sen, sedacja, anestezja – jak to się dzieje?

SEN, SEDACJA, ANESTEZJA – JAK TO SIĘ DZIEJE?

Dr n. med. Rafał Gendek

Znieczulenie ogólne

16 październik 1847, Boston, William Morton przeprowadza pierwsze, publiczne znieczulenie ogólne przy użyciu eteru dietylowego.

Znieczulenie ogólne

sen (utrata przytomności)

niepamięć (amnezja)

brak reakcji ruchowej na nocypepcję (immobilizacja)

zniesienie odruchów wegetatywnych

zwiotczenie mięśni poprzecznie prążkowanych

Zapalenie mózgu von Economo (encephalitis letargica)

Zapalenie mózgu von Economo (encephalitis letargica)

ARAS – ascending reticular activating system

Moruzzi G, Magoun HW: Brain stem reticular formation and activation of the EEG. Electroencephalog Clin Neurophysiol. 1949 nov;1(4):455-73

Regulacja snu u ludzi obejmuje trzy oddzielne, jednak silnie oddziałujące na siebie systemy funkcjonalne:

1. system homeostatyczny2. system cyklu faz NREM - REM3. system cyklu sen-czuwanie

Homeostatyczna regulacja snu

System cyklu faz NREM-REM

NREM (non-rapid eye movement) : REM (rapid eye movement) 4:1, oraz 4-5 cykli w trakcie snu( cykl około 90 min).

REM-w EEG czynność o dużej częstotliwości i małej amplitudzie (bardzo podobna do EEG w stanie czuwania!)

REM – mózgowy przepływ krwi i mózgowe zużycie glukozy podobne jak w stanie czuwania!

Ośrodki aktywne w cyklu sen-czuwanie

BF (basal forebrain) – przodomózgowie podstawneVLPO (ventrolateral preoptic area) – brzuszno-boczne jądro przedwzrokowe PLH (posterior lateral hypothalamus) – tylno-boczna część podwzgórzaTMN (tuberomammillary nucleus) – jądro guzowo-suteczkoweLC (locus coeruleus) – miejsce sinawePRF (pontine reticular formation) – twór siatkowaty mostuDR (dorsal raphe nucleus) – jądra szwu (grzbietowe)LDT-PPT (laterodorsal and pedunculopontine tegmental nucleus) – jądra grzbietowo-boczne i konarowo-mostowe nakrywkiSN (substantia nigra) – istota czarna

1. hypothalamus + secretin = HIPOKRETYNY (grupa badaczy pod kier. Sutcliff´a)

2. gr. orexis - apetyt= OREXYNY (grupa badaczy pod kier. Yanagisawy)

System cyklu faz NREM-REM

Rycina: Rosenwasser AM: Functional neuroanatomy of sleep and circadian rhythms. Brain Res Rev. 2009 Oct 61(2):281-306.

Sen - anestezja (…to samo?)

Sen - anestezja (…to samo?)

Rycina: Vanini G,Baghdoyan HA,Lydic R: Relevence of sleep neurobiology for cognitive neuroscience and anesthesiology, w ks. pod red. Mashour GA: Consciousness, Awereness, and Anesthesia. Cambridge University Press, Nowy York 2010,1-23.

Sen - anestezja (…to samo?)

Rycina: Vanini G,Baghdoyan HA,Lydic R: Relevence of sleep neurobiology for cognitive neuroscience and anesthesiology, w ks. pod red. Mashour GA: Consciousness, Awereness, and Anesthesia. Cambridge University Press, Nowy York 2010,1-23.

PHA-posterior hypothalamic area, LC- locus coeruleus, PRF- pontine reticular formation, BF- basal forebrain

Sen - anestezja (…to samo?)

sen anestezja

generowany i podtrzymywany wewnętrznie

indukowany lekami

kontrola homeostatyczna i cykliczna

bez kontroli homeostatycznej i cyklicznej

wpływ stresu, leków, otoczenia, bólu, patologii na początek i długość

początek i długość zależne wyłącznie od dawki leku

fazy NREM - REM bez faz NREM - REM*

istotna rola w procesach uczenia i pamięci

amnezja i pogorszenie funkcji kognitywnych

powrót do naturalnego poziomu czuwania w minutach

powrót do naturalnego poziomu czuwania w godzinach (dniach)

bez działań niepożądanych często poanestetyczne nudności i wymioty

nasilenie przemian metabolicznych niskie w fazie NREM, znaczne w fazie REM

znaczne obniżenie wielkości przemian metabolicznych

MECHANIZMY FUNKCJONOWANIA MÓZGU ODPOWIADAJĄCE ZA ŚWIADOMOŚĆ POZOSTAJĄ JEDNĄ Z NAJWIĘKSZYCH ZAGADEK NAUKI

Aktualnie większość uznanych autorytetów zajmujących się badaniem świadomości wyróżnia trzy regiony ośrodkowego układu nerwowego: ARAS, wzgórze, kora mózgowa

Rycina: Koch C.: The Quest for Consciousness: A Neurobiological Approach. Denver: Roberts, 2004.

