana maddesidir (Kaya, 2002).
1.2.6. Yarı Ömür
Yarı ömrü normal ve uzun etkili formülasyonuna göre değişir. Normal çözeltilerinin
vücuttaki yarı ömrü bazı hayvan türlerinde şöyledir: Sığırlar 4.3-9.7 saat, süt
buzağıları 7-13 saat, atlar 10.5 saat, köpek ve kediler 4-6 saat (Schifferli ve ark.,
1982; Plumb, 1991).
Uzun etkili çözeltilerinde bu süre son derece uzar; Kİ yolla 20 mg/kg dozda yarı
ömrü sığırlarda 36.9 saat (Davey ve ark., 1985), danalarda >21.8 saattir (Toutain ve
Raynaud, 1983).
1.2.7. Atılma
İlaç vücudu genellikle değişmemiş halde (%60-70 arasında) glomerüllerden
süzülerek idrarla terk eder; böbrek yetmezliği olanlarda atılma yarı ömrü uzar ve
vücutta birikir. Oksitetrasiklin verildikten sonra yaklaşık 60 dk içinde idrarla
çıkarılmaya başlar (Plumb, 1991; Reynolds ve ark., 1993).
8
Safrayla %30-40 arasında atılır, buradaki yoğunluğu plazmadakinin 8-20 katına
ulaşabilir; bu sebeple, safra yolları ve karaciğer hastalıklarında tercih edilir. Safrayla
sindirim kanalına gelen ilacın bir kısmı geri emilir ve dolaşıma girer (Kaya, 2002;
Plumb, 1991).
Etkili yoğunluklarda süte de geçer; sütte genellikle plazma yoğunluğunun %50’si
seviyesinde bulunur. Parenteral olarak ineklere 2-4 mg/kg dozlarda verildiğinde, 6
saatte sütteki derişimi 0.9-1.9 µg/ml arasında değişir. Uygulamanın kesilmesini
takiben, 48 saat sonra sütteki ilaç yoğunluğu önemsiz düzeylere (<0.25 µg/ml) iner
(Kaya, 2002).
1.2.8. Klirens
Hayvan türlerine göre 0.19-14.6 ml/dk.kg arasında değişir; bazı hayvanlarda buna
ilişkin değerler Çizelge 2’de verilmiştir (Riviere ve Spoo, 2001).
1.3. Farmakodinami
1.3.1. Etki Şekli
Bakterilerde protein sentezini önler; bakterilerin gelişmesini-üremesini engelleyerek
(bakteriyostatik etki) etkir. Bakterilerde 50S ribozomal alt birimlere bağlanır ve
aminoasil-tRNA’nın buraya bağlanmasını engelleyip protein sentezini bozar. 30S
ribozomal alt birimi de etkiler. Gram-negatif bakterilere, birisi basit geçiş diğeri etkin
taşıma olmak üzere, iki mekanizmayla girer; Gram-pozitif bakterilere girişinde etkin
taşıma daha önemlidir (Plumb, 1991).
1.3.2. Etkili Plazma Yoğunlukları
İlacın plazmadaki etkili yoğunluğu 0.5-1 µg/ml arasındadır. Bu düzeylerdeki ilaç
yoğunlukları normal formülasyonların günlük tek dozda verilmesi ile kolayca sağlanır
9
ve sürdürülebilir; ama, daha önce de değinildiği gibi, ağızdan günlük dozun 2-4’e
bölünerek 6-12 saat arayla verilmesi daha uygundur. Gram-pozitif bakteriler Gram-
negatif olanlara göre daha düşük yoğunluktaki ilaçtan etkilenir. Tetrasiklinlerin bazı
bakterilerde en küçük etkili yoğunluk 90 (EKEY90) değerleri Çizelge 4’de verilmiştir
(Kaya, 2002; Prescott ve Baggot, 1993).
Çizelge 4. Tetrasiklinlerin bazı bakterilerdeki EKEY90 (µg/ml olarak).
Bakteri
EKEY
Bakteri
EKEY
Actinomyces türleri 1 Bordetella bronchiseptica ≥16 Bacillus anthracis 5 Brucella canis 0.2 Corynebacterium pseudotuberculosis ≤0.25 Campylobacter jejuni ≥64 C.renale 3 C.fetus ≥1.6 Erysipelotrix rhusiopathiae 0.2 Escherichia coli ≥64 Listeria monocytogenes 1 Haemophylus parasuis 0.5 Nocardia asteroides 4 H.somnus 1.6 Rhodococcus equi 4 Klebsiella pneumoniae ≥64 Staph.aureus* >64 Leptospira türleri 3 Strep.agalactia 0.25 Moraxella bovis ≥16 Strep.dysgalactia >32 Pasteurella haemolytica ≥16 Strep.suis 64 P.multocida ≥16 Strep.uberis 0.5 Proteus türleri ≥16 Grup C streptokoklar: Strep.equi, Strep.zooepidemicus gibi
2 Pseudomonas türleri ≥16
Bacteroides fragilis 25 Ps.aeruginosa ≥16 B.nodosus 0.12 Salmonella türleri ≥16 Clostridium türleri 6 Taylorella equigenitalis 0.4 Cl.perfringens 40 M.bovirhinis 0.4 Fusobacterium nechrophorum 25 Mycoplasma bovis 12.5 Actinobacillus türleri ≤0.25 M.canis 12.5 A.pleuropneumoniae ≥16 M.ovipneumoniae 0.5 Branhamella bovis ≥16 Ureaplasma türleri 0.06 *. Dirençli.
