seminario v bioquimica
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1SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
INTRODUCCIÓN
"Las lipoproteínas son complejos de lípidos y proteínas
esenciales que sirven para el transporte de colesterol,
triglicéridos y vitaminas liposolubles. Antiguamente los
trastornos de las lipoproteínas eran de la incumbencia de los
lipidólogos, pero al demostrar que el tratamiento liporreductor
disminuye considerablemente las complicaciones clínicas de
las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas
(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) han llevado el
diagnóstico y el tratamiento de estos trastornos al dominio del
médico internista. El número de personas que son candidatos
para recibir tratamiento liporreductor se ha incrementado. La
producción de fármacos seguros, eficaces y bien tolerados ha
expandido considerablemente el arsenal terapéutico que el
médico tiene a su disposición para tratar los trastornos del
metabolismo de los lípidos. Así, el diagnóstico y el tratamiento
apropiados de estos trastornos constituyen factores decisivos
en el ejercicio de la medicina1. En el presente informe se
revisan la fisiología normal y metabolismo de las lipoproteínas,
alteraciones: Tipos de Hipolipoproteinemias e
hiperlipoproteinemias"
BIOQUIMICA I
2SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
LAS LIPOPROTEÍNAS
Las lipoproteínas son complejos macromoleculares esféricos de lípidos y proteínas
específicos (Apolipoproteína o Apoproteína),cuya función es la de solubilizar y transportar lípidos
en el plasma.
I. ESTRUCTURA
Se reconocen 4 tipos principales de lipoproteínas: los quilomicrones, las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las de
alta densidad (HDL).
1. Quilomicrones: Son partículas visibles al microscopio. Tienen un diámetro
de 100-500 nm y densidad menor de 0.940, por lo que tienden a formar un
sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Están constituidos en un
80% por triglicéridos, la mayor parte de origen dietario.
2. Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un diámetro de
30-100 nm, una densidad entre 0.940 y 1.019. Su componente lipídico
fundamental son los triglicéridos (52%), de origen endógeno, aunque
contienen un 22% de colesterol libre y esterificado.
3. Lipoproteínas de baja densidad o LDL: Tienen un diámetro de 20 - 25
nm y una densidad entre 1.019 y 1.063. Están constituidas
fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47%.
4. Lipoproteínas de alta densidad o HDL: Tienen un diámetro de 20 a 25
nm, una densidad entre
1.63 1.210. Contienen un 19% de colesterol.
BIOQUIMICA I
3SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
II. COMPOSICIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS
a. Lípidos: Colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos.
b. Apolipoproteínas (Apo) (Cuadro 2): Se describen 19 proteínas, de las cuales
a sólo en 10 se les reconoce su composición, función y metabolismo.
Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado
e intestino. Se transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y
quilomicrones. Sus principales funciones son activar la lecitin colesterol acyl
transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel
periférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula a la
membrana, activando receptores Apo A1 con intervención de los
transportadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hígado,
riñón y tejidos extrahepáticos.
Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a
nivel hepático. La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las
VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y
LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte a
receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático.
Apo C: Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3.
Existe una transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y
quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoprotéico y la C3 lo
inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT.
BIOQUIMICA I
4SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas
E2, E3 y E4. Al igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre
HDL, VLDL y quilomicrones, su función es vectorizar las lipoproteínas hacia
los receptores hepáticos y periféricos Apo E afines.
CUADRO 1: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS
Apolipoproteína
Concentración
Sérica (mg/dL)
Origen Función
A1 90-130 Intestino - Hígado
Activa LCATCapta Lípidos
A2 30-500 Intestino - Hígado
Capta Lípidos
B100 80-100 Hígado Transporte VLDL, IDL, LDL
B48 <5 Intestino Transporte quilomicrones
C1 4,7 Hígado Activa LCAT
C2 3-8 Hígado Activa Lipasa Lipoproteica
C3 8-15 Hígado Inhibe Lipasa Lipoprotéica
E2
E3
E4
3-8 HígadoTransporte direccional (a receptor) de remanentes de quilomicrones e IDL
III. RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS
Existen receptores hepáticos y periféricos. Los receptores hepáticos son Apo E
afines: receptor de remanentes de quilomicrones (B48:E); el LDL related
protein (LRP); el receptor compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL
(B100:E) y el receptor scavenger de HDL2 (SR-B1).
