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Joana de Fátima Matias Rodrigues
Síntese de derivados acilados
do anti-inflamatório Naproxeno
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA E BIOQUÍMICA
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA UNIVERSIDADE DO PORTO
NOVEMBRO 2012
Joana de Fátima Matias Rodrigues
Síntese de derivados acilados
do anti-inflamatório Naproxeno
Tese submetida à Faculdade de Ciências da Universidade do Porto para a obtenção do
Grau de Mestre em Química
Composição do Júri:
Maria Clara Ramalho Monteiro Pires Basto, Professora Auxiliar do Departamento de
Química e Bioquímica da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto (Representante da
Comissão Científica do 2º Ciclo de Estudos em Química) – Presidente
Nuno Filipe Batista Mateus, Professor Associado do Departamento de Química e
Bioquímica da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto;
Maria João Sinde Monteiro Pinto de Araújo, Professora Auxiliar do Departamento de
Química e Bioquímica da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto (Orientadora);
Paula Alexandra Carvalho Gomes, Professora Auxiliar do Departamento de Química e
Bioquímica da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto.
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA E BIOQUÍMICA
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA UNIVERSIDADE DO PORTO
NOVEMBRO 2012
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
iv Agradecimentos
AGRADECIMENTOS
À Professora Doutora Maria João Sinde Monteiro Pinto de Araújo, orientadora desta
dissertação, manifesto o meu profundo carinho e agradecimento, pelo constante apoio,
confiança e ensinamentos.
Aos meus colegas e amigos de laboratório, Bianca Pérez, Nuno Vale e Sílvia Maia, o
meu agradecimento pelos ensinamentos, pelo apoio prestado e pelo ambiente motivador e
alegre.
À Carmen Santos e Marlene Costa, pelo companheirismo e pela grande amizade.
A todos os meus amigos, que estiveram sempre presentes de alguma forma, nos bons e
maus momentos, sempre com um incentivo e um ombro amigo.
Aos meus pais, pelo amor e amizade incondicional, pelo carinho, dedicação e
otimismo.
Ao meu irmão, o meu pilar.
Ao Ricardo, pelo amor, paciência, compreensão, motivação e ajuda em todos os
momentos.
A todos aqueles que, de algum modo, contribuíram para a realização deste trabalho.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
v Resumo
RESUMO
O Naproxeno [ácido 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoico)] é um anti-inflamatório não
esteroide que apresenta propriedades, antipiréticas e anti-inflamatórias. Este medicamento
atua por inibição central e periférica da enzima ciclo-oxigenase (COX) 1 e 2, tendo mais
afinidade pela COX 2 e interrompendo a síntese de prostaglandinas que são importantes
mediadores da dor, da febre e da inflamação. Na sua estrutura, o Naproxeno possui um
carbono quiral e portanto apresenta dois enantiómeros: o S-Naproxeno e o R-Naproxeno. No
entanto, apenas o enantiómero S apresenta atividade anti-inflamatória.
O presente trabalho consistiu na síntese, purificação e caracterização de novos
derivados acilados do anti-inflamatório S-Naproxeno. Os derivados em questão serão alvo de
estudo no desenvolvimento de métodos gerais para a preparação de sílicas de impressão
molecular em forma esférica, atuando como moléculas molde.
A metodologia de síntese aplicada no presente trabalho envolveu essencialmente três
tipos de reações, a esterificação de Fischer como modo de proteção do grupo carboxilo, a
acilação para introdução de uma cadeia carbonada de comprimento variável e a saponificação
de forma a desproteger o grupo carboxilo. Foram testados três métodos de síntese para a
acilação do anel naftalénico do S-Naproxeno, usando diferentes catalisadores (cloreto de
alumínio anidro, óxido de zinco e trifluorometanossulfonato de cobre II), o que possibilitou a
avaliação da sua eficiência na reação em questão, tendo em conta as condicionantes
ambientais e económicas associadas a cada um.
Assim, foram sintetizados dez novos derivados acilados do S-Naproxeno em que o
número de átomos de carbono da cadeia carbonada, introduzida por reação com cloretos de
acilo, variou entre 8 e 16 [por exemplo: ácido 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico],
com rendimentos razoáveis.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
vi Abstract
ABSTRACT
Naproxen [2-methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propanoic acid] is a non-steroid anti-
inflammatory drug with antipyretic and anti-inflammatory properties. This drug acts by
inhibiting peripheral and central cyclooxygenase (COX) enzyme 1 and 2, having greater
affinity for COX 2 and arresting the synthesis of prostaglandins which are important
mediators of pain, fever and inflammation. In its structure, Naproxen has a chiral carbon and
therefore has two enantiomers: the S-Naproxen and R-Naproxen. However, only the S
enantiomer has anti-inflammatory activity.
The present work consists of the synthesis, purification and characterization of new
acylated derivatives of anti-inflammatory S-Naproxen. The derivatives in question will be the
subject of study in developing general methods for the preparation of molecular imprinting
silica with spherical shape, acting as template molecules.
The synthesis methodology applied in this study involved three main types of
reactions, such as the Fischer esterification to protect the carboxyl group, acylation to
introduce a carbon chain of varying length and saponification in order to unprotect the
carboxyl group.
Three synthesis methods were tested for the acylation of S-Naproxen’s naphthalene
ring using different catalysts (anhydrous aluminum chloride, zinc oxide and copper (II)
trifluoromethanesulfonate), which allowed the evaluation of the reaction’s efficiency, taking
into account economic and environmental constraints associated with each.
Thus ten new acylated S-Naproxen derivatives were synthesized in which the number
of carbon atoms of the carbon chain, introduced by reaction with acyl chlorides, ranged
between 8 and 16 [e.g. 2 - (6-alkanoyl-5-methoxy-2-naphthyl) propanoic acid], with
reasonable yields.
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vii Resumé
RESUMÉ
Naproxène [2-méthyl-2-(6-méthoxy-2-naphtyl) acétique) est un antiinflammatoire, qui
présente des propriétés antipyrétiques et antiinflammatoires. Ce médicament agit pour
inhibition central et périphérique de l’enzyme cyclooxygénase 1 et 2 avec une plus grande
affinité pour COX-2, interrompant la synthèse des prostaglandines qui sont des importants
médiateurs de la douleur, de la fièvre et de l'inflammation. Dans sa structure existe un carbone
chiral, donc le Naproxène à deux énantiomères: S-Naproxène et le R-Naproxène. Cependant,
seul le signal S-Naproxène présente l'activité inflammatoire.
Le présent travail a consisté en la synthèse, la purification et la caractérisation de
nouveaux dérivés acylés de l’antiinflammatoires S-Naproxène. Les dérivés en question seront
l'objet d'étude dans le développement de méthodes générales pour la préparation de silices
d’empreinte moléculaire de forme sphérique, agissant en tant que molécules de matrice.
La méthode de synthèse appliquée dans cette étude a porté sur trois types de réactions,
l’estérification de Fischer telles que le mode de protection du groupe carboxyle, l'acylation
pour introduire une chaine carbonée de longueur variable et la saponification pour déprotéger
le groupe carboxyle. Trois différentes méthodes de synthèse ont été testées pour l’acylation du
noyau naphtalénique du S-Naproxène, en utilisant différents catalyseurs (chlorure
d'aluminium anhydre, l'oxyde de zinc et un triflate de cuivre II), ce qui a permis l'évaluation
de l'efficacité de la réaction en question, compte tenu contraintes économiques et
environnementaux associés à chacune d'elles.