1.3.3. Etkisi ve Etki Spektrumu Geniş etki spektrumlu bir ilaçtır; etki gücü kan, irin ve doku döküntülerinden az-çok etkilenir. Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere, Chlamydia (hayvanlarda Psittakoz, insanlarda Lenfogranuloma venereum grubu, inklusion konjunktivit, trahom gibi), Spirochaeta türleri, Actinomyces türleri, Mycoplasma türleri, Ricketsia türleri, Anaplasma marginale’ye etkilidir (Kaya, 2002; Mandell ve ark., 1991; Prescott ve Baggot, 1993).
10
Gram-pozitif bakteriler Gram-negatif bakterilerden daha duyarlıdır. Plazmada ≤2-4 µg/ml ilaç yoğunluklarından etkilenen bakteriler ilaca duyarlı, ≥16 µg/ml olanlar ise duyarsız olarak kabul edilirler (Kaya, 2002; Prescott ve Baggot, 1993). Oksitetrasikline ileri-orta derecede duyarlı Gram-pozitif bakterilerin başlıcaları şunlardır: Actinomyces bovis, Actinobacillus lignieresi, Bacillus anthracis, Corynebacterium equi, C.renale, C.pyogenes, Erysipelothrix insidosa, Listeria monocytogenes, Staph.aureus, Staph.hyos, Staph.hyicus, Strep.agalactia, Strep.equi, Strep.uberis, Cl.chauvoei, Cl.tetani, Cl.hemolyticum, Cl.novyi, Cl.perfringens B, C, D, Cl.septicum. İlaca ileri ve orta derecede duyarlı Gram-negatif bakterilerin başlıcaları da şunlardır: Brucella türleri, Haemofilus türleri, Klebsiella, Pasteurella multocida, P.haemolytica, P.anatipestis, Salmonella abortus-ovis, Bordetella türleri, Bartonella, Shigella, Yersinia pestis, N.gonorrhoeae, V.cholerae, Francisella tularensis, Aerobacter aerogenes, Fusarium necrophorum, Leptopsira türleri, Moraxella bovis, Campylobacter fetus’dur. Entamoebae histolytica, Anaplasma marginale, Theileria, Eperythrozoon gibi protozoa türlerine; Borrelia anserina, B.recurrentis, B.burgdorferi, Treponema pallida, T.pertenue gibi Spiroketlere; Muris tifus, Epidemik tifus, Scrub tifhus, Q ateşi, kayalık dağ lekeli hummasına sebep olan Ricketsia türlerine de etkilidir (Kaya, 2002; Riviere ve Spoo, 2001). Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, C.jejuni, Staph.aureus, Serratia türleri, M.bovis ve M.hyopneumoniae gibi mikoplasmalar, Mycobacterium türleri, Strep.faecalis,
Bac.fragilis ve diğer bazı Streptokoklara pek etkili değildir; bunlarda EKEY ≥16 µg/ml’dir (Prescott ve Baggot, 1993). 1.3.4. Dirençlilik Kazanılmış direnç sebebiyle, stafilokoklar, enterokoklar, Enterobacter türleri, E.coli, Klebsiella türleri, Proteus türleri, Salmonella türleri, Bacteroides türleri, Clostridium türlerinin duyarlılığı değişkendir (Bryan, 1988; Riviere ve Spoo, 2001).
11
2. GEREÇ ve YÖNTEM
2.1. Gereç
Çalışmada materyal olarak Türkiye’de çeşitli firmalarça ruhsatlandırılmış (imal ve
ithal) oksitetrasiklin müstahzarlarının sayısı ve çeşidi Tarım ve Köyişleri Bakanlığı
Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü’nün web sayfasından (http://www.kkgm.gov.tr/)
alınmıştır. Buradan oksitetrasiklin içeren normal etkili 5, uzun etkili formülasyondan
5 müstahzarın prospektüsü seçilmiştir. Prospektüsler bir yazı ile doğrudan
firmalardan istenerek temin edilmiştir. Dört firmanın hem normal hem de uzun etkili,
bir firmanın normal ve bir firmanın da uzun etkili müstahzarının prospektüsü
seçilmiştir.
Prospektüsler etki sürelerinin ölçütü-göstergesi olarak önce normal etkili
formülasyonlar (Ne) ve uzun etkili formülasyonlar (Ue) diye iki gruba ayrılmıştır.
Normal etkili grup kendi içinde Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5, uzun etkili grup da Ue1,
Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 şeklinde isimlendirilmiştir. Buna göre normal etkili grupta 5
(Ne1-5), uzun etkili grupta da 5 (Ue1-5) prospektüs incelemiş ve değerlendirilmiştir.
Prospektüsteki bilgiler, genel bilgiler yanında, esasta kullanıldıkları hedef hayvan
türlerine ilişkin bilgileri de içermelidir. Prospektüsler ayrı ayrı ve prospektüslerin alt-
grupları kullanıldıkları hedef hayvan türlerine göre Çizelge 5’de verilmiştir.