A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de
remanentes de quilomicrones y de VLDL y los scavenger SR-A para LDL
alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas) presentes en los macrófagos y
los SR-B1.
BIOQUIMICA I
5SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
IV. SISTEMAS ENZIMATICOS
Las principales enzimas son la lipasa lipoprotéica periférica, la lipasa
lipoproteica hepática, la lecitin colesterol acyl transferasa y la proteína
transportadora de colesterol éster..
La lipasa lipoproteica periférica, es sintetizada en las células, translocada a
la superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la
Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de
la catabolización de quilomicrones y VLDL.
La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a
nivel hepático, es responsable del catabolismo de los remanentes de
quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.
La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre
en las HDL, transfiriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre.
Es estimulada por la Apo A1 y Apo C1.
La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es responsable
del transporte de colesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de
triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL (1).
BIOQUIMICA I
6SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
CUADRO 2: CARACTERÍSTICAS Y FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES LIPOPROTEÍNAS
Características
Gloses de lipoproteínas plasmáticas
Quilomicrones
VLDL IDL LDL HDL2 HDL3
Densidad (g mL"1)
<0,95 0,95-1,006
1,006-1,019
1,019-1,063
1,063-1,12
1,12-1,21
Diámetro (nm)
75-1200 30-80 15-35 18-25 10-20 7,5-10
Masa molecular
400 X 106 (10-80) X 106
(5-10) X 106
2,3 X 106
(1,7-3,6) X 106
Origen Intestino Hígado VLDL VLD IDL/hígado
Intestino e hígado
Mobilidadelectroforétic
a
Origen Pre-β Pre-β a β β α
Papel fisiológico
Transporte de
grasa exógena
Transporte degrasa
endógena
Precursor
De LDL
Transporte
decolesterol
Transporte de colesterol inverso
Composición (%)
Triacilglicerol 86 52 28 10 10 5Esteres de colesterol
3 14 30 38 21 14
Colesterol libre
1 7 8 8 7 3
Fosfolípido 8 18 23 22 29 19Proteína 2 8 11 21 33 57
V. METABOLISMO
a. QUILOMICRONES
Los quilomicrones son lipoproteínas sintetizadas en las células epiteliales del
intestino caracterizadas por poseer la más baja densidad (inferior a 0,94) y el
mayor diámetro, entre 75 y 1.200 nm. Son grandes partículas esféricas que
recogen desde el intestino delgado los triglicéridos, los fosfolípidos y el colesterol
ingeridos en la dieta llevándolos hacia los tejidos a través del sistema linfático.
Están compuestos en un 90% por triglicéridos, 7% de fosfolípidos, 1% colesterol,
y un 2% de proteínas especializadas, llamadas apoproteínas.
Las proteínas que contienen, principalmente la Apo B48, llamadas
apolipoproteínas, sirven para aglutinar y estabilizar las partículas de grasa en
BIOQUIMICA I
7SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
un entorno acuoso como el de la sangre, esta acción se debe
fundamentalmente a que las grasas no se pueden disolver en un medio acuoso
puesto que son hidrofóbicas, para eso necesitan proteínas que las recubran
para dejar expuestos solo la parte polar de dicha proteína y de esta manera
poder disolver la grasa en el plasma. Acción similar efectúan las micelas de
sales biliares en el quimo. Actúan como una especie de detergente y también
sirven como indicadores del tipo de lipoproteína de que se trata. Los receptores
de lipoproteínas de la célula pueden así identificar a los diferentes tipos de
lipoproteínas y dirigir y controlar su metabolismo.
Cuando los quilomicrones llegan a los tejidos (músculos, glándulas, tejido
adiposo) se descomponen rápidamente liberando los triglicéridos. Normalmente
quedan residuos del quilomicrón que vuelven al hígado. El colesterol que
contienen estos residuos se utilizan en el hígado para la formación de
membranas celulares, de nuevas lipoproteínas o de sales biliares.