Ainsi ont été synthétisés dix nouveaux dérivés acylés de S-Naproxène, dans lequel le
nombre d'atomes de carbone de la chaine carbonée, introduits par réaction avec des chlorures
d'acyle, ont varié entre 8 et 16 [par exemple l'acide 2 - (5-méthoxy-6-alcanoyle -2-naphtyl)]
propénoïque, avec des rendements raisonnables.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
viii Índice Geral
ÍNDICE GERAL
AGRADECIMENTOS ......................................................................................................... iv
RESUMO ................................................................................................................................ v
ABSTRACT .......................................................................................................................... vi
RESUMÉ ............................................................................................................................. vii
ÍNDICE GERAL ................................................................................................................ viii
ÍNDICE DE FIGURAS ........................................................................................................ xi
ÍNDICE DE ESQUEMAS .................................................................................................... xv
ÍNDICE DE TABELAS ...................................................................................................... xvi
ÍNDICE DE ABREVIATURAS ........................................................................................ xvii
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 1
1.1 Naproxeno .................................................................................................................... 2
1.1.1 Contextualização histórica ........................................................................................ 2
1.1.2 Função do Naproxeno ............................................................................................... 3
1.2 Impressão molecular .................................................................................................... 4
1.3 Acilação de Friedel-Crafts ........................................................................................... 8
2. ÂMBITO DO TRABALHO ............................................................................................. 11
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ...................................................................................... 14
3.1 Síntese do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo ............................................... 15
3.2 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo .............................. 18
3.2.1 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando AlCl3
como catalisador ............................................................................................................... 18
3.2.2 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando ZnO
como catalisador ............................................................................................................... 35
3.2.3 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando
Cu(OTf)2 como catalisador. .............................................................................................. 38
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
ix Índice Geral
3.3 Reação de saponificação seguida de protonação de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoatos de metilo ....................................................................................................... 40
3.3.1 Considerações gerais .............................................................................................. 40
3.3.2 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(5-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoato de metilo ............................................................................... 41
3.3.3 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoato de metilo .................................................................................. 43
3.3.4 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-
2-il)propanoato de metilo .................................................................................................. 46
3.3.5 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo ..................................................................................................... 48
3.3.6 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
octanoíl)propanoato de metilo .......................................................................................... 51
3.4 Tentativa de introdução de dois grupos acilo no anel naftalénico do S-Naproxeno .. 54
4. CONCLUSÕES ............................................................................................................... 59
5. PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL ........................................................................... 61
5.1 Condições gerais ........................................................................................................ 62
5.2 Preparação do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo ........................................ 64
5.3 Preparação de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo ...................... 66
5.3.1 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando AlCl3
como catalisador ............................................................................................................... 66
5.3.2 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando óxido
de zinco como catalisador ................................................................................................. 71
5.3.3 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando
Cu(OTf)2 como catalisador ............................................................................................... 74
5.4 Saponificação seguida de protonação de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos
de metilo ............................................................................................................................... 77
5.5 Tentativa de introdução de dois grupos acilo no anel naftalénico do S-Naproxeno .. 82
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
x Índice Geral
5.5.1 Tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo, partindo do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo ....................................... 82
5.5.2 Tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo, partindo do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo .............. 85
6. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................. 87
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
xi Índice de Figuras
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1.1: Estrutura química do S-Naproxeno. ......................................................................... 3
Figura 1.2: Representação esquemática de reconhecimento molecular. [24]
............................... 4
Figura 1.3: Representação esquemática do processo de impressão molecular. [26]
.................... 5
Figura 1.4: Distribuição das áreas de aplicação dos materiais de impressão molecular. [40]
...... 6
Figura 1.5: Esquema do processo sol-gel. .................................................................................. 7
Figura 2.1: Estrutura geral dos derivados acilados do S-Naproxeno pretendidos. ................... 12
Figura 3.1: Reação de síntese do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. ......................... 15
Figura 3.2: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo (2). .......................................................................................................................... 16
Figura 3.3: Espetro de 13
C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo (2). .......................................................................................................................... 17
Figura 3.4: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato
de metilo. .......................................................................................................................... 20
Figura 3.5: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (4a). ............................................................................................ 21
Figura 3.6: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm.
.......................................................................................................................................... 21
Figura 3.7: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (4a). ............................................................................................ 22
Figura 3.8: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de
metilo. ............................................................................................................................... 23
Figura 3.9: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoato de metilo (4b). .......................................................................... 24
Figura 3.10: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoato de metilo. ................................................................................. 25
Figura 3.11: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoato de metilo (4b). .......................................................................... 25
Figura 3.12: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo. ............................................................................................................................... 26
Figura 3.13: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (4c). ............................................................................................ 27
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
xii Índice de Figuras
Figura 3.14: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm
do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. ........................................... 28
Figura 3.15: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (4c). ............................................................................................ 28
Figura 3.16: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo. ............................................................................................................................... 29
Figura 3.17: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (4d). ............................................................................................ 30
Figura 3.18: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm
do 2-(5decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. ................................................ 30
Figura 3.19: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (4d). ............................................................................................ 31
Figura 3.20: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de
metilo. ............................................................................................................................... 32
Figura 3.21: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
octanoíl)propanoato de metilo (4e). .................................................................................. 33
Figura 3.22: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm
do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo. ............................................... 33
Figura 3.23: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
octanoíl)propanoato de metilo (4e). .................................................................................. 34
Figura 3.24: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoico. .................................................................................................................... 42
Figura 3.25: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoico. .............................................................................................. 42
Figura 3.26: Espetro de 13
C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoico. .............................................................................................. 43
Figura 3.27: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoico. ................................................................................................. 44
Figura 3.28: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoico. ................................................................................................. 45
Figura 3.29: Espetro de 13
C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoico. ................................................................................................. 45
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
xiii Índice de Figuras
Figura 3.30: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoico. .................................................................................................................... 46
Figura 3.31: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-
2-il)propanoico. ................................................................................................................. 47
Figura 3.32: Espetro de 13
C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-
2-il)propanoico. ................................................................................................................. 48
Figura 3.33: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoico. .................................................................................................................... 49
Figura 3.34: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoico. .................................................................................................................... 50
Figura 3.35: Espetro de 13
C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoico. .................................................................................................................... 50
Figura 3.36: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoico.
