síndrome de cornelia de lange 2° parte

Síndrome de Cornelia de LangeInternos: Stefano Barbano Andrés Barja Marcelo FernándezDocente: Dra. PrietoOctubre 2013

DEFINICIÓN Desorden del desarrollo sistémico debido a

mutaciones genéticas.

Se caracteriza por rasgos faciales distintivos, retraso del crecimiento, hirsutismo y alteraciones en miembros superiores.

El síndrome clásico fue descrito en 1933 por la pediatra Cornelia Catherine de Lange, aunque una presentación más leve había sido descrita por Winfred Brachman en 1916.

EPIDEMIOLOGÍA

Síndrome raro, incidencia variable dependiendo de la fuente1 por cada 10000 RN vivos (Fundación Americana de Cornelia de

Lange, 2010)1 por cada 45000-60000 RN vivos (Descriptive epidemiology of

Cornelia de Lange syndrome in Europe, 2008.)1 por cada 100000 casos (Pearce & Pitt, 1967)

No hay estudios de prevalencia/incidencia a nivel nacional

No hay predilección racial (GeneReviews, Cornelia de Lange Syndrome, 2011)

Más frecuente en mujeres, M:H = 1,3 : 1 (GeneReviews, Cornelia de Lange Syndrome, 2011)

ETIOLOGÍA

Mutación cromosoma 5NIPBL (gen regulador asociado

a cohesina)

Mutación cromosoma XSMC121 (componente

estructural de cohesina)

Mutación cromosoma XSMC 3

Otras mutaciones en estudio y más infrecuentes

27% - 56% aprox de los

casos

10% aprox de los casos

3- 4% aprox de los casos

60- 65% de

total

Cornelia de Lange syndrome, cohesin, and beyond. Liu J, Krantz ID., 2009

TRANSMISIÓN

Menos del 1% de los pacientes tiene algún progenitor con Sd. diagnosticado.

La mutación en el 99% es espontanea, sobre todo en la mutación autosómica.

En el caso de mutación del cromosoma X, la madre tendrá 50% de tener un hijo afectado.

ClasificacionesCornelia de Lange clásico/ forma severa

Determinada por mutación de cromosoma 5 (NIPBL)Manifestaciones típicas y más severas del fenotipo

CI bajo (<50)

Cornelia de Lange leves

Determinadas por mutación de cromosoma X y otras mutacionesFenotipo más atenuadoCI disminuido y hasta normal (>50 hasta 100)

Clasificación clínica

Manifestaciones clínicas

1)Alteraciones cráneo-facial características (> de 95% de los casos)

Cejas arqueadas y sinofridia (no separación

cejas) = 98% de los casos

Pestañas largas y gruesas

Oídos de implantación baja e

hirsutismo

Micrognatia

Puente nasal bajo o deprimido

Dientes pequeños y separados

Paladar arqueado

Cuello corto

2) Retraso del crecimiento (> 95% de los casos) Por lo general se mantienen bajo el percentil 5 en

peso y talla durante toda su vida.

Se han desarrollado tablas de crecimiento de peso y estatura especificas tanto para hombres y mujeres para las formas clásicas del síndrome.

Intervalos de edad:1) Nacimiento a 36 meses2) De los 2 a los 18 años

Niñas: http://www.cdlsusa.org/docs/growth-charts-girl.pdfNiños: http://www.cdlsusa.org/docs/growth-charts-boy.pdf

Tablas de crecimiento

3) Discapacidad mental (> 95% de los casos)

4) Anormalidades de miembros superiores (> 95% de los casos)

Malformaciones simetricas/asimetricas de extremidad superior, desde ausencia de antebrazo a oligodactilia.Rara vez hay compromiso miembro inferior

Forma clásica: Retraso mental

severo

Formas leves: Variable (CI 30 – 102, X= 53)

5)Hirsutismo (80% de los casos)

6)Hipoacusia 80% presentara algún grado,

40% es severo

7) Compromiso gastrointestinal99% presentara RGE y en la

mayoría de los casos una complicación por este (aspiración,

esofagitis)

8) Afección oftalmológica50% presentara ptosis bilateral

60% miopía37% nistagmus

9) Alteraciones genitourinarias: - 17% Reflujo uretrovesical -50% de los hombres presentan criptorquidia - 10% presentara riñón poli quístico

10) Epilepsia, en 25% de los casos.11) Malformaciones cardiacas en 20% de los casos.12) Otras alteraciones menos frecuentes

(inmunológicas, endocrinas, etc.)