La formación de quilomicrones constituye la ruta exógena de transporte de
lípidos hasta el hígado:
En el intestino captan los triacilglicéridos sobre el quilomicrón inmaduro.
Se desplazan por la linfa hasta la sangre donde reciben la Apo E y la Apo
CII procedente de la lipoproteína HDL con lo que completan su
maduración y se forman ya los quilomicrones.
A la llegada a los tejidos periféricos, principalmente músculo y tejido
adiposo, la enzima lipoprotein lipasa degrada los quilomicrones,
hidrolizando sus triacilglicéridos a ácidos grasos y glicerol, facilitando así
el paso de los ácidos grasos a estos tejidos para su utilización como
fuente de energía o almacenamiento, respectivamente. La enzima
lipoproteín lipasa es activada por la Apo CII del quilomicrón, por lo que
solo actúa sobre los quilomicrones maduros presentes en la circulación
sanguínea.
Tras su paso por los tejidos, los quilomicrones residuales devuelven la Apo
CII y la Apo E a los HDL, y son captados por el hígado vía receptores de
apoE.
Los quilomicrones se ensamblan en la mucosa intestinal como medios de
transporte del colesterol y los triacilgliceroles de la dieta al resto del
cuerpo. Los quilomicrones son, por lo tanto, las moléculas formadas para
movilizar los lípidos (exógenos) de la dieta. Los lípidos predominantes de
los quilomicrones son los triacilgliceroles. Las apolipoproteínas que
BIOQUIMICA I
8SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
predominan antes de que los quilomicrones entren a la circulación
incluyen apoB-48 y el apoA-I, - A-II e IV. La apoB-48 solamente se
combina con los quilomicrones.
Los quilomicrones salen del intestino por el sistema linfático y entran a la
circulación por la vena subclavia izquierda. En la circulación sanguínea,
los quilomicrones adquieren apoC-II y apoE de las HDLs del plasma. En
los capilares del tejido adiposo y del músculo, los ácidos grasos de los
quilomicrones son eliminador de los triglicéridos por la acción de la
lipoproteín lipasa (LPL), que se encuentra en la superficie de las células
endoteliales de los capilares. La apoC-II en los quilomicrones activa a la
LPL en presencia de fosfolípidos. Los ácidos grasos libres entonces
ingresan a los tejidos y el esqueleto de glicerol de los triglicéridos se
devuelve, por la sangre, al hígado y a los riñones. El glicerol es
convertido al intermediario de la glucólisis la dihidroxiacetona fosfato
(DHAP). Durante la retirada de los ácidos grasos, una porción substancial
de fosfolípido, apoA y apoC se transfiere a las HDLs. La pérdida de apoC-II
evita que la LPL degrade a un más los remanentes de los quilomicrones.
Los remanentes de quilomicrones, que contienen principalmente ésteres
de colesterol, apoE y apoB-48, entonces se entregado, y es captada por
el hígado a través de la interacción con el receptor de LDL a través de la
interacción apoE oa través del receptor de remanentes de quilomicrones,
que es un miembro del receptor de LDL. El reconocimiento de los restos
de quilomicrones por el receptor de remanentes hepática requiere apoE.
Los quilomicrones realizan la función de entregar los triglicéridos dieta al
tejido adiposo y muscular y el colesterol en el hígado (2).
BIOQUIMICA I
9SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
b. LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD O VLDL
Las lipoproteínas de muy baja densidad también conocidas como VLDL
(del inglés very low-density lipoprotein) son complejos macromoleculares
sintetizados por el hígado que transportan triglicéridos, ésteres de
colesterol y fosfolípidos principalmente hacia los tejidos extrahepáticos.
Se caracterizan por tener una baja densidad, aunque mayor que la de los
quilomicrones (entre 0,94 y 1,0006) y un pequeño diámetro, entre 30 y
70 nm. Se compone principalmente de lípidos, en un 90%, y un 10% de
proteínas específicas. Son las precursoras de las LDL.