Ayrıca, her prospektüsün, Dönem Projesi’nde incelenecek kısmının resmi çekilerek
Resim Ne1-Ne5 ve Resim Ue1-Ue5 olarak verilmiştir.
Çizelge 5. Prospektüsler ve hedef hayvan türleri.
Prospektüs Numarası
Firma
Bileşimi
Hedef hayvan/hayvanlar
Ne1 F firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi, at Ne2 P firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ne3 D firması 30 mg/ml At, tay, sığır, buzağı, koyun, kuzu, keçi, oğlak, köpek, kedi Ne4 V firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ne5 S firması 100 mg/ml Sığır, buzağı, koyun, kuzu, keçi, oğlak Ue1 F firması 200 mg/ml Sığır, koyun Ue2 B firması 200 mg/ml Sığır, koyun Ue3 P firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ue4 D firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ue5 V firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi
12
2.2. Yöntem
Her müstahzarın prospektüsü farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler/bildirim
yönünden incelenmiştir. Buna göre, özellikle kullanılması önerilen hedef hayvan
türleri dikkate alınarak, prospektüsler aşağıda belirtilen farmakokinetik ve
farmakodinamik bilgiler/bildirim bakımından incelenmiş ve değerlendirilmiştir.
Bilgiler veya bildirim yeterli (Y), kısmen yeterli (Ky)ve yetersiz Ysiz) terimleri ile
ifade edilmiş.
• Yeterli ifadesi, hedef hayvan türü/türleri dikkate alınarak, bilimsel ve mevzuat
gereği verilmesi gereken bilgilerin/bildirimin tamamının verilmesini;
• Kısmen yeterli ifadesi istenen bilgiler/bildirimin bir kısmının verilmesini;
• Yetersiz ifadesi de bilgilerin/bildirimin hiç verilmemesini göstermektedir.
Yeterli ifadesinin, her konu ile ilgili bilgiler/bildirim için genel ölçütleri aşağıda (2.2.1
ve 2.2.2) verilmiştir; genel hatları ile bu kapsamda bilgilerin verilmesi/bildirimin
yapılması genellikle yeterli olarak kabul edilmiştir. Bulgular kısmında, yeterli ifadesi
yanında, kısmen yeterli ve yetersiz ifadeleri de bu bilgilere/bildirime göre
değerlendirilmiştir.
2.2.1. Farmakokinetik Değerlendirme
• Verilme yolları, emilme hızı ve oranı: İlacın normal formülasyonu Kİ, DA ve Dİ,
uzun etkili formülasyonu da Kİ yolla kullanılır. Normal formülasyonu Kİ uygulama
yerinden hızlı ve yüksek orandan (danalarda >%80) emilir. Uzun etkili
formülasyonunun emilme hızı daha yavaş ve emilme oranı daha düşüktür
(koyunlarda ≅%50).
• Plazmada doruk derişimi ve doruk derişime ulaşma süresi: Normal
formülasyonu Kİ verildiğinde sığırlarda 30 dk ile birkaç saatte plazmada doruk
düzeye ulaşır; >50 saat süreyle plazmada ilaç derişimi ≥0.5 µg/ml seviyesinde
13
kalır. Atlarda normal formülasyonu Dİ yolla 10 mg/kg dozda kullanıldığında 30
dk’da plazmada doruk yoğunluğa (>16 µg/ml) ulaşır, 6 saat süreyle 4.67 µg/ml
seviyesinde kalır. Etkili yoğunlukları 12 saat kadar sürer; 24 saat sonra iz
miktarlara iner. Köpeklere normal formülasyonu Dİ yolla 5 mg/kg dozda
verildiğinde kısa sürede 1.25-5 µg/ml’lik plazma ilaç derişimi sağlar.
Uzun etkili formülasyonu danalara Kİ yolla 20 mg/kg dozda verildiğinde 1-1.5
saatte plazmada ilaç yoğunluğu 4 µg/ml’ye ulaşır; 12 saat süreyle de bu
seviyede; 68 saat süreyle >0.5 µg/ml seviyede kalır.
Koyunlarda normal ve uzun etkili formülasyonları 20 mg/kg dozda Kİ yolla
verildiklerinde, 3-3.5 saatte plazmada 4.2-4.9 µg/ml doruk derişime ulaşır.
Uzun etkili formülasyonlarda plazma ilaç yoğunluğu koyunlarda 58 saat ve
sığırlarda 86 saat süreyle >0.5 µg/ml seviyesinde kalır.
• Plazma proteinlerine bağlanması: İlaç dolaşımda plazma proteinlerine
genellikle düşük oranda bağlanır; bağlanma %20-40 arasında değişir.
• Vücutta dağılması (dağılım hacmi, Vd): İlacın Vd değeri büyüktür; hayvan
türlerine göre Vd 0.6-5 L/kg arasında değişir. Vd sığırlarda 0.8-1 L/kg, koyunlarda
0.8 L/kg, atlarda 0.6-1.4 L/kg arasındadır.
• Doku ve organlara nüfuz etmesi: İlaç karaciğer, böbrek, dalak ve akciğer başta
olmak üzere, tüm doku ve organlarda yüksek yoğunlukta bulunur. Kemiklerin
kemikleşme alanlarında depolanır. Plasentayı kolay ve hızlı geçer; yavrunun
dolaşımında annedekinin yaklaşık yarısı düzeyde bulunur. Beyin-omurilik sıvısı,
göz ve eklem sıvısı, süt ve yumurtaya da geçer. Göğüs ve karın zarı gibi mukoz
zarları kolay geçer; özellikle parenteral verildiğinde olmak üzere, kısa bir süre
içinde bu boşlukların sıvılarında ölçülebilir ve etkili yoğunluklara ulaşır.