DIAGNOSTICO

Formas clásicas: Clínica

Formas leves o confirmación diagnosticas:

Pruebas de genética molecular (análisis

cualitativos de ADN)

Diagnostico

1-. Sinofridia (criterio principal de la categoria craneofacial) mas tres criterios secundarios de esta categoria y mas los criterios necesarios de dos de las categorias de crecimiento, de desarrollo fisico o de comportamiento.

Kline*

Diagnostico

Sinofridia (criterio principal de la categoria craneofacial), mas tres criterios secundarios de esta categoria y mas los criterios necesarios de tres de las otras seis categorias, teniendo en cuenta que una de ellas tiene que ser de la categoria de crecimiento, desarrollo fisico o comportamiento.

Kline

Tabla Criterios diagnosticos para el Sindrome de Cornelia de Lange (Modificada de Kline et al, 200712).

Diagnostico

Asesoramiento Genético*

PRONÓSTICO

La sobrevida a mejorado en la últimas décadas, debido al mejor tratamiento multidisciplinario.

Actualmente un 25% fallecerá antes de los 2 años. Principales causas de muerte:Neumonía por

aspiraciónApneas recurrentes

Malformaciones cardiacas severas

Obstrucción intestinal

Diagnostico diferencialSindrome de Fryns:Mutación genética dominante,

similares anormalidades faciales, pero malformaciones de extremidades

inferiores.

Síndrome de alcoholismo fetal:Retardo del crecimiento, anormalidades del desarrollo, anormalidades faciales similares.

Sin malformaciones de extremidades distintivas y antecedente OH madre.

Otras deleciones/ multiplicaciones cromosomicas

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Desde el momento del diagnostico.

Multidisciplinario.

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Peso, longitud/talla, perimetro cefalico al nacimiento, y posteriormente cada 6-12 meses durante la infancia.

• Calcular velocidad de crecimiento. Si es inferior a la normal, buscar causa subyacente (especialmente reflujo gastroesofagico).

Crecimiento y desarrollo

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• Asegurar una ingesta de calorías adecuada, si es necesario a través de sonda nasogástrica (SNG) si hay problemas de succión.

• En caso de reflujo gastroesofágico (RGE) grave con problemas de alimentación puede ser necesaria una gastrostomía tras la intervención de funduplicatura.

Crecimiento y desarrollo

REFERENCIA PARA REQUERIMIENTOS CALORICOS Y

NUTRICIONALES DIARIOSEDAD REQ

ENERGETICOSREQ PROTEINAS

0-6 MESES 108 Kcal/kg 2.2 gr/Kg

6-12 MESES 98 Kcal/Kg 1.6 gr/Kg

1-3 AÑOS 102 Kcal/Kg 1.2 gr/Kg

4-6 AÑOS 90 Kcal/kg 1.1 gr/Kg

7-10 AÑOS 70 Kcal/Kg 1.0 gr/Kg

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Enviar lo antes posible a un centro con programa de intervención temprana para identificar las necesidades especificas de educación especial.

• Evaluar la audición con otoemisiones y potenciales evocados auditivos desde el momento del diagnóstico. Comprobar la audición cada 6 meses para detectar posible hipoacusia de conducción secundaria a otitis media.

Desarrollo psicomotor y comportamiento

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Investigar lo antes posible cualquier alteración del comportamiento, buscando una causa medica, especialmente RGE.

• Evaluar tempranamente las habilidades comunicativas.

Desarrollo psicomotor y comportamiento

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• Iniciar logopedia en pacientes con formas leves del síndrome.

• Iniciar programa de educación temprana y posteriormente educación especial tan pronto como sea posible.

• Introducir lenguaje de signos o técnicas alternativas para reforzar la capacidad de comunicación.

Desarrollo psicomotor y comportamiento

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• Tratar con antibiótico las otitis medias y, si es necesario, colocar diábolos.

• Tratar inmediatamente cualquier problema medico que pueda originar alteraciones de comportamiento.

• Aplicar técnicas de psicoterapia (modificación del comportamiento) para los problemas de comportamiento prolongados, preferiblemente realizada por especialistas (psicólogo, psiquiatra o pediatra).

Desarrollo psicomotor y comportamiento

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Calcular el índice metacarpo-falangico (radiografía[ex] mano).