Se producen en el hígado a partir de los hidratos de carbono cuando
estos son la principal fuente de calorías de la dieta. Tienen una mayor
proporción de fosfolípidos, colesterol y proteínas que los quilomicrones.
Su mecanismo de degradación es similar al de los quilomicrones.
Su componente proteico está constituido mayoritariamente por una
molécula de apolipoproteína B 100, incorporada en el hígado durante su
biosíntesis, y varias apolipoproteínas de menor peso molecular (apo C2,
C3, A-V) incorporadas durante la circulación. A nivel de los capilares de
los tejidos extrahepáticos (músculo esquelético, miocárdio y tejido
adiposo, entre los de mayor relevancia metabólica) los triglicéridos
asociados a las VLDL son hidrolizados por la enzima lipasa lipoproteica,
liberándose ácidos grasos que son incorporados por los tejidos para ser
almacenados (tejido adiposo) u oxidados como fuente de energía
(músculo). Las VLDL depletadas de triglicéridos por este mecanismo se
conocen como remanentes de VLDL o IDL (lipoproteínas de densidad
intermedia). Después de una segunda ronda de lipólisis y un
enriquecimiento relativo en su contenido de ésteres de colesterol, las IDL
son transformadas en LDL (lipoproteínas de baja densidad), las cuales
son captadas por el hígado para su remoción de la circulación.
La ingestión de grasa y carbohidratos en la dieta, superiores a las
necesidades del organismo, llevan a su conversión en triglicéridos en el
hígado. Estos triglicéridos se empaquetan en las VLDLs y se liberan a la
circulación para su entrega a los diferentes tejidos, sobre todo músculo y
tejido adiposo, para su almacenamiento o para la producción de energía
mediante su oxidación. Las VLDLs son, por lo tanto, moléculas formadas
para transportar los triglicéridos endógenos a los tejidos extra-hepáticos.
BIOQUIMICA I
10SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
Además de los triglicéridos, las VLDLs contienen algo de colesterol,
ésteres de colesterol y las apoproteínas, apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-
III y apoE. Al igual que los quilomicrones nacientes, las VLDLs
recientemente formadas adquieren apoCs y el apoE de las HDLs
circulantes.
Los ácidos grasos de las VLDLs se liberan al tejido adiposo y al músculo
de la misma forma que para los quilomicrones, con la acción de la
lipoproteín lipasa. La acción de la lipoproteín lipasa acoplada con la
pérdida de ciertas apoproteínas (las apoCs) convierten las VLDLs en
lipoproteínas de densidad intermedia (IDLS), también llamadas
remanentes de VLDL. Las apoCs se transfieren a las HDLs. Las proteínas
predominantes restantes son apoB-100 y apoE. La pérdida adicional de
triglicéridos convierte las IDLS en LDLs (3).
c. LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD O LDL
Las lipoproteínas de baja densidad (LBD, o LDL por sus siglas en inglés
"Low Density Lipoprotein") son macromoléculas circulantes derivadas del
procesamiento lipolítico de las VLDL por acción de diversas lipasas
BIOQUIMICA I
11SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
extracelulares, principalmente la lipasa lipoproteica. Actualmente no se
tiene claro el rol funcional de las LDL, ya que, al contrario de lo que
generalmente se piensa, éstas no transportan colesterol desde el hígado
hasta los tejidos periféricos, sino que son captadas por el hígado para su
eliminación final de la circulación. Este hecho queda de manifiesto en
pacientes portadores de mutaciones en el gen codificante para la
proteína receptora de LDL, quienes desarrollan niveles increíblemente
elevados de colesterol plasmático y, concomitantemente, acumulan un
depósito de colesterol en diversos tejidos, dada la incapacidad de su
hígado para captar y eliminar las LDL circulantes.
Niveles elevados de colesterol en la fracción LDL, o "colesterol malo", se
asocian fuertemente al desarrollo de enfermedad aterosclerótica.
Diversos modelos experimentales y observaciones epidemiológicas
sistemáticas apoyan, de hecho, un rol causal del colesterol LDL en la
iniciación y progresión de la aterosclerosis. Sin embargo, debe tenerse en
mente que este no es el único factor de riesgo asociado a esta
enfermedad, y que su manejo médico debe ser planificado sobre la base
de la evaluación del riesgo cardiovascular global individual de cada
paciente.