• Biyotransformasyonu: İlaç vücutta kısmen BT’a uğrar; idrar, dokular ve dışkıda
en fazla bulunan metaboliti tetrasiklin ana maddesidir.
14
• Yarı ömrü: Yarı ömrü normal ve uzun etkili formülasyonuna göre değişir. Normal
çözeltilerinin yarı ömrü sığırlarda 4.3-9.7 saat, buzağılarda 7-13 saat, koyun ve
keçilerde 3.6-14 saat, atlarda 10-11 saat, köpek ve kedilerde 4-6 saat
arasındadır. Uzun etkili çözeltilerinin yarı ömrü son derece uzundur; bu süre
sığırlarda 36-40 saat, danalarda 22 saat, koyunlarda 58 saattir.
• Klirensi: İlacın böbreklerden klirensi hayvan türlerine göre 0.65-4.2 ml/dk.kg
arasında değişir.
• Atılması: İlaç vücuttan genellikle değişmemiş halde (%60-70) glomerüllerden
süzülerek idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olanlarda atılma yarı ömrü uzar ve
vücutta birikir. Uygulanmasını takiben 60 dk içinde idrarla çıkarılmaya başlar.
Safrayla da %30-40 arasında atılır, buradaki yoğunluğu plazmadakinin 8-20
katına ulaşabilir. İlaç etkili yoğunluklarda süte de geçer; sütte genellikle plazma
yoğunluğunun %50’si seviyesinde bulunur. Uygulamanın kesilmesini takiben, 48
saat sonra sütteki ilaç yoğunluğu <0.25 µg/ml’ye iner.
2.2.2. Farmakodinamik Değerlendirme
• Etki şekli: İlaç bakterilerde protein sentezini önler; bakterilerin gelişmesini-
üremesini engelleyerek (bakteriyostatik etki) etkir. Bakterilerde 50S ribozomal alt
birimlere bağlanır ve aminoasil-tRNA’nın buraya bağlanmasını engelleyip protein
sentezini bozar. 30S ribozomal alt birimi de etkiler.
• Etkili yoğunluğu veya EKEY: İlacın plazmadaki etkili yoğunluğu 0.5-1 µg/ml
arasındadır. Bu miktardaki ilaç yoğunlukları normal formülasyonların günlük tek
dozda verilmesi ile sağlanır ve sürdürülebilir. Plazmada ≤2-4 µg/ml ilaç
yoğunluklarından etkilenen bakteriler ilaca duyarlı, 8-12 µg/ml olanlar orta
derecede duyarlı ve ≥16 µg/ml olanlar duyarsız olarak kabul edilirler.
• Etkisi ve etki spektrumu: Geniş spektrumlu bir ilaçtır. Gram-pozitif ve Gram-
negatif bakterilere, Chlamydia (hayvanlarda Psittakoz, insanlarda
Lenfogranuloma venereum grubu, inklusion konjunktivit, trahom gibi),
15
Spirochaeta türleri, Actinomyces türleri, Mycoplasma türleri, Ricketsia türleri, bazı
Protozoa türlerine etkilidir. Gram-pozitif bakteriler Gram-negatif bakterilerden
daha duyarlıdır. Etkisi kan, irin ve doku döküntülerinden bir ölçüde etkilenir.
• Etki spekrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin verilmesi: Oksitetrasikline ileri ve orta derecede duyarlı Gram-pozitif bakterilerin başlıcaları:
Actinomyces bovis, Actinobacillus lignieresi, Bacillus anthracis, Corynebacterium
equi, C.renale, C.pyogenes, Erysipelothrix insidosa, Listeria monocytogenes,
Staph.aureus, Staph.hyos, Staph.hyicus, Strep.agalactia, Strep.equi,
Strep.uberis, Cl.chauvoei, Cl.tetani, Cl.hemolyticum, Cl.novyi, Cl.perfringens B,
C, D, Cl.septicum.
İlaca ileri ve orta derecede duyarlı Gram-negatif bakterilerin başlıcaları: Brucella
türleri, Haemofilus türleri, Klebsiella, Pasteurella multocida, P.haemolytica,
P.anatipestis, Salmonella abortus-ovis, Bordetella türleri, Bartonella, Shigella,
Yersinia pestis, N.gonorrhoeae, V.cholerae, Francisella tularensis, Aerobacter
aerogenes, Fusarium necrophorum, Leptopsira türleri, Moraxella bovis,
Campylobacter fetus.
Entamoebae histolytica, Anaplasma marginale, Theileria, Eperythrozoon gibi
protozoa türleri; Borrelia türleri, Treponema türleri gibi Spiroketler; Ricketsia
türleri de duyarlıdır.
Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, C.jejuni, E.coli, Staph.aureus, Serratia türleri, M.bovis
ve M.hyopneumoniae gibi mikoplasmalar, Mycobacterium türleri, Strep.faecalis,
Bac.fragilis ve diğer bazı Streptokoklara pek etkili değildir; bunlarda EKEY ≥16
µg/ml’dir.
16
Resim Ne1. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.
Resim Ne2. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.
17
Resim Ne3. 30 mg oksitetrasiklin hidroklorür + 20 mg lidokain hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.
Resim Ne4. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.
18
Resim Ne5. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.
19
Resim Ue1. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti.
Resim Ue2. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti.
20
Resim Ue3. 200 mg oksitetrasiklin hidrolkorür/ml enjeksiyonluk çözelti.
Resim Ue4. 200 mg oksitetrasiklin/ml enjeksiyonluk çözelti.
21
Resim Ue5. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti.
22
3. BULGULAR
Prospektüslerin incelenmesi sonuçları çizelgeler ve şekiller halinde her grup (Ue ve
Ne) için prospektüs alt-grubunu gösterecek şekilde yeterli, kısmen yeterli ve
yetersiz ifadeleri ile Çizelge ve Şekil biçiminde düzenlenmiştir; terimlerin anlamı
yukarıda (2.2. Yöntem) verilmiştir.
3.1. Farmakokinetik Değerlendirme 3.1.1. Verilme Yolları, Emilme Hızı ve Oranı
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue4 Kısmen yeterli Ue2, Ue3, Ue5
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue1 Yeterli Ne5 Kısmen yeterli Ne2
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne3, Ne4
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 2. Oksitetrasiklinin verilme yolları, emilme hızı ve oranına ilişkin bilgiler/bildirim.
23
3.1.2. Plazmada Doruk Yoğunluğu ve Doruk Yoğunluğa Ulaşma Süresi
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue2, Ue4 Kısmen yeterli Ue1, Ue3
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli Ne2
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne3, Ne4, Ne5
00,5
11,5
22,5
33,5
4
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 3. Oksitetrasiklinin plazmada doruk yoğunluğu ve doruk yoğunluğa ulaşma süresi ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.3. Plazma Proteinlerine Bağlanma
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue5 Kısmen yeterli -
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4 Yeterli Ne4 Kısmen yeterli -
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne5
00,5
11,5
22,5
33,5
4
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 4. Oksitetrasiklinin plazma proteinlerine bağlanması ile ilgili bilgiler/bildirim.
24
3.1.4. Vücutta Dağılma (Dağılım hacmi, Vd)
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli -
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5
0
1
2
3
4
5
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 5. Oksitetrasiklinin vücutta dağılım hacmi ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.5. Doku ve Organlara Nüfuz Etme
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2 Kısmen yeterli Ue3, Ue4, Ue5
Ue ilaçlar
Yetersiz - Yeterli Ne1 Kısmen yeterli Ne2, Ne4, Ne5
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne3
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 6. Oksitetrasiklinin doku ve organlara nüfuz etmesi ile ilgili bilgiler/bildirim.
25
3.1.6. Biyotransformasyon
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli Ue2, Ue4
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue1, Ue3, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5
0
1
2
3
4
5
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 7. Oksitetrasiklinin biyotransformasyonu ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.7. Yarı Ömrü
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli -
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli Ne5
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4
0
1
2
3
4
5
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 8. Oksitetrasiklinin yarı ömrü ile ilgili bilgiler/bildirim.
26
3.1.8. Klirens
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli -
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5
0
1
2
3
4
5
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 9. Oksitetrasiklinin klirensi ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.9. Atılma
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5
Ue ilaçlar
Yetersiz - Yeterli Ne5 Kısmen yeterli Ne1, Ne2, Ne4
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne3
0
1
2
3
4
5
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 10. Oksitetrasiklinin atılması ile ilgili bilgiler/bildirim.
27
3.2. Farmakodinamik Değerlendirme 3.2.1. Etki Şekli
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4 Kısmen yeterli Ue5
Ue ilaçlar
Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne5 Kısmen yeterli Ne4
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne3
00,5
11,5
22,5
33,5
4
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 11. Oksitetrasiklinin etki şekli ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.2.2. Etkili Yoğunluğu veya En Küçük Etkili Yoğunluğu (EKEY)
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli Ue2
Ue ilaçlar
Yetersiz Ue1, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -
Ne ilaçlar
Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5
00,5
11,5
22,5
33,5
44,5
5
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 12. Oksitetrasiklinin plazmada etkili yoğunluğu veya EKEY ile ilgili bilgiler/bildirim.
28
3.2.3. Etkisi ve Etki Spektrumu
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue3, Ue4, Ue5 Kısmen yeterli Ue2
Ue ilaçlar
Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne4, Ne5 Kısmen yeterli Ne3
Ne ilaçlar
Yetersiz -
00,5
11,5
22,5
33,5
4
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 13. Oksitetrasiklinin etki spektrumu ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.2.4. Etki Spekrumuna Giren Bakteri Gruplarının ve/veya İsimlerinin Verilip-Verilmemesi
Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Kısmen yeterli -
Ue ilaçlar
Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne4, Ne5 Kısmen yeterli Ne3
Ne ilaçlar
Yetersiz -
0
1
2
3
4
5
Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne
Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne
Şekil 14. Oksitetrasiklinin etki spektrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin verilip-verilmemesi ile ilgili bilgiler/bildirim.