.......................................................................................................................................... 51
Figura 3.37: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
octanoíl)propanoico. ......................................................................................................... 52
Figura 3.38: Espetro de 13
C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
octanoíl)propanoico. ......................................................................................................... 53
Figura 3.39: Espetro de massa (ESI-MS) da primeira tentativa de síntese do 2-(5,7-di-
hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. .................................................... 55
Figura 3.40: Espetro de massa (ESI-MS) do 1o produto isolado na segunda tentativa de síntese
do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. ................................ 56
Figura 3.41: Espetro de massa (ESI-MS) do 2o produto isolado na segunda tentativa de síntese
do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. ................................ 56
Figura 3.42: Espetro de massa (ESI-MS) da terceira tentativa de síntese do 2-(5,7-di-
hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. .................................................... 57
Figura 3.43: Espetro de massa (ESI-MS) da quarta tentativa de síntese do 2-(5,7-di-
hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo. .................................................... 58
Figura 5.1: Reação da esterificação de Fischer do S-Naproxeno. ............................................ 64
Figura 5.2: Reação de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando AlCl3 como catalisador. ................................................................................... 66
Figura 5.3: Reação de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando ZnO como catalisador. ..................................................................................... 71
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
xiv Índice de Figuras
Figura 5.4: Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando
Cu(OTf)2 como catalisador. .............................................................................................. 74
Figura 5.5: Reação de saponificação de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
seguida de protonação. ...................................................................................................... 77
Figura 5.6: Reação de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo, utilizando ZnO como catalisador. ......................................................................... 82
Figura 5.7: Reação do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo, usando
AlCl3 como catalisador. .................................................................................................... 84
Figura 5.8: Reação de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo. ............................................................................................................................... 85
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
xv Índice de Esquemas
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema 1.1: Representação esquemática da primeira síntese em grande escala do S-
Naproxeno. [1]
...................................................................................................................... 2
Esquema 2.1: Representação esquemática do plano de trabalho. ............................................. 13
Esquema 3.1: Mecanismo da acilação de Friedel-Crafts usando AlCl3 como catalisador. ...... 18
Esquema 3.2: Mecanismo de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando ZnO como catalisador. ..................................................................................... 35
Esquema 3.3: Mecanismo de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando Cu(OTf)2 como catalisador. ............................................................................. 38
Esquema 3.4: Mecanismo da reação de saponificação seguida de protonação de 2-(5-alcanoíl-
6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo. ......................................................................... 40
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
xvi Índice de Tabelas
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 3.1: Resultados experimentais das reações de acilação com cloretos de ácidos
diferentes. .......................................................................................................................... 36
Tabela 3.2: Resultados experimentais das reações de acilação utilizando Cu(OTf)2 como
catalisador. ........................................................................................................................ 39
Tabela 5.1: Sistemas de eluentes utilizados nas técnicas de cromatografia. ............................ 63
Tabela 5.2: Quantidades de reagentes usados nas reações de acilação utilizando AlCl3 como
catalisador ......................................................................................................................... 67
Tabela 5.3 Resultados experimentais das reações de acilação utilizando AlCl3 como
catalisador ......................................................................................................................... 68
Tabela 5.4: Quantidades de reagentes usados nas reações de acilação utilizando ZnO como
catalisador ......................................................................................................................... 72
Tabela 5.5: Resultados experimentais das reações de acilação utilizando ZnO como
catalisador. ........................................................................................................................ 73
Tabela 5.6: Quantidades de reagentes usados nas reações de acilação utilizando Cu(OTf)2
como catalisador. .............................................................................................................. 75
Tabela 5.7: Resultados experimentais das reações de acilação utilizando Cu(OTf)2 como
catalisador. ........................................................................................................................ 75
Tabela 5.8: Quantidades de reagentes usados nas reações de saponificação e protonação. ..... 78
Tabela 5.9: Resultados experimentais das reações de saponificação seguidas de protonação. 78
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
xvii Índice de Abreviaturas
ÍNDICE DE ABREVIATURAS
A
AcOEt……….... Acetato de etilo
C
COX……………Ciclo-oxigenase
CCF…………….Cromatografia em camada fina (Thin Layer Chromatography)
D
DCM…………... Diclorometano
d………………...Dupleto
dd……………… Duplo Dupleto
E
eq. ……...............Equivalente/(s)
F
FC………………Friedel-Crafts
J
J………………. Constante de acoplamento, em Hz
M
MeOH………… Metanol
m……………….Multipleto
m/z……………..Relação massa/carga
MIM…………...Materiais de impressão molecular
N
Nap……………. Naproxeno
η………………..Rendimento
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
xviii Índice de Abreviaturas
P
P.f………………Ponto de fusão
Q
q………………..Quarteto
R
RMN-1H…….....Ressonância Magnética Nuclear de Protão
RMN-13C…........Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13
Rf……................Fator de retardação
S
SE……………...Sistema de eluentes
s………………..Singleto
T
t………………..Tripleto
U
UV……………..Ultravioleta
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
1. INTRODUÇÃO
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
2 Introdução
1.1 Naproxeno
1.1.1 Contextualização histórica
O S-Naproxeno foi introduzido no mercado pela Syntex em 1976 e ficou em quarto
lugar no ranking de vendas de produtos farmacêuticos oticamente puros.
A primeira síntese em grande escala do S-Naproxeno foi realizada em 1970 [1]
,
seguindo a metodologia resumida no esquema 1.1.
Esquema 1.1: Representação esquemática da primeira síntese em grande escala do S-Naproxeno. [1]
A acilação de Friedel-Crafts do 2-metoxinaftaleno (nerolin) deu origem à 2-(6-
metoxinaft-2-il)etanona que foi convertida no ácido 2-(6-metoxinaft-2-il)acético pela reação
de Willgerodt. A α metilação do ácido obtido produziu o d, l-ácido, que pode ser resolvido de
forma eficiente usando cinconidina.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
3 Introdução
Este processo possuía várias características pouco atraentes. Primeiro, a acilação de
Friedel-Crafts não foi regioespecifica, produzindo um isómero, que pode ser removido por
cristalização. Segundo, foram produzidos resíduos tóxicos em quantidades significativas
devido ao uso de cloreto de alumínio que foram depositados em aterros. Terceiro, houve uma
série de reagentes indesejáveis na sequência reacional: nitrobenzeno (utilizado na acilação) e
sulfureto de amónio (utilizado na reação de Willgerodt), hidreto de sódio e iodeto de metilo.
Todas estas questões foram abordadas e portanto entre 1972 e 1975, o primeiro processo de
fabricação do S-Naproxeno foi dramaticamente modificado. Contudo, o novo processo
também continha problemas significativos e portanto vários pontos cruciais foram avaliados.
Em 1988, a equipa do Centro de Tecnologia da Syntex, em Boulder, foi encarregue de
avaliar todas as técnicas de produção do S-Naproxeno para desenvolver e implementar um
processo de produção com um custo mais baixo. Foram desenhadas várias metodologias
assimétricas para a produção do S-Naproxeno, como o processo Zambon, a hidrogenação
catalítica assimétrica [2]
, a hidroesterificação catalítica assimétrica e a hidrocianação.
1.1.2 Função do Naproxeno
O Naproxeno (NAP), ácido 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoico (Figura 1.1), é um
medicamento não esteróide (AINEs) que apresenta propriedades antipiréticas e anti-
inflamatórias.[3-5]
É o único AINEs comercializado sob a forma de um único enantiómero (S-
Naproxeno).
Figura 1.1: Estrutura química do S-Naproxeno.
É comumente usado para a redução da dor moderada a grave, febre, inflamação e
rigidez causada por condições como osteoartrite, artrite reumatóide, artrite psoriática, gota,
lesão (como fraturas), tendinite e bursite. [6-9]
Este medicamento atua por inibição central e
periférica das enzimas ciclo-oxigenase 1 (COX-1) e ciclo-oxigenase 2 (COX-2). [5, 10-12]
A
COX-2 predomina no local da inflamação, interrompendo a síntese de prostaglandinas e a
COX-1 é expressa normalmente no trato gastrointestinal. [9, 13-22]
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
4 Introdução
1.2 Impressão molecular
O objetivo do trabalho desenvolvido foi sintetizar, purificar e caraterizar derivados
acilados do Naproxeno, em que a cadeia acílica apresentasse diferentes comprimentos, para
serem usados como moléculas molde na técnica de impressão molecular.
A técnica de impressão molecular baseia-se no reconhecimento molecular que é
definido como a capacidade de uma molécula se ligar a um recetor que, por sua vez, apresenta
uma forma complementar à dessa molécula (Figura 1.2). [23]
Figura 1.2: Representação esquemática de reconhecimento molecular. [24]
Os processos de reconhecimento molecular são governados pela ocorrência de
interações não covalentes, tais como ligações iónicas, ligações de hidrogénio, interações de
van der Waals e interações hidrofóbicas. [25]
A impressão molecular é uma técnica capaz de produzir materiais dotados de sítios
específicos de reconhecimento seletivo, estereoquimicamente moldados a partir de uma
molécula modelo/molde – MM (por ex. um fármaco de interesse, molécula ou um complexo
iónico, molecular ou macromolecular). [26, 27]
Nesses materiais, rotineiramente intitulados de
materiais de impressão molecular (MIM), a primeira etapa de síntese consiste na formação de
um complexo entre os monómeros funcionais (MF) e a molécula molde (MM). De seguida,
dá-se a polimerização ou policondensação do conjugado monómero funcional - molécula
molde, formando-se a matriz tridimensional do material. [28-30]
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
5 Introdução
No último passo do processo, ocorre a remoção da molécula molde do material
criando uma cavidade que é complementar, na forma, dimensão e grupos funcionais, à
molécula molde. Assim, o MIM fica preparado para, perante condições apropriadas, as
cavidades anteriormente formadas se ligarem à molécula molde (ou aos seus análogos)
eficiente e seletivamente. [28, 31 e 32]
As diferentes etapas do processo da impressão molecular encontram-se
esquematizadas na Figura 1.3.