Colesterol - LDL (cuanto más bajo mejor)
< 100mg/dL valores óptimos
100mg/dL–129mg/dL óptimo a casi óptimo
130mg/dL–159mg/dL limite de alto riesgo
160mg/dL–189mg/dL alto riesgo
>190mg/dL riesgo muy alto
Son las principales portadoras de colesterol en la sangre. Se producen
cuando se descomponen otras lipoproteínas (VLDL principalmente) en la
sangre o por síntesis en el hígado. Una de sus tareas es la de asegurar el
paso de colesterol a los tejidos, para formar parte de las membranas
celulares y producir hormonas. La incorporación del colesterol a las
células se produce mediante un proceso en el que una proteína de la
membrana de la célula (llamada receptor de LDL) reconoce a la
apoproteína de la LDL y se une a ella. En este acto todas las sustancias
de la lipoproteína pasan al interior de la célula.
BIOQUIMICA I
12SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
Existe una enfermedad, la hipercolesterolemia familiar, que se debe a la
ausencia o el mal funcionamiento de este receptor en las células, por lo
que las LDL no pueden utilizarse correctamente y se concentran en la
sangre alcanzando valores muy peligrosos. Es una enfermedad familiar
hereditaria que, por suerte, no es muy común.
Cuando las LDL se oxidan por la acción del oxigeno de la sangre o los
radicales libres se vuelven muy peligrosas, ya que pueden dañar al tejido
interno de las arterias y producir lesiones que den lugar a placas de
ateroma. Si no existen suficientes antioxidantes (Vitamina E, selenio,
bioflavonoides, etc.) en la composición de las LDL, o la concentración de
elementos oxidativos en la sangre es alta (tabaco, toxinas, etc.), el
porcentaje de partículas LDL oxidadas será alto y el daño al endotelio
puede llegar a ser importante. Por este motivo se ha denominado a esta
fracción de lipoproteínas "colesterol malo".
El requerimiento de colesterol de la célula para formar su membrana se
satisface de una de las dos maneras siguientes: o es sintetizado de novo
dentro de la célula, o se suministra de fuentes extracelulares, a saber, a
partir de los quilomicrones y de las LDLs. Según lo indicado arriba, el
colesterol dietético que entra en los quilomicrones es suministrado al
hígado por la interacción de los remanentes de quilomicrones con su
receptor. Además, el colesterol sintetizado por el hígado se puede
transportar a los tejidos extra-hepáticos en las VLDLs. En la circulación
las VLDLs se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa. Las
LDLs son las portadoras de colesterol más importantes del plasma para
su entrega a todos los tejidos.
La apolipoproteína exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs son
tomadas por las células por endocitosis mediada por el receptor de las
LDL, como se describió anteriormente para la absorción de las IDLs. La
absorción de las LDLs ocurre predominante en el hígado (el 75%),
glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual que con las IDLs, la
interacción de LDLs con sus receptores requiere la presencia de la apoB-
100. Las vesículas de membrana, endosomas se funden con los
lisosomas, en los cuales se degradan las apoproteínas y los ésteres del
colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El colesterol
entonces se incorpora en las membranas de la célula de acuerdo a su
BIOQUIMICA I
13SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por acción de
la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento
dentro de la célula. La actividad de la ACAT se incrementa por la
presencia de colesterol en el interior de la célula.
La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unión de las LDLs a las
células hepáticas, mientras que los glucocorticoides (e.g., dexametasona)
tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no esta
claramente establecido pero podría estar mediado por la degradación de
la apoB. Los efectos de la insulina y de la T3 en reconocimiento hepático
de las LDL pueden explicar la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de
ateroesclerosis que se han demostrado están asociados con la diabetes
no controlada o el hipotiroidismo.
Una forma anormal de LDL, identificada como lipoproteína-X (Lp-X),
predomina en la circulación de los pacientes que sufren de deficiencia de
LCAT, o padecen de enfermedad colestática del hígado. En ambos casos
hay una elevación en el nivel circulante de colesterol libre y fosfolípidos.