29
4. TARTIŞMA
Böyle bir çalışmaya literatürde rastlanmamıştır. Bu sebeple, oksitetrasiklin içeren
ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin incelenmesi ve değerlendirilmesi durumu
kendi içinde ve bazı mevzuat düzenlemelerine göre yapılmıştır. AB’nin (1988)
konuya ilişkin düzenlemesinde etkinlikle ilgili kısmın (Kısım IV) klinik-öncesi
denemeler alt-kısmında (Kısım IV.I.A.1 ve A.2) ilacın farmakodinamisine ve
farmakokinetiğine ilişkin bilgi ve belgelerin ruhsat dosyasında bulunması gerektiği
ifade edilmiştir. Aynı durum ülkemizde konuyla ilgili mevzuatın (VİTMY 2002) Madde
31/b fıkrasında da ifade edilmiştir; bu madde aşağıdaki gibidir.
Madde 31/b. Önerilen kullanım şartlarında yeterli etkinliğe sahip olduğu kanıtlanmış
olmalıdır. Veteriner ispençiyari ve tıbbi müstahzar için etkinlik farmakolojik kriterlerin
uygulanması ile tespit edilecek bir özelliktir.
Prospektüslerin hiç birisinde de hedef hayvan türü belirtilerek bilgi verilmemiştir;
genellikle genel bilgiler verilmiş/bildirim yapılmıştır. Dolayısıyla, bilgilerin hangi
hayvan türünde yapılan deneysel veya klinik çalışma sonuçlarını gösterdiği
anlaşılmamaktadır. Çizelge 5’de de görüldüğü gibi, oksitetrasiklin iki ve/veya daha
fazla sayıda hayvan türünde kullanılmak üzere üretilmiştir; literatür bilgi ve Gereç-
Yöntem kısmında da belirtildiği gibi özellikle farmakokinetik değişkenler bakımından
hayvan türleri arasında önemli ayrımlar vardır.
Prospektüslerde ilacın verilme yolundan emilme hızına ilişkin kısıtlı (Ue1, Ue5, Ne5),
emilme oranına ilişkin sadece birisinde (Ne5) bilgi verilmemiştir; son durumda da
yüksek oranda emilir şeklinde ifade edilmişir. Aslında, özellikle uzun etkili ilaçlarda
emilme yerinden emilme hızı ve kinetiğinin verilmesi son derece önemlidir (Moreno
ve ark., 1998). Bazı prospektüslerde hızlı emilir (Ue1) ifadesi kullanılmış fakat etkili
kan yoğunluğuna ulaşma hızı verilmemiştir.
Özellikle uzun etkili formülasyonlara ilişkin prospektüslerde ilacın uygulanmasını
takiben dolaşımda (kan, plazma) doruk derişim ve doruk derişime ulaşma süresi
hakkında son derece sınırlı bilgi verilmiştir. Bu durum, bir yönden perakut ve akut
hastalıklarda olduğu gibi ilaçla hızla etkili plazma yoğunluğuna ulaşılmanın gerektiği
30
hallerde, ilaçla hangi hızda doruk derişime ulaşılacağını, ulaşılan kan yoğunluğunun
özellikle orta-derecede duyarlı bakterilere ne kadar süreyle etkili olabileceğinin
değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır.
Prospektüslerde dolaşımdaki ilaç moleküllerinin plazma proteinlerine bağlanma
durumu ve oranı hakkında ikisi dışında (Ne4, Ue5) bilgi yoktur. Prospektüslerde
ilacın vücuttaki yarı ömrü hakkında bilgi verilmemiştir.
Prospektüslerin hiç birisinde ilacın vücutta dağılım hacmine ilişkin bilgi verilmemiştir.
Ayrıca, prospektüslerde birisi hariç (Ne3) diğerlerinde ilacın doku ve organlar ile
vücut sıvılarına geçmesiyle ilgili yeterli ve kısmen yeterli bilgi verilmemiştir.
Prospektüslerde ilacın vücuttaki biyotransformasyonuna ilişkin genellikle bilgi yoktur;
olan bilgiler de (Ue2, Ue4) ilacın vücutta değişikliğe uğramadığı şeklindedir. Aslında,
bu ifade doğru değildir; zira, ilaç vücutta kısmen tetrasiklin ana maddesine
çevrilmektedir (Kaya, 2002).
Prospektüslerde ilacın vücuttan atılması hakkında kısmen yeterli bilgi verilmiştir;
birisinde (Ne3) atılmasına ilişkin hiç bilgi yoktur. İlaç vücuttan sütle de atılır; fakat,
gıda güvenliği-halk sağlığını ilgilendiren bu durumla ilgili olarak prospektüslerin hiç
birisinde bilgi yoktur.
Prospektüslerde ilacın bakterilerde etki şekli hususunda birisi hariç (Ne3) genelikle
yeterli bilgi vardır.