Figura 1.3: Representação esquemática do processo de impressão molecular. [26]
Dado que os materiais de impressão molecular possuem propriedades de
reconhecimento notáveis, têm sido utilizados numa vasta área de aplicações (Figura 1.4) que
requerem ligação seletiva da molécula molde, tal como na deteção seletiva, [33-36]
separação
(cromatografia, eletroforese capilar, extração em fase sólida e separações de membrana), [31,
34, 36, 37] purificação, síntese, catálise,
[34, 36] preparação de miméticos de recetores
[38] e de
anticorpos [39-41]
e enzimas artificiais [37]
.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
6 Introdução
Figura 1.4: Distribuição das áreas de aplicação dos materiais de impressão molecular. [40]
A investigação no âmbito da preparação de partículas esféricas de impressão
molecular obtidas por métodos orgânicos já se encontra bastante desenvolvida, no entanto, a
que diz respeito às sílicas de impressão molecular preparadas através da tecnologia sol-gel
ainda é diminuta.
No Centro de Investigação em Química encontra-se em desenvolvimento um projeto
que visa contribuir para a colmatação de uma importante lacuna que se verifica no campo da
impressão molecular em sílica: a não existência de métodos de aplicação genérica para a
produção destes importantes materiais numa forma esférica (tanto à micro- como à nano-
escala). De modo a avaliar a aplicabilidade geral dos métodos em desenvolvimento, o estudo
tem incidido em três modelos de moléculas molde: uma muito hidrofílica (glicilglicina), uma
de hidrofilicidade intermédia (cloranfenicol) e uma hidrofóbica (Naproxeno). Assim,
pretende-se utilizar os derivados acilados do Naproxeno sintetizados no trabalho descrito na
presente dissertação no desenvolvimento de um método de “impressão dirigida pela molécula
molde” que se baseia na formação de microemulsões água/óleo que têm a particularidade de a
própria molécula molde, depois de modificada pela introdução de cadeias alifáticas longas,
atuar como a cabeça do tensioativo. Na preparação das partículas de sílica de impressão
molecular na forma esférica está a ser utilizada uma combinação do processo sol-gel com a
técnica de emulsão água-em-óleo. No interior das gotas de água vai ocorrer o processo de sol-
gel e o derivado acilado da molécula molde vai servir como cabeça do tensioativo na interface
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
7 Introdução
da emulsão água-em-óleo deixando uma impressão apenas na superfície da partícula
(Figura1.5).
Figura 1.5: Esquema do processo sol-gel.
Tensioativo
Fase orgânica
Fase aquosa
Derivado
acilado
Si
O
O
OO
Si
O
O
OO
(Molécula Molde)
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
8 Introdução
1.3 Acilação de Friedel-Crafts
A acilação de Friedel-Crafts é uma das vias sintéticas mais comuns, importantes e
úteis para a introdução de substituintes funcionais em anéis aromáticos, que são precursores
úteis para a síntese de vários fármacos (tais como o Naproxeno), cosméticos, fragrâncias,
produtos agroquímicos, corantes, produtos químicos finos. [42-49]
O método de síntese foi
desenvolvido por Friedel e Crafts em 1877 [50]
e representa um dos maiores desafios para a
química verde.
Numa típica reação de acilação de Friedel-Crafts (Esquema 1.2), o anel aromático de
um composto sofre substituição eletrofílica com um cloreto de ácido, na presença de ácidos
de Lewis que atuam como catalisadores (por exemplo, AlCl3). [49,51]
Esquema 1.2: Reação típica de uma acilação de Friedel-Crafts.
O catião acílio, resultante da reação do cloreto de acilo com o catalisador, consiste
num eletrófilo forte que reage com o anel aromático que pode conter substituintes. A presença
de substituintes influencia a velocidade e a regiosseletividade da substituição aromática
eletrofílica. Os grupos substituintes podem ser classificados como dadores (ativantes) ou
aceitadores (desativantes) de eletrões e são eles que determinam a posição do anel aromático
onde ocorre a substituição. Os grupos dadores de eletrões aumentam a densidade eletrónica do
anel aromático nas posições orto e para, relativamente ao substituinte. Desta forma, o
eletrófilo ataca preferencialmente essas posições, e por isso esse substituinte é designado
como orientador orto-para. A velocidade da reação será tanto maior quanto maior for a carga
parcial (negativa) induzida nessas posições. Os grupos aceitadores diminuem em menor grau
a densidade eletrónica do anel aromático na posição meta, logo o eletrófilo ataca
preferencialmente essa posição. [52]
Estes substituintes designam-se orientadores meta.
De entre os vários ácidos de Lewis usados na acilação de Friedel-Crafts podem-se
citar o AlCl3, BF3, FeCl3, TiCl4 e SnCl2. No entanto, estes catalisadores podem causar
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
9 Introdução
problemas ambientais graves durante a purificação, sendo muito difícil reutilizá-los [42]
. Por
outro lado, conduzem a uma série de questões, como sendo a complexação do ácido de Lewis
com o produto, o que implica o uso de uma quantidade estequiométrica de catalisador; a
hidrólise do material de partida em excesso ser sempre necessária, o que conduz à geração de
uma grande quantidade de resíduos corrosivos e tóxicos. [45,51]
Além disso, a reação é
extremamente sensível à humidade, porque a maioria dos ácidos de Lewis reagem
imediatamente com a água, o que provoca uma diminuição no rendimento da reação se não
forem usadas condições anidras. [53]
Geralmente, os ácidos de Lewis usados como catalisadores não são recuperados ou
reciclados. Consequentemente, a realização de tal reação a uma escala industrial gera
quantidades consideráveis de resíduos perigosos. [50]
Tendo em conta os problemas ecológicos
e económicos associados à gestão de resíduos na maioria dos países, é de interesse crescente
desenvolver processos seguros e ambientalmente aceitáveis para as reações de Friedel-Crafts.
[49,54] Por conseguinte, é importante substituir estes catalisadores ácidos altamente corrosivos e
perigosos por catalisadores amigos do ambiente que sejam ativos em condições suaves e
possam ser facilmente regenerados após a reação. [44]
A fim de resolver os problemas acima mencionados, alguns catalisadores têm sido
desenvolvidos. Como exemplos desses catalisadores, destacam-se os triflatos de lantanídeos,
[49, 55] Ti(OTf)3-TfOH,
[49, 56] Re-Br(CO)5, complexo hidreto de acilo-LiClO4,
[49, 56] FeCl3
sobre K10, [49, 56, 57]
perfluorado de Nafion modificado SBA-15, [49, 57]
catalisadores de argila,
[49, 56, 58] sólidos inorgânicos ou ácidos sólidos,
[49,56] zeolitos HZSM-5,
[49] ZnO
[49, 56] e pó de
alumínio [49, 59]
.
Vários estudos efetuados com os catalisadores acima mencionados têm atraído a
comunidade científica no desenvolvimento de reações de acilação de Friedel-Crafts nos
pontos que se seguem:
(a) evitem a adição de ácidos e bases;
(b) evitem o processamento aquoso e purificação cromatográfica;
(c) sejam fáceis de executar;
(d) sejam económicos para aplicação em grande escala. [56]
No presente trabalho experimental foram avaliados três ácidos de Lewis diferentes,
AlCl3, o ZnO e o Cu(OTf)2, como catalisadores na acilação de Friedel-Crafts, com vista à
síntese de ácidos 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoicos. Estes catalisadores foram
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
10 Introdução
estudados ponderando a sua eficácia, a simplicidade na sua utilização e as questões
ambientais e económicas que lhes estão associadas.