BIOQUIMICA I
14SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
Receptores del LDL
Las LDLs son las
principales portadoras de
BIOQUIMICA I
15SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
colesterol en el plasma llevándolo desde el hígado (por medio de la
síntesis hepática de VLDLs) a los tejidos periféricos, sobre todo a las
glándulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs también regresan el
colesterol de vuelta al hígado. La absorción celular del colesterol en las
LDLs ocurre luego de la interacción de las LDLs con su receptor (también
llamado el receptor de apoB-100/apoE). La única apoproteína presente en
las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la interacción con el
receptor de LDL.
El receptor de las LDL es un polipéptido de 839 aminoácidos que atraviesa
la membrana de plasmática. Un dominio extracelular es responsable del
reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es
responsable del agrupamiento de los receptores de LDL en las regiones de
la membrana de plasmática llamada depresión cubiertos. Una vez que las
LDL se unen al receptor, los complejos son rápidamente internalizados por
endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH de los
endosomas, lo que da lugar a la disociación del LDL de su receptor. La
porción de las membranas de los endosomas que contienen al receptor
entonces se reciclan a la membrana plasmática y los endosomas que
contienen a las LDL se fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas ácidas de
los lisosomas degradan a las apoproteínas y liberan los ácidos grasos libres
y al colesterol. Según lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en
las membranas de la célula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena en
la célula.
El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresión de la síntesis
del receptor colesterol y por la inhibición de la síntesis de colesterol
provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol
intracelular que resulta de la absorción de las LDL tiene el efecto adicional
de activar a la ACAT, permitiendo así el almacenamiento del exceso
colesterol dentro de las células. Sin embargo, el efecto de la supresión de
la síntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminución en
la proporción en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto
puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de ésteres del
colesterol cuando la ingestión dietética de grasa y de colesterol excede a
las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse
en la piel, tendones y (más grave) dentro de las arterias, llevando a la
ateroesclerosis (4).
BIOQUIMICA I
16SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
d. LIPOPROTEÍNA DE ALTA DENSIDAD O HDL
Lipoproteínas de alta densidad (HDL) forma una clase de lipoproteínas,
variando algo en su tamaño (8-11 nanómetro en diámetro), eso lleva ácidos
grasos y colesterol de los tejidos finos del cuerpo a hígado. Cerca de treinta
por ciento de colesterol de la sangre son llevados por HDL.
Se presume que HDL puede quitar el colesterol de atheroma dentro arterias y
transpórtelo de nuevo al hígado para la excreción o re-utilización-que es la
razón principal por la que HDL-limite colesterol se llama a veces “buen
colesterol”, o HDL-C. Un de alto nivel del HDL-C se parece proteger contra
enfermedades cardiovasculares, y los niveles bajos del colesterol de HDL
(menos de 40 mg/dL) aumentan el riesgo para la enfermedad cardíaca.[1] Al
medir el colesterol, contenido en partículas de HDL se considera como
protección a la salud cardiovascular del cuerpo, en contraste con “malo”
Colesterol de LDL.
Estructura y función
HDL son los más pequeños de las lipoproteínas. Son los más densos porque
contienen la parte más elevada de proteína. Contienen la clase de A de
apolipoproteinas.[2] El hígado sintetiza estas lipoproteínas como complejos de
los apolipoproteins y del phospholipid, que se asemejan a partículas esféricas
aplanadas colesterol-libres de la lipoproteína. Son capaces de escoger encima
del colesterol, llevado internamente, de las células que obran recíprocamente
con. A plasma enzima llamada acyltransferase del lecitina-colesterol (LCAT)
convierte el colesterol libre en el éster del cholesteryl (una forma más
hidrofóbica de colesterol) que entonces se secuestra en la base de la partícula
de la lipoproteína eventual que hace el HDL nuevamente sintetizado esférico.