Prospektüslerde ilacın bakteriler için etkili olup-olmadığıve EKEY hususlarındaki
bilgiler yetersizdir. Bu durum aslında son derece önemlidir; plazmadaki ilaç
yoğunluğuna göre bakterilerin ve diğer mikroorganizmaların isimleri veya grupları
duyarlı, orta-derecede duyarlı ve duyarsız diye sayılması gerekir. Böylece, hekime
yapacağı sağaltımda doz ayarlaması yapmasına fırsat verilebilirdi; zira, orta-
derecede duyarlı bakterilerde dozun artırılması (Kaya 2002) klinik sağaltım
yönünden gerekli bir uygulamadır.
Prospektüslerde ilacın etki spektrumu ile ilgili genellikle yeterli bilgi verilmiştir. Diğer
yandan, prospektüslerde ilaca duyarlı bakteriler genelikle gruplandırılmış halde
(Gram-pozitif, Gram-negatif gibi) isimleri ile verilmiştir.
31
5. SONUÇ ve ÖNERİLER
Prospektüslerin hiç birisinde incelenen kısımlarda kullanılması önerilen hedef
hayvan türü belirtilerek bilgi verilmemiştir; genellikle genel bilgiler verilmiş/bildirim
yapılmıştır. Dolayısıyla, bilgilerin hangi hayvan türünde yapılan deneysel veya klinik
çalışmaların sonuçlarını gösterdiği anlaşılmamaktadır.
Prospektüslerde farmakokinetik bilgilerin/bildirimin genellikle kısmen yeterli/yetersiz
olduğu, farmakodinamik bilgilerin/bildirimin yeterli olduğu anlaşılmıştır.
İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın
başarısı, doz ve doz aralığının ayarlanması, hayvan sağlığının tehlikeye
sokulmaması, ilaçlar veya sağaltım sırasında karşılaşılacak etkileşmeler, hayvan
kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi, böylece gıda güvenliği ve halk
sağlığı yönünden önemlidir.
Yukarıdaki sebeplerle, yetkili makam tarafından ilaçların ruhsatlandırılması
aşamasında prospektüslerde yeterli bilgilerin/bildirim bulunması sağlanmalıdır.
32
ÖZET Türkiye’de Ruhsatlı Normal ve Uzun Etkili Oksitetrasiklin Müstahzar
Prospektüslerinin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Bilgiler Yönünden İncelenmesi
Bu çalışmada Türkiye’de Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel
Müdürülüğü tarafından ruhsatlandırılmış oksitetetrasklin içeren veteriner ilaç
müstahzarlarının farmakokinetik (verilme yolları ve emilme, dağılma, doku, organ ve
vücut sıvılarına nüfuz etme, plazma proteinlerine bağlanma, biyotransformasyon,
yarı ömür, atılma, klirens gibi) ve farmakodinamik (etki şekli, etkili plazma
yoğunlukları, etkisi ve etki spektrumu, etki spektrumuna giren bakteri isimlerinin
sayılması gibi) bilgiler/bildirim yönünden incelenmesi amaçlanmıştır.
Bunun için, ruhsatlı müstahzarlardan 5’i normal ve 5’i de uzun etkili 10 ilaç
prospektüsü seçilerek belirtilen yönlerden incelenmiştir.
Prospektüslerdeki bilgiler/bildirim yeterli, kısmen yeterli ve yetersiz terimleri ile ifade
edilmiştir. Bu değerlendirmeler ışığında yapılan incelemeler sonucunda,
prospektüslerde ilacın kullanıldığı hedef hayvan türlerini dikkate alarak bilgilerin
verilmediği/bildirimin yapılmadığı, bilgilerin genel kapsamlı olduğu; farmakokinetik
bilgilerin/bildirimin genellikle kısmen yeterli/yetersiz olduğu, farmakodinamik
bilgilerin/bildirimin yeterli olduğu anlaşılmıştır.
İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın
başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, ilaç ve sağaltım etkileşmeleri,
hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi ve böylece halk sağlığı
yönünden önemlidir. Bu sebeple, yetkili makam tarafından ruhsat aşamasında
prospektüslerde yeterli bilgilerin/bildirim bulunması sağlanmalıdır.
Anahtar Sözcükler: Müstahzar, normal, oksitetrasiklin, ruhsatlı, uzun etkili
33
SUMMARY Investigation of Conventional and Long Acting Official Oxtetracycline
Formulation Prospectuses in Respect to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Authorised in Turkey
In this study, pharmacokinetic (administration, absorbtion, distribution, penetration to
tissues, organs and body fluids, binding to plasma proteins, biotransformation, half-
life, excretion, clearance, etc) and pharmacodynamic (action and effects of drug,
effective plasma drug concentration, spectrum, names of the bacteria in drug’s
spectra, etc) information/declaration of oxytetracycline formulations for veterinary
usage authorised by Ministry of Agricultural and Rural Affairs, Generale Directorate
of Protection and Control, Turkey was aimed to be investigated.
The information/declaration in the prospectuses was classified as sufficient, partly
sufficient and insufficient. It was reported that the prospectuses have only general
information but did not have sufficient information about the target animal species,
the pharmacokinetic information/declaration was partly sufficient or insufficient, and
pharmacodynamic information/declaration was sufficiet.
The informations/declaration in the prospectuses is important for it aims to guide the
veterinarians about the medication and effectiveness of the treatment, no risks for
the patients health, drug and treatment interactions and drug residues in animal
foodstuffs and so the public health. For this reason, in licencing stage, the
authorities should assure that enough information/declaration is written on the
prospectuses.