A acilação ocorreu com cloretos de ácido com cadeias carbonadas cujo tamanho
variou entre 8 e 16 átomos de carbono.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
2. ÂMBITO DO TRABALHO
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
12 Âmbito do trabalho
O plano de trabalho previsto integra-se num projeto realizado em colaboração por
elementos pertencentes a duas linhas de investigação do Centro de Investigação em Química
da Universidade do Porto. O trabalho que envolveu a síntese das moléculas molde derivadas
do S-Naproxeno foi levado a cabo sob a supervisão da Professora Doutora Maria João Araújo.
A realização deste trabalho experimental teve como principal objetivo a síntese e
purificação de derivados acilados do S-Naproxeno (Figura 2.1) através da acilação do éster
metílico do S-Naproxeno com cloretos de ácidos gordos de cadeias acílicas diferentes, em que
o número de átomos de carbono da cadeia carbonada, variou entre 8 e 16 [por exemplo: ácido
2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico].
Os ácidos 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoicos foram sintetizados a partir de
três acilações de Friedel-Crafts, que diferiram no catalisador utilizado.
Figura 2.1: Estrutura geral dos derivados acilados do S-Naproxeno pretendidos.
O trabalho experimental consistiu na realização de reações muito comuns em síntese
orgânica, nomeadamente, a esterificação de Fischer, a acilação de Friedel-Crafts e a
saponificação. Na esterificação de Fisher, o S-Naproxeno reagiu com o metanol, em meio
ácido, dando origem ao respetivo éster metílico. Em seguida, procedeu-se à reação entre o
éster obtido e o cloreto de ácido na presença de um catalisador, obtendo-se os derivados
acilados sob a forma de éster. Numa terceira etapa, os derivados acilados sob a forma de éster
foram transformados em sais e posteriormente em ácidos carboxílicos, dando origem aos
derivados acilados pretendidos do S-Naproxeno (Esquema 2.1).
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
13 Âmbito do trabalho
Esquema 2.1: Representação esquemática do plano de trabalho.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
15 Resultados e Discussão
3.1 Síntese do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
Na síntese e otimização de derivados acilados do anti-inflamatório S-Naproxeno,
procedeu-se, numa primeira fase, à proteção do ácido carboxílico sob a forma de éster
metílico para que na fase seguinte o cloreto de ácido fosse introduzido exclusivamente no anel
aromático.
O 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (2), foi obtido a partir de uma
esterificação de Fischer entre o S-Naproxeno (1) e o metanol, em meio ácido. A reação global
da síntese realizada é traduzida pela equação química apresentada na Figura 3.1.
Figura 3.1: Reação de síntese do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
A preparação do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo realizou-se sob refluxo,
durante duas horas e foi acompanhada por cromatografia em camada fina, usando
diclorometano como eluente, verificando-se a formação do composto 2 que foi identificado
por comparação com um composto padrão. Procedeu-se à purificação do composto 2 por
extração líquido-líquido que demostrou ser eficaz na purificação do mesmo.
No final, foram obtidos cristais de cor branca (Rf = 0,36 e ponto de fusão de 88-90° C)
com um rendimento de 86 %.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
16 Resultados e Discussão
A caracterização deste composto foi feita por ressonância magnética nuclear de
protão (1H-RMN) e de carbono 13 (
13C-RMN). Os sinais obtidos nos respetivos espetros
apresentaram-se compatíveis com a estrutura molecular do 2-(6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (2), conforme se evidencia nas Figuras 3.2 e 3.3.
Figura 3.2: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (2).
No espetro de 1H-RMN observou-se a presença de um singleto com um desvio
químico de 3,70 ppm correspondente ao sinal produzido pelos protões do grupo metilo j
introduzido. Este sinal apresentou um maior desvio químico do que os protões do grupo
metilo i por estarem mais desprotegidos, devido à ligação direta a um átomo de oxigénio. Os
restantes sinais coincidem com os correspondentes da molécula de S-Naproxeno.
No espectro de 13
C-RMN observaram-se quinze sinais correspondentes aos quinze
carbonos presentes na estrutura do composto 2. O sinal atribuído ao carbono do grupo metilo
15 apresentou um desvio químico de 52,0 ppm, sendo maior do que o sinal atribuído ao C12,
devido à proximidade do primeiro com o átomo de oxigénio. Os restantes carbonos
apresentaram desvios químicos coincidentes com os da molécula de S-Naproxeno.
ppm (t1)2.03.04.05.06.07.08.0
0
100000000
200000000
300000000
400000000
7.74
9
7.72
8
7.70
1
7.69
7
7.45
0
7.44
6
7.42
9
7.42
5
7.19
2
7.18
6
7.17
0
7.16
4
7.15
0
7.14
4
3.94
1
3.92
3
3.90
5
3.88
7
3.86
9
3.70
2
1.62
5
1.60
7
3.001.15
3.08
3.09
1.00
1.03
1.070.96
1.001.02
i
j
g
h b
e d + a
c + f
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
17 Resultados e Discussão
Figura 3.3: Espetro de 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (2).
ppm (t1)50100150
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000175.
112
157.
608
135.
633
133.
660
129.
231
128.
891
127.
139
126.
143
125.
895
118.
956
105.
549
55.2
57
52.0
00
45.3
04
18.5
51
13 9 11
15 12 3
1
4 7
6 14
8
i 10
2
5
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
18 Resultados e Discussão
3.2 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de
metilo
3.2.1 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando AlCl3 como catalisador
Sintetizaram-se os ésteres 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo,
utilizando AlCl3 como catalisador de acordo com o procedimento descrito por Alen Ianni et
al. [60]
Esquema 3.1: Mecanismo da acilação de Friedel-Crafts usando AlCl3 como catalisador.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
19 Resultados e Discussão
O cloreto de alumínio anidro (ácido de Lewis neutro) forma um complexo com o
cloreto de alcanoílo aceitando um par eletrões de que resulta uma carga positiva no átomo de
cloro e uma carga negativa no átomo de alumínio. O átomo de cloro, com eletronegatividade
elevada, torna o grupo carbonilo ainda mais deficiente de densidade eletrónica, sujeitando-se
mais facilmente ao ataque nucleófilo por parte do anel naftalénico.
Uma vez que o éster metilo do S-Naproxeno apresenta um substituinte dador de
eletrões e orto/para diretor, o grupo metoxi, na posição 6 do anel naftalénico, este vai
direcionar a substituição eletrófila do grupo acilo na posição 5 do anel aromático.
3.2.1.1 Síntese do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
A síntese do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo foi efetuada
por reação do éster metílico do S-Naproxeno com o cloreto de palmitoílo. A reação foi
acompanhada por cromatografia em camada fina, usando o sistema de eluente hexano/acetato
de etilo 6:1, observando-se tanto a formação de compostos novos, um dos quais em muito
maior quantidade, bem como a presença do reagente de partida (Rf=0,36). Após o término da
reação, a mistura reacional foi submetida a extração líquido-líquido e a cromatografia de
adsorção em coluna, de modo a obter o produto puro. Uma vez que o derivado acilado
pretendido e o éster metílico apresentaram valores de Rf próximos, foi necessário fazer
repetidas cromatografias de adsorção em coluna para os separar eficazmente.
No final, obtiveram-se cristais amarelados com um rendimento de 48% e Rf (SE (a)) =
0,29, apresentando dados espetrais (espetrometria de massa e espetroscopia de ressonância
magnética nuclear) compatíveis com a estrutura esperada (Figuras 3.5 e 3.7).