Czasopismo „Nature” umieściło pytanie: „co to jest świadomość?” wśród 25 najważniejszych pytań ludzkości pozostających bez odpowiedzi!

Francis C. Crick i Christof Koch

NCC- Neuronal Correlates of

Consciousness

Rycina: Koch C.: The Quest for Consciousness: A Neurobiological Approach. Denver: Roberts, 2004.

Neuronalny korelat świadomości to najmniejszy (minimalny) system neuronów, którego aktywność jest wystarczająca dla jej pojawienia się.

CHRISTOF KOCH: Przy każdym świadomym doznaniu konkretny zespół neuronów w określonych okolicach mózgu wyładowuje się w specyficzny sposób.

SUSAN GREENFIELD: Przy każdym świadomym doznaniu neurony rozproszone w całym mózgu synchronizują aktywność, tworząc skoordynowane zespoły, które następnie się rozpadają.

CHRISTOF KOCH: Anestetyki nasilają hamowanie lub redukują pobudzenie synaptyczne w wielu obszarach mózgu. Nie znoszą całkowicie aktywności neuronów, ale znacznie upośledzają zdolność do formowania stabilnych koalicji. Kiedy neurony łączące tylne i przednie obszary kory mózgu nie mogą się zsynchronizować, nie ma mowy o świadomości.

SUSAN GREENFIELD: Anestetyki nie wyłączają jednego, konkretnego obszaru mózgu, obniżają natomiast aktywność wielu jego okolic. Osiągają ten efekt, modulując zespoły neuronalne, które są esencją holistycznego mózgu. Zmniejszając rozmiar zespołów neuronalnych, obniżają poziom świadomości aż do jej całkowitej utraty.

UCZENIE – proces nabywania nowych informacji, umiejętności czy przemyśleń, które są dodawane do lub modyfikują już istniejące.

PAMIĘĆ - zdolność do zachowywania , przywracania i rozpoznawania różnych wrażeń oraz doświadczeń.

Schematyczny przegląd różnych systemów pamięci

Rycina: Perouansky M, Pearce RA: How we recall ( or don’t ): the hippocampal memory machine and anesthetic amnesia. Can J Anesth. 2011;58:157-166.

Formacja hipokampa (ang. hippocampal formation) obejmuje hipokamp właściwy, zakręt zębaty, korę śródwęchową.

„magazyny” pamięci długotrwałej:kora okolicy czołowej, przedczołowej, skroniowej, zakręt obręczy

Inne okolice mózgowia zaangażowane w tworzenie pamięci (implicit memory):

prążkowiemóżdżekśródmózgowieciało migdałowate

…ale jak one działają?!

Hans Horst Meyer (1853-1939)

Charles Ernest Overton (1865-1933)

Rycina: Franks NP: Molecular targets underlying general anaesthesia. British Journal of pharmacology (2006) 147,72-81.

REGUŁA MEYERA- OVERTONE ’A

W latach czterdziestych ubiegłego wieku Frank Johnson i wsp . wykazali, iż wysokie ciśnienie odwraca działanie anestetyków na modelu bakterii luminescencyjnych. W kolejnych latach ten fenomen został potwierdzony na przykładzie kijanek, traszek i myszy.Bakterie luminescencyjne

Miller KW, Paton WDM, Smith RA, Smith EB:The Pressure Reversal of General Anesthesia and the Critical Volume Hypothesis Mol Pharmacol 1973 Mar; 9(2):131-43.

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a

Cut-off effect – homologiczne serie anestetyków (n-alkohole i n-alkeny) wykazują wzrost siły w miarę dodawania kolejnych grup metylowych (CH2), aż do momentu (cut-off), w którym dołożenie kolejnej grupy eliminuje całkowicie efekt anestetyczny

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a

Efekty chirurgicznych stężeń enfluranu, chloroformu, etylu dietylowego na błonę komórkową mogą być naśladowane przez małe zmiany

temperatury, bez efektu anestetycznego

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a

Odstępstwa od reguły Meyera – Overton’ a

nonimmobilizers

Świetliki z rodzaju Photinus

lucyferyna

Franks NP, Lieb WR: Do general anaesthetics act by competitive binding to specific receptors? Nature. 1984 Aug 16-22;310(5978):599-601.