Aumentan de tamaño mientras que circulan a través de la circulación
sanguínea e incorporan más moléculas del colesterol en su estructura. Así es
la concentración de las partículas grandes de HDL que refleja más
exactamente la acción protectora, en comparación con la concentración de las
partículas totales de HDL.[3] Este
BIOQUIMICA I
17SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
cociente de HDL grande a las partículas totales de HDL varía extensamente y
es medido solamente por análisis más sofisticados de la lipoproteína usando
cualquiera electroforesis (el método original desarrollado en los años 70), o
más nuevo Espectroscopia NMR métodos (véase también: NMR y
espectroscopia), convertido en los años 90.
En respuesta de la tensión, amiloide A del suero, que es uno de proteínas
agudas de la fase y un apolipoprotein, está bajo estímulo de cytokines (IL-1, IL-
6) y cortisol producido en corteza suprarrenal y llevado al tejido fino dañado
incorporó en partículas de HDL. En el sitio de la inflamación, atrae y activa
leucocitos. En inflamaciones crónicas, su deposición en los tejidos finos se
manifiesta como amyloidosis.
Los hombres tienden para tener niveles perceptiblemente más bajos de HDL,
con un tamaño más pequeño y para bajar el contenido del colesterol, que
mujeres. Los hombres también tienen una incidencia creciente de
atherosclerotic enfermedad cardíaca.
Históricamente, comenzando en los últimos años 70 colesterol y los análisis
del lípido fueron promovidos para estimar el HDL-colesterol total porque tales
pruebas eran menos costosas lejano, por cerca de 50 doblan, que
concentraciones de la partícula de la lipoproteína y análisis medidos de la
subclase. En un cierto plazo, con los costes continuados de la investigación, el
disminuir, mayor disponibilidad y la aceptación más amplia de otros “métodos
de comprobación del análisis de la subclase de la lipoproteína”, incluyendo
Espectroscopia NMR, los estudios humanos han continuado demostrando una
correlación más fuerte entre los acontecimientos cardiovasculares obvios del
ser humano clínico y las concentraciones grandes cuantitativo medidas de la
HDL-partícula.
Gama recomendada
Asociación americana del corazón, NIH y NCEP proporciona un sistema de las
pautas para los niveles y el riesgo de ayuno del varón HDL para enfermedad
cardíaca.
Nivel
mg/dL
Nivel
mmol/LInterpretación
BIOQUIMICA I
18SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
<40 <1.03
El colesterol bajo de HDL, riesgo aumentado para la
enfermedad cardíaca, <50 es el valor para las
mujeres
40–591.03 –
1.52Nivel medio de HDL
>60 >1.55El alto nivel de HDL, condición óptima consideraba
protector contra enfermedad cardíaca
Métodos más sofisticados del laboratorio miden no apenas el HDL total pero
también la gama de las partículas de HDL, e.g. “análisis de la subclase de la
lipoproteína”, dividido típicamente en varios grupos por tamaño, en vez
apenas de la concentración total de HDL según lo enumerado arriba. Los
grupos más grandes (más funcionales) de partículas de HDL tienen los efectos
más protectores. Los grupos de las partículas más pequeñas reflejan las
partículas de HDL que no están transportando activamente el colesterol, así no
protectoras (5).
C. ALTERACIONES
BIOQUIMICA I
19SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
a. TIPOS DE HIPOLIPOPROTEINEMIAS Y DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Las hiperlipoproteinemias constituyen un importante factor de riesgo para la
cardiopatía isquémica. Las Hiperlipoproteinemias comprenden las
alteraciones producidas por el aumento de las lipoproteínas, causadas por
factores genéticos, dietéticos, secundarios u otros procesos. Su diagnóstico
se realiza mediante el lipidograma y la prueba de frío. A efectos clínicos
prácticos se dividen en Hipercolesterolemia, Hipertrigliceridemia e
Hiperlipemia mixta. Los pilares de su tratamiento son: el control de la
enfermedad causal, lo más importante en las secundarias; la dietoterapia,
que es la piedra angular del tratamiento independientemente de la causa y
los medicamentos hipolipemiantes, cuando no se controlan con las medidas
anteriores. El tratamiento de las Hiperlipoproteinemias contribuye a
disminuir la morbimortalidad de la cardiopatía isquémica y su control como
factor de riesgo, debe acompañarse del control de otros factores de riesgo
conocidos.(6)
BIOQUIMICA I
20SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
A efectos clínicos prácticos, las HLP se pueden dividir en:
1. 1. Hipercolesterolemia pura (II a).