Os sinais obtidos para o espetro de massa (Figura 3.6) apresentaram-se coerentes com
a massa molecular esperada, pois verificou-se que a razão m/z observada e a esperada eram
praticamente coincidentes, m/z (MH+) = 483,47 (esperado, 483,34); m/z (2MNa
+) = 987,13
(esperado, 987,68)
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
20 Resultados e Discussão
Figura 3.4: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
O espetro de 1H-RMN (Figura 3.5) permitiu confirmar o êxito da introdução da cadeia
alifática na estrutura do éster metílico do Naproxeno, uma vez que se registou a presença dos
sinais j a 2,93 ppm, x a 1,29 ppm e y a 0,91 ppm, associados aos grupos de protões do grupo
carbonilo, do grupo metileno e do grupo metilo da cadeia acílica, respetivamente. Os protões
Hj apresentaram maior desvio químico e portanto estão mais desprotegidos, relativamente aos
protões Hx e Hy, devido à proximidade do grupo carbonilo (atraidor de densidade eletrónica).
Os sinais associados aos restantes protões do produto 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo apresentaram-se coincidentes com os correspondentes da estrutura
precursora 2.
MJAMR3b_111031105955 #1-6 RT: 0,01-0,14 AV: 6 NL: 9,62E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
987,13
483,47
1468,40
965,00505,40336,80
1166,93736,53
130,20 1649,401225,40 1892,00
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
21 Resultados e Discussão
b
x
d
c
Figura 3.5: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (4a).
Para uma melhor visualização expandiu-se o espetro de 1H-RMN no intervalo [0,5-
3,0] ppm, como mostra a Figura 3.6.
Figura 3.6: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm.
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.09.0
0
100000000
200000000
300000000
400000000
7.87
9
7.85
7
7.71
6
7.71
2
7.67
0
7.64
8
7.46
2
7.45
7
7.44
0
7.43
5
7.30
7
7.29
3
7.28
4
3.97
2
3.90
9
3.89
1
3.87
3
3.85
5
3.69
3
2.95
3
2.93
4
2.91
5
1.63
6
1.60
7
1.58
9
1.28
9
0.92
9
0.91
3
0.89
5
3.061.083.00
3.25
26.14
3.07
2.00
1.451.031.021.001.03
ppm (t1)1.001.502.002.503.00
0
100000000
200000000
300000000
400000000
2.95
3
2.93
4
2.91
5
1.63
6
1.60
7
1.58
9
1.28
9
0.92
9
0.91
3
0.89
5
3.25
26.14
3.07
2.00
y h
j
i f Y
g
a e
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
22 Resultados e Discussão
31
8 7
4 3 9
30
Figura 3.7: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (4a).
O espetro de 13
C-RMN, ilustrado na Figura 3.7, permitiu confirmar a presença dos
sinais correspondentes aos carbonos da cadeia alifática introduzida (I, 18, 30-32). O sinal
atribuído ao carbono do grupo metilo 16 apresentou um desvio químico de 52,1 ppm, sendo
maior do que o sinal atribuído ao C13, devido à ligação do primeiro ao grupo carboxilato.
Todos os sinais relativos aos restantes carbonos (comuns à estrutura precursora 2) exibiram os
desvios químicos esperados.
De forma a aumentar a quantidade de composto 4a disponível para os estudos
subsequentes, duplicaram-se as quantidades do éster metílico do S-Naproxeno e do cloreto de
palmitoílo, seguindo o procedimento atrás descrito. A principal dificuldade centrou-se na
purificação do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxnaft-2-il)propanoato de metilo por cromatografia
líquida em coluna, o que provocou um baixo valor de rendimento.
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000
207.
872
174.
883
153.
606
136.
127
130.
966
129.
727
128.
866
127.
479
126.
240
125.
300
124.
140
113.
126
77.3
18
56.4
06
52.0
60
45.1
13
31.9
02
29.6
73
29.6
47
29.6
22
29.5
09
29.4
46
29.3
37
23.8
63
22.6
70
18.4
16
14.0
95
14 32
I
13 12 16
17 15 6 5
2
10
11
18
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
23 Resultados e Discussão
3.2.1.2 Síntese do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de
metilo
A síntese do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de metilo foi efetuada
por reação do éster metílico do S-Naproxeno com o cloreto de miristoílo e decorreu nas
mesmas condições experimentais citadas na síntese anterior.
Após o isolamento do composto pretendido e evaporação do eluente no evaporador
rotativo, obtiveram-se cristais amarelados com um rendimento de 69% (0,4917 g) e Rf (SE
(a)) = 0,25.
A caracterização deste produto foi feita por espetrometria de massa (Figura 3.8) e
ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de carbono 13 (
13C-RMN) (Figuras 3.9
e 3.11), confirmando-se que o produto isolado era o composto pretendido.
Os valores dos sinais obtidos para a espetrometria de massa apresentaram-se coerentes
com a massa molecular esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e esperada são
praticamente coincidentes, m/z (MH+) = 455,43 (esperado, 455,31); m/z (2MNa
+) = 931,07
(esperado, 931,62).
Figura 3.8: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de metilo.
MJAMRT1a_111108094233 #3 RT: 0,07 AV: 1 NL: 2,50E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
931,07
455,53
693,47
357,33
474,47
1384,07221,07575,87
726,87946,73 1503,00895,07 1155,27 1597,20
1810,87
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
24 Resultados e Discussão
b d
i
g
x
v
O espetro de 1H-RMN (Figura 3.9) veio confirmar o constatado, ou seja, apresentou-se
totalmente compatível com a estrutura do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de
metilo. Assim, confirmou-se a presença dos sinais correspondentes aos protões da cadeia
alifática introduzida (x, j e v). O sinal x é um multipleto, está associado aos grupos metileno e
apresentou um desvio químico de 1,29 ppm. Visualizaram-se dois tripletos a 0,91 e 2,94 ppm,
correspondentes aos protões Hv e Hj, respetivamente. O sinal correspondente aos 2 protões
Hj apresentou um desvio químico maior por estes estarem mais desprotegidos que os protões
Hv (devido à proximidade com o grupo carbonilo).
Figura 3.9: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de metilo (4b).
Para uma melhor visualização expandiu-se o espetro de 1H-RMN no intervalo [0,5-
3,0] ppm, como mostra a Figura 3.10.
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
0
50000000
100000000
150000000
200000000
250000000
300000000
350000000
7.88
1
7.85
8
7.71
9
7.71
5
7.67
4
7.65
2
7.46
5
7.46
0
7.44
3
7.43
8
7.30
9
7.29
6
7.28
6
3.97
3
3.91
2
3.89
4
3.87
6
3.85
9
3.69
5
2.95
7
2.93
8
2.91
9
1.61
0
1.59
2
1.29
3
0.93
3
0.91
6
0.89
9
3.01
1.053.00
2.01
3.55
23.32
3.04
0.99
0.981.01
1.00
1.29
c
a e
f
j
h
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
25 Resultados e Discussão
16 18 13 29
27
8
9 10
3 4
7
5
28
Figura 3.10: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de
metilo.
Também o espetro de 13
C-RMN, apresentado na Figura 3.11, se apresentou compatível
com a estrutura do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de metilo, uma vez que
permitiu confirmar a presença dos sinais correspondentes aos carbonos da cadeia alifática I,
16, 7, 18, 27-29. Todos os sinais relativos aos restantes carbonos (comuns à estrutura
precursora 2) exibiram os desvios químicos esperados.