Key Words: Authorised, conventional, long acting, official, oxytetracycline
34
KAYNAKLAR
AKMAN, M. Ş. 1974. Farmakoloji. Ankara Üniv. Basımevi. Ankara.
BAGGOT, J. D., POWERS, T.F., POWERS, J. D., KOWALSKI, J. J., KERR, K. M. 1977. Pharmacokinetics and dosage of oxytetracycline in dogs. Res.Vet.Sci., 24: 77-81. BRYAN, L. E. 1988. General mechanism of resistance to antibiotics. J.Antimicrobiol.Chem., 22: 1-15.
BYWATER, R. J. 1991. The control of infectious diseases: chemotherapy. In: Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics, Eds.: G.C.Brander, D.M.Pugh, R.J.Bywater, W.L.Jenkins. 5th Ed. Bailliere Tindall. London, p.: 415-496.
DAVEY, L. A., FERBER, M. T., KAYE, B. 1985. Comparison of the serum pharmacokinetics of a long acting and a conventional oxytetracycline injection. Vet.Rec. 117: 426-429.
http://www.kkgm.gov.tr/. Erişim tarihi: 10.11.2005. KAYA, S. 2002. Antibiyotikler. Alınmıştır: Veteriner Hekimliğinde Farmakoloji. Editörler:
S. Kaya, İ. Pirinçci, A. Bilgili. Baskı 3. Cilt 2. Medisan Yayınevi. Ankara. s.: 267-423.
KIRKWOOD, J. K., WINDOWSON, M. A. 1990. Interspecies variation in the plasma halflife of oxytetracycline in relation to bodyweight. Res.Vet.Sci. 48: 180-183.
MANDELL, G. L. ve ark. 1991. Chemotherapy of microbial diseases. In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds.: A.G.Gilman, T.W.Rall, A.S.Nies, P.Taylor. 8th Ed. Mc Graw-Hill, Inc. New York. p.: 1018-1201.
MORENO, L., SERRANO, J. M., GUIMERA, M. E., CARCELES, C. M. 1998. Pharmacokinetics of oxytetracycline after intramuscular administratio with lidokain in sheep, comparison with a conventional formulation. Vet.Sci., 65: 209-213.
NOUWS, J.F. M., VREE, T. B. 1983. Effect of injection site on the bioavailability of an oxytetracycline formulation in ruminant valves. The Vet.Quart., 5: 165-170.
NOUWS, J. F. M., KÖNIG, C. D. W. 1983. Penetration of some antibiotics into the lacrimal fluid of sheep. The Vet.Quart., 5: 114-120.
PLUMB, D. C. 1991. Veterinary Drug Handbook. Pharma.Vet. Publishing. USA.
PRESCOTT, J. F., BAGGOT, J. D. 1993. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 2nd Ed. Iowa State Univ.Press. Ames.
REYNOLDS, E. F. ve ark. 1993. Martindale The Extra Pharmacopoeia. 30th Ed. The Phamaceutical Press. London.
35
RIVIERE, J. E., SPOO, J. W. 2001. Tetracycline antibiotics. In: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, Ed.: R. H. Adams. 8th Ed. Iowa State Press. A Balckwell Publishing Comp. Ames. Iowa, p.: 828-840.
SCHIFFERLI, D., GALEAZZI, R. L., NICOLET, J., WANNER, M. 1982. Pharmacokinetics of oxytetracycline and therapeutic implications in veal calves. J.vet.Pharmacol.Therap., 5: 247-257.
THE MERCK INDEX. 1996. 12th Ed. Merck&Co., Inc. Whitehouse Station. USA.
THE RULES GOVERNING MEDICINAL PRODUCTS IN THE EUROPEAN UNION. 1998. Notice to applicants veterinary medicinal products: presentation and content of the dosier. European Commission. Directorate-Generale III ñ Industry Pharmaceuticals and Cosmetics.
THE USE OF ESSENTIAL DRUGS. 1997. WHO Technical Report Series: 867. Geneva.
TOUTAIN, P. L., RAYNAUD, J. P. 1983. Pharmacokinetics of oxytetracycline in young cattle: comparison of conventional and long-acting formulations. Am.J.Vet.Res., 44: 1203-1209.
VETERİNER İSPENÇİYARİ VE TIBBİ MÜSTAHZARLAR RUHSAT YÖNETMELİĞİ. 2002. 23.10.2002 tarih ve 24915 sayılı Resmi Gazete.
36
ÖZGEÇMİŞ
I. Bireysel Bilgiler
Adı Ayten
Soyadı KATER
Doğum yeri ve tarihi Bala-Ankara; 10.08.1962
Uyruğu Türkiye Cumhuriyeti
Medeni durumu Bekar
İletişim adresi ve telefonu Ev: 17358 Ada A-7/6 Blok No: 10/8
3. Etap-Eryaman. Ankara
Tlf: 0312 2822590
Cep: 0532 7490049
II.
Eğitimi
Hacettepe Üniv. Mühendislik Fakültesi
III.
Unvanları
Kimyager
IV.
Mesleki deneyimi
-
V.
Üye olduğu bilimsel kuruluşlar
-
VI. Bilimsel etkinlikleri
-
VII.
Diğer bilgiler
-
top related