TEORIA BIAŁKOWA

LUCYFERAZAREGUŁA MEYERA-OVERTONA

tłuszcz białkoRyciny: Franks NP: Molecular targets underlying general anaesthesia. British Journal of pharmacology (2006) 147,72-81.

… ale genom ludzki zawiera sekwencje kodujące dla 20-21 tysięcy białek!

1. Anestetyki muszą wywierać odwracalny efekt w miejscu docelowym w istotnych klinicznie stężeniach

2. Miejsce docelowe musi być usytuowane w prawdopodobnych anatomicznie lokalizacjach, warunkujących specyficzne efekty działania anestetyków

3. Stereoselektywneość anestetyków in vivo powinna być również obserwowana w warunkach in vitro

4. Miejsce docelowe działania anestetyków powinno być niewrażliwe na działania nonimmobilizerów

Klasyfikacja anestetyków w oparciu o cechy kliniczne i cele molekularne

Grupa 1 Grupa 2 Grupa 3

anestetyk etomidat, propofol, tiopental, benzodwuazepiny

podtlenek azotu, ketamina, ksenon

halotan, izofluran, sewofluran, desfluran

cechy kliniczne silne działanie hypnotyczne i amnestyczne; słaby „immobilizer”; zwolnienie fal w EEG

słabe działanie hypnotyczne, słaby „immobilizer”, silne działanie analgetyczne, brak zwolnienia fal w EEG

silne działanie hypnotyczne, amnestyczne, „immobilizujące”, zwolnienie fal w EEG

MAC-immob. / MAC-awake

4 (propofol) 1,5 (podtlenek azotu), 2 (Xe)

2 (halotan)-3 (sewofluran)

cele molekularne GABAA

(podjednostki β3 i β2)

NMDA, AMPA, nAChR, 2-pore K kanały

GABAA , receptory glicynowe, NMDA, AMPA, nAChR, 2-pore K kanałySolt K, Forman SA: Correlating the clinical actions and molecular mechanisms of general anesthetics.

Current Opinion in Anaestesiology, 2007,20:300-6.

GABAa receptor

Ryciny: Mokrab Y, Bavro VN, Mizuguchi K, Martin IL, Todorov NP., Dunn SMJ: Exploring ligand recognition and ion flow in comparative models of the human GABA type A receptor. J Mol Graph Model . 2007 ;26:760-774.

Zbudowany z pięciu podjednostek:α (1-6),β(1-3), γ(1-3),ρ,δ,ε,θ,π.Pomiędzy nimi kanał jonowy (Cl)Najczęstszy typ (około 30% GABAa): 2 α1 2 β2 γ2

Receptory GABAa zawierające podjednostki β2 i β3 są wrażliwe na działanie propofolu i etomidatu, natomiast zawierające podjednostkę β1 są tej wrażliwości pozbawione!!!

GABAa receptor

W klinicznie istotnych stężeniach do uzyskania działania leków anestetycznych niezbędna obecność GABA! Dopiero w stężeniach przekraczających stężenia kliniczne wywierają bezpośredni efekt.

utrata wrażliwości (co najmniej 4-krotna) na działanie hypnotyczne propofolu, jak również etomidatu oraz zachowana reakcja ruchowa na bodziec nocyceptywny. (wniosek: podjednostka beta 3 receptora GABAa, jest niezbędna do działania hypnotycznego i immobilizujacego etomidatu i propofolu)

paCO2 niższe, paO2 wyższe, pH wyższe. (wniosek: podjednostka beta 3 receptora GABAa bierze udział w wywoływaniu depresji oddechowej przez etomidat i propofol)

zredukowana wrażliwość na działanie hypnotyczne propofolu i etomidatu, a przy niższych stężeniach (subanestetycznych) tych anestetyków znacznie mniejszy efekt sedacyjny.

pozasynaptyczne receptory GABA

glutaminian, asparginian

Zbudowany z czterech podjednostek: GluN1 [NR1](A-H), GluN2 [NR2](A-D), GluN3 [NR3](A-B).Pomiędzy nimi kanał jonowy (Ca, Na, K)

KetaminaPodtlenek azotu

osłabiony efekt hypnotyczny

Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G: Consciousness and Anesthesia. Science. 2008 Nov 7; 322(5903): 876-880

PROPOFOL

etomidat

etomidat

Rycina własna za: Schneider Gerhard, Department of Anesthesiology, Technnische Universität München, Germany

Dziękuję za uwagę