Figura 3.11: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de metilo (4b).
ppm (t1)1.001.502.002.503.00
0
50000000
100000000
150000000
200000000
250000000
300000000
350000000
2.95
7
2.93
8
2.91
9
1.61
0
1.59
2
1.29
3
0.93
3
0.91
6
0.89
9
2.01
3.55
23.32
3.04
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
20
7.8
76
17
4.8
87
15
3.6
03
13
6.1
17
13
0.9
63
12
9.7
21
12
8.8
56
12
7.4
69
12
6.2
37
12
5.2
85
12
4.1
31
11
3.1
17
52
.05
4
45
.19
4
45
.10
3
31
.89
3
29
.65
5
29
.63
6
29
.62
1
29
.61
2
29
.49
9
29
.43
8
29
.41
0
29
.32
6
29
.21
3
29
.03
7
22
.66
1
18
.40
61
4.0
87
14 6 15 12 17
I
2
2 11
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
26 Resultados e Discussão
3.2.1.3 Síntese do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
A síntese do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo foi efetuada por
reação do éster metílico do S-Naproxeno com o cloreto de lauroílo. A reação realizou-se nas
mesmas condições experimentais das sínteses anteriormente referidas.
Após o seu isolamento, obteve-se um óleo amarelado com um rendimento de 36%
(0,2677 g) e Rf (SE (a)) = 0,26.
A caracterização do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo foi feita
por espetrometria de massa (Figura 3.12) e ressonância magnética nuclear de protão (1H-
RMN) e de carbono 13 (13
C-RMN) (Figuras 3.13 e 3.15), confirmando-se que o produto
isolado era o composto pretendido.
Figura 3.12: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
O espetro de massa reproduzido na Figura 3.12 apresentou a razão m/z = 427,33,
compatível com o ião quasi-molecular, MH+, do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo (m/z esperado: 427,28) e um pico maioritário a m/z = 875,07,
compatível com o ião quasi-molecular, 2MNa+, do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxi-2-
naftil)propanoato de metilo (m/z esperado: 875,56).
O espetro de 1H-RMN do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
(Figura 3.13) permitiu confirmar o sucesso da reação de acilação de Friedel-Crafts, na medida
JMDodeca2P_120216092737 #1-3 RT: 0,02-0,07 AV: 3 NL: 6,26E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
875,07
427,33
1299,67853,07449,33 890,60
344,53219,47 819,27465,20 1084,73
1348,53 1636,13 1801,07
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
27 Resultados e Discussão
t
g d
b
e a
c
em que se verificou o aparecimento dos sinais correspondentes aos protões da cadeia
carbonada introduzida, x a 1,28 ppm, j a 2,93 ppm e t a 0,90 ppm, associado aos grupos de
protões do grupo metileno, do grupo carbonilo e dos grupos metilo da cadeia acílica,
respetivamente. Os sinais associados aos protões do anel naftalénico a-e e do grupo metoxi,
posição i, apresentaram desvios e intensidades dentro dos valores esperados.
Figura 3.13: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (4c).
Para uma melhor visualização expandiu-se o espetro de 1H-RMN no intervalo [0,5-
3,0] ppm, como mostra a Figura 3.14.
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
0
50000000
100000000
150000000
200000000
250000000
300000000
350000000
7.8
70
7.8
47
7.7
07
7.7
03
7.6
61
7.6
39
7.4
52
7.4
47
7.4
30
7.4
25
7.2
97
7.2
84
7.2
74
3.9
62
3.9
00
3.8
82
3.8
64
3.8
46
3.6
83
2.9
44
2.9
25
2.9
06
1.5
97
1.5
80
1.2
81
0.9
20
0.9
04
0.8
86
3.0
6
1.0
63
.00
2.0
1
3.7
1
19
.35
3.1
7
1.4
1
1.0
2
1.0
01
.01
1.0
0
x
h
j
i f
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
28 Resultados e Discussão
27
15
25 8 2
4
7
10
20+24
Figura 3.14: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm do 2-(5-dodecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
O espetro de 13
C-RMN (Figura 3.15) concordou com as restantes análises estruturais,
na medida em que nele também se registou a presença dos sinais correspondentes aos
carbonos da cadeia alifática introduzida, C16-C27. Todos os sinais relativos aos restantes
carbonos (comuns à estrutura precursora 4a) exibiram os desvios químicos esperados.
Figura 3.15: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (4c).
ppm (t1)1.001.502.002.50
0
50000000
100000000
150000000
200000000
250000000
300000000
350000000
2.9
44
2.9
25
2.9
06
1.5
97
1.5
80
1.2
81
0.9
20
0.9
04
0.8
86
2.0
1
3.7
1
19
.35
3.1
7
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
207.
892
174.
901
153.
606
136.
108
130.
965
129.
720
128.
856
127.
461
126.
234
125.
270
124.
130
113.
110
77.0
00
56.3
84
52.0
50
45.1
89
45.0
96
33.9
87
31.8
74
29.5
88
29.5
58
29.4
88
29.4
28
29.3
08
29.2
06
29.0
26
24.6
53
23.8
54
22.6
50
18.3
9314
.075
3
13 26
11 17
16 14 6
9
1
5
18
19
I
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
29 Resultados e Discussão
3.2.1.4 Síntese do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
A síntese do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo foi efetuada por
reação do éster metílico do S-Naproxeno com o cloreto de decanoílo. A reação realizou-se nas
mesmas condições experimentais das sínteses anteriormente referidas.
Após o isolamento do composto pretendido, obteve-se um óleo amarelado com um
rendimento de 45% (0,3569 g) e Rf (SE (a)) = 0,24.
A caracterização do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo foi feita
por espetrometria de massa (Figura 3.16) e ressonância magnética nuclear de protão (1H-
RMN) e de carbono 13 (13
C-RMN) (Figuras 3.17 e 3.19), confirmando-se que o produto
isolado era o composto pretendido 4d.
Assim, os valores dos sinais obtidos para a espetrometria de massa apresentaram-se
coerentes com a massa molecular esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e
esperada são praticamente coincidentes, m/z (MH+) = 399,33 (esperado, 399,25); m/z
(2MNa+) = 818,87 (esperado, 819,50)
Figura 3.16: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
Através do espetro de 1H-RMN (Figura 3.17), observou-se a presença dos sinais
correspondentes aos protões da cadeia alifática introduzida, I a 3,68 ppm, x a 1,28 ppm e r a
0,90 ppm, associados ao grupo de protões do grupo carbonilo, dos grupos metileno e do grupo
JMDeca2P_120216093130 #1-3 RT: 0,01-0,06 AV: 3 NL: 5,07E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
818,87
399,33
1215,87797,07421,40
574,60344,47 834,53102,20 846,87 1060,87 1484,73 1732,00 1899,80
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
30 Resultados e Discussão
d b g
metilo da cadeia acílica, respetivamente. Os sinais associados aos protões do anel naftalénico
e do grupo metoxi i apresentaram desvios e intensidades dentro dos valores esperados.
Figura 3.17: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (4d).
Para uma melhor visualização expandiu-se o espetro de 1H-RMN no intervalo [0,5-
3,0] ppm, como mostra a Figura 3.18.
Figura 3.18: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm do 2-(5decanoíl-6-metoxinaft-
2-il)propanoato de metilo.
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
0
100000000
200000000
300000000
400000000
5000000007.
866
7.84
3
7.70
4
7.70
0
7.66
0
7.63
8
7.45
0
7.44
6
7.42
8
7.42
4
7.29
4
7.28
1
7.27
1
3.95
8
3.89
7
3.87
9
3.86
1
3.84
4
3.68
0
2.94
2
2.92
4
2.90
5
2.61
2
1.59
5
1.57
7
1.28
0
0.91
6
0.89
9
0.88
2
3.05
1.063.00
2.01
3.48
3.10
1.27
1.02
1.000.99
1.00
1.57
12.52
ppm (t1)1.001.502.002.503.00
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
2.94
2
2.92
4
2.90
5
1.59
5
1.57
7
1.41
3
1.38
5
1.36
2
1.31
6
1.28
0
0.91
6
0.89
9
0.88
2
2.01
3.48
3.10
14.20
c
a e
f i
r x
j
h
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
31 Resultados e Discussão
24
8 2 25 17
23 9
4
10
7
O espetro de 13
C-RMN do 2-(5decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo,
ilustrado na Figura 3.19, permitiu confirmar a introdução da cadeia carbonada no anel do
Naproxeno, observando-se a presença dos picos correspondentes nas posições C16-C25. Todos
os sinais relativos aos restantes carbonos (comuns à estrutura precursora 2) exibiram os
desvios químicos esperados.