2. 2. Hiperlipemia mixta (II b y III).
3. 3. Hipertrigliceridemia pura (I, IV y V).
La hipercolesterolemia se define como la concentración de colesterol asociada
con un riesgo elevado de cardiopatía isquémica, es decir > 5,20 mmol/L de
colesterol sanguíneo.
Se establece que existe hipertrigliceridemia cuando las cifras de triglicéridos
sanguíneos son > 2,3 mmol/L. Se dice que es Endógena cuando se produce por
aumento de VLDL (tipo IV, II b o III); y la Exógena se debe a un exceso de
quilomicrones solo (tipo 1) la cual es rara o asociada a un aumento de las VLDL
(tipo V).(2)
La mayoría de los estudios epidemiológicos efectuados en la población revelan
una interacción aditiva e incluso multiplicativa de los principales factores de
riesgo (FR) de lesión coronaria: hipercolesterolemia, hábito de fumar e
hipertensión arterial. En ausencia de otros FR, un nivel de colesterol en plasma
BIOQUIMICA I
21SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
de 5,17 mmol/L puede provocar oclusión de las arterias coronarias
aproximadamente a los 70 años de edad. Con la adición del FR hábito de
fumar, la etapa crítica se alcanza a los 60 años, y por la adición posterior de la
HTA, se alcanza a los 50 años de edad. Por supuesto al elevar el nivel de
colesterol plasmático a 6,47 mmol/L acortaría la edad de aterosclerosis crítica
en casi 10 años. Sin dudas, es común ver el infarto del miocardio en un hombre
de 40 años de edad, que fuma, tiene un nivel plasmático de colesterol elevado
e hipertensión. (7)
La diversidad clínica y metabólica de los diferentes tipos de HLP permite
comprender que se hayan utilizado medicamentos de variada índole
(Medicamentos hipolipemiantes), que actúan a través de mecanismo de
acción muy peculiares, los cuales pueden dividirse en 3 grupos
fundamentales:
1. Drogas que afectan la síntesis del colesterol y de las lipoproteínas: ácido
nicotínico, policosanol y estatinas (ej: lovastatina).
2. Drogas que afectan la remoción de lipoproteínas de la circulación:
colestiramina y colestipol.
3. Drogas que afectan el metabolismo intravascular de las lipoproteínas: los
fibratos ej: gemfibrozil y clofibrato.
BIOQUIMICA I
22SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
Muchas que tienen mecanismo de acción diferentes, suelen combinarse
para obtener una mejor respuesta terapéutica ej: colestiramina y ácido
nicotínico. (8)
VI. BIBLIOGRAFÍA:
1. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17º edición. McGraw-Hill
Interamericana. Capítulo 350. Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas.
Parte 15. Endocrinología y metabolismo. pp: 1023-1026
2. Champe, P. (2005). Bioquímica. 3° ed. Ed.McGraw Hill Interamericana. Pp: 259-
564
3. http://www.bedri.es/Libreta_de_apuntes/L/LI/
Lipoproteinas_de_baja_densidad.htm
4. http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/High-density_lipoprotein
5. http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol15_4_99/mgi20499.htm
6. http://www.medynet.com/usuarios/jraguilar/angina.pdf
7. Metabolismo de las Lipoproteínas [En Línea] [18/08/2007] URL:
http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/IntegradoTercero/
ApFisiopSist/nutricion/NutricionPDF/Metabolismo.pdf
8. Lipoproteínas [En Línea] [18/08/2007] URL:
http://minnie.uab.es/~veteri/21207/bioquimica2/bioq_2_t10_lipoprot.pdf
BIOQUIMICA I
23SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS
9. Devlin, T: Bioquímica. 4ªed. Ed. Reverté. España. 2004. pp:710-712, 864-865,
1108-1110, 747-750
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