• Realizar RX de codos (contractura por subluxación de cabeza de radio).

Malformaciones en extremidades

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• No hay datos que demuestren un beneficio significativo del tratamiento quirúrgico para los problemas de extremidades.

Malformaciones en extremidades

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Realizar otoemisiones en el recién nacido afectado, seguidas por potenciales evocados auditivos.

• Comprobar audición cada 6 meses para detectar hipoacusia de conducción secundaria a otitis.

Audición

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/Manejo

• Tratar con antibióticos las otitis medias.

• Colocar, si son necesarias, ayudas auditivas lo antes posible.

• Considerar la colocación de diábolos en pacientes con otitis de repetición.

Audición

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Considerar la existencia de reflujo gastroesofágico en pacientes con, estancamiento del crecimiento, anemia, o alteraciones del comportamiento.

• No realizar estudios de imagen con bario(son de poca ayuda diagnostica).

Gastrointestinal

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Realizar pHmetría solo en casos estrictamente necesarios en pacientes que puedan tolerarla.

• Si se programa un estudio endoscópico bajo anestesia general, realizar un examen completo a nivel oftalmologico, otorrinolaringologico y bucodental.

Gastrointestinal

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/Manejo:

• Pautar una alimentación con caldos o purés espesados en pequeñas cantidades, manteniendo al paciente en posición lo mas vertical posible.

• Tratar con fármacos si fuera necesario: antiácidos, bloqueantes de receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones.

Gastrointestinal

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/Manejo:

• Tratar quirúrgicamente (funduplicatura de Nissen ― gastrostomía) en los casos graves o que no responden a tratamiento medico.

Gastrointestinal

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Realizar una evaluación cardiológica tras el nacimiento, incluyendo electrocardiograma y ecocardiografía.

Cardiovascular

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• Tratar profilácticamente con antibiótico todos los pacientes con cardiopatía congénita antes y durante cualquier intervención quirúrgica (incluyendo extracciones dentarias) que pueda causar una bacteriemia transitoria con el fin de prevenir endocarditis.

• Remitir al cardiólogo infantil para evaluación completa y tratamiento (si fuera necesario).

Cardiovascular

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Comprobar el paladar en el momento del diagnostico.

Craneofacial

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• Remitir a cirugía maxilofacial para reparación quirúrgica de fisura palatina o para evaluación si se sospecha fisura submucosa del paladar.

• Iniciar logopedia tras la reparación quirúrgica del paladar, especialmente en pacientes con formas leves del síndrome.

Craneofacial

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Remitir al oftalmólogo para evaluación completa durante los primeros 6 meses de vida.

Oftalmología

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo• Corregir los defectos de refracción lo antes posible, ya que las gafas son mal toleradas si no se colocan a edad temprana.

• Corregir quirúrgicamente la ptosis palpebral si impide la visión normal.

Oftalmología

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Realizar ecografía renal al realizar el diagnostico.

• Vigilar el desarrollo puberal para identificar el momento en el que la reproducción seria posible.

Genitourinario

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• Realizar orquidopexia, si es necesaria, antes de los 2 anos de edad, preferiblemente entre los 6 y los 18 meses. Si hubiera hipospadias, repararlo en el mismo tiempo operatorio.

• Tratar con antibiótico y/o cirugía si se producen infecciones urinarias de repetición secundarias a malformación renal.

Genitourinario

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Evaluación

• Remitir al neurólogo infantil si se producen convulsiones, ya que es importante delinear el tipo y potencial frecuencia de los episodios.

Neurológico

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tratamiento/manejo

• Utilizar los mismos anticonvulsivantes que en la población general

Neurológico

CONCLUSIÓN

BIBLIOGRAFÍA MC Gil, MP Ribate, FJ Ramos. Laboratorio de Genética Clínica y

Genómica Funcional. Departamentos de Farmacología-Fisiología y Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, Zaragoza. 2010

Roberto Lardoeyt Ferrer,I Misael Díaz Escobar,II Ángela Terroba Campos. Actualización de las bases moleculares del síndrome Cornelia de Lange a propósito de tres casos. Rev Cubana Genet Comunit. 2011

Costales Hurtado Yolanda. Educación especial. Enfermedades raras. Síndrome Cornelia de Lange (CDLS).

http://www.corneliadelange.es/tratamientos/

http://www.cdlsusa.org/what-is-cdls/treatment-protocols.htm

GRACIAS