Figura 3.19: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo (4d).
3.2.1.5 Síntese do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo
A síntese do 2-(6-metoxi-2-naftil-5-octanoíl)propanoato de metilo foi efetuada por
reação do éster metílico do S-Naproxeno com o cloreto de octanoílo. A reação realizou-se nas
mesmas condições experimentais das sínteses anteriormente referidas. Após o seu isolamento
obteve-se um óleo amarelado com um rendimento de 49% (0,3596 g) e Rf (SE (a)) = 0,24.
A caracterização do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo foi feita por
espetrometria de massa (Figura 3.20) e ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e
de carbono 13 (13
C-RMN) (Figuras 3.21 e 3.23), confirmando-se que o produto isolado era o
composto pretendido.
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000207
.86
6
174
.87
9
153
.60
3
136
.11
8
130
.96
2
129
.71
8
128
.85
4
127
.46
3
126
.23
6
125
.27
9
124
.12
8
113
.11
7
56.
391
52.
050
45.
191
45.
094
31.
842
29.
437
29.
424
29.
312
29.
254
23.
851
22.
634
18.
406
14.
074
13 11
12 16 14 6 5
I+Z
21 3
1
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
32 Resultados e Discussão
Figura 3.20: Espetro de massa (ESI-MS) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo.
Os valores dos sinais obtidos pela espetrometria de massa apresentaram-se coerentes
com a massa molecular esperada, uma vez que se verificou que a razão m/z observada e
esperada são praticamente coincidentes, m/z (MH+) = 371,40 (esperado, 371,21); m/z
(2MNa+) = 762,93 (esperado, 763,42); m/z (MNa
+) = 393,33 (esperado, 393,21)
O espetro de 1H-RMN do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo (Figura
3.21) veio confirmar o constatado perante os espetros anteriores, isto é, apresentou-se
totalmente compatível com a estrutura do produto esperado 4e. Deste modo, foi possível
confirmar a presença dos sinais correspondentes aos protões da cadeia alifática introduzida, x
a 1,31 ppm, j a 2,93 ppm e s a 0,90 ppm. Tal como já tinha sido registado anteriormente para
os compostos análogos 4a - 4d, os sinais dos restantes protões - comuns ao precursor 2 -
apresentaram-se com desvios químicos e intensidades dentro dos valores esperados.
JMOcta1P_120216093540 #1-3 RT: 0,02-0,04 AV: 2 NL: 4,49E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
762,93
371,40
393,33
583,73790,80
741,00293,60 1131,60409,20
818,80 1159,20980,60 1485,73 1670,40 1868,93
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
33 Resultados e Discussão
h
d b
Figura 3.21: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo (4e).
Para uma melhor visualização expandiu-se o espetro de 1H-RMN no intervalo [0,5-
3,0] ppm, como mostra a Figura 3.22.
Figura 3.22: Expansão do espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) no intervalo [0,5-3,0] ppm do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
octanoíl)propanoato de metilo.
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
600000000
7.87
5
7.85
3
7.71
4
7.71
0
7.67
0
7.64
8
7.46
1
7.45
6
7.43
8
7.43
4
7.30
3
7.29
1
7.28
0
3.96
7
3.90
7
3.88
9
3.87
1
3.85
3
3.68
9
2.95
3
2.93
4
2.91
5
1.60
4
1.58
6
1.31
2
0.92
5
0.90
7
0.89
0
3.001.03
2.96
2.00
3.02
3.23
8.78
1.21
0.99
0.990.98
0.99
ppm (t1)1.001.502.002.503.00
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
2.95
3
2.93
4
2.91
5
1.60
4
1.58
6
1.31
2
0.92
5
0.90
7
0.89
0
2.00
3.02
3.23
8.78
c
a e
f i
s x
j
h
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
34 Resultados e Discussão
13
I
10 3
2
1
4
7 21
22
Relativamente ao espetro de 13
C-RMN, apresentado na Figura 3.23, apresentou-se
concordante com a estrutura 4e, sendo importante referir que os sinais associados aos
carbonos da cadeia carbonada introduzida C16-C23 e todos os restantes carbonos associados ao
precursor 2 exibiram os desvios químicos esperados.
Figura 3.23: Espetro de 1C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo (4e).
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000
207.
901
174.
917
153.
644
136.
155
131.
002
129.
754
128.
892
127.
499
126.
276
125.
308
124.
163
113.
155
56.4
30
52.0
87
45.2
27
45.1
28
31.7
26
29.3
04
29.1
17
23.8
92
22.6
26
18.4
44
14.0
85
11 12
16 14 6 5
8
9
15 23
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
35 Resultados e Discussão
3.2.2 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando ZnO como catalisador
O cloreto de alumínio anidro é considerado um catalisador que pode causar problemas
ambientais graves durante a purificação e é muito difícil de ser reutilizado. Desta forma,
procurou-se substituir este catalisador por outros com menos problemas ambientais.
Segundo Mona Hosseini Sarvari et al. o catalisador óxido de zinco promove uma
eficiente acilação de Friedel-Crafts de compostos aromáticos ativados e não ativados com
cloretos de acilo, originando rendimentos elevados à temperatura ambiente. [56]
Assim,
repetiu-se a síntese dos ésteres atrás descritos, utilizando ZnO como catalisador.
Esquema 3.2: Mecanismo de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando ZnO como
catalisador.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
36 Resultados e Discussão
O procedimento de síntese efetuado foi o mesmo para a introdução dos cinco cloretos
de ácido de tamanhos diferentes.
A reação de síntese para cada derivado realizou-se durante 5 horas, à temperatura
ambiente, e em agitação constante. O decurso de cada reação foi acompanhado por
cromatografia em camada fina, tendo-se verificado a formação do composto pretendido, de
compostos secundários e a presença do reagente de partida. Procedeu-se à purificação do
composto pretendido, inicialmente por extração líquido-líquido e, posteriormente, por
cromatografia de adsorção em coluna. Na cromatografia de adsorção em coluna, utilizou-se o
sistema de eluente hexano/acetato de etilo 6:1.
De seguida são apresentados os resultados de cada derivado acilado sintetizado,
Tabela 3.1: Resultados experimentais das reações de acilação com cloretos de ácidos diferentes.
Os valores de rendimento desta reação de síntese foram mais baixos, comparados com
os valores de rendimento da reação de síntese anterior, que utilizou cloreto de alumínio anidro
como catalisador. Verificou-se que os derivados acilados do S-Naproxeno com cadeias
carbonadas mais pequenas apresentaram maior valor de rendimento. Isto pode dever-se ao
fato da estrutura dos derivados acilados do S-Naproxeno ser mais estável com cadeias
carbonadas de menor tamanho.
Um aspeto também importante é o catalisador utilizado, o óxido de zinco. Na sua
utilização este catalisador gera menos produtos tóxicos e corrosivos, logo é mais limpo. A
reação de síntese é simples, de fácil realização, não precisa de arrefecimento em banho de
gelo, apenas de agitação. Já a reação de síntese que usou cloreto de alumínio anidro como
catalisador necessita de baixas temperaturas e de atmosfera de árgon, tornando-a mais
dispendiosa e de realização experimental mais complicada.
Reação Derivado do
Naproxeno
Cloreto de
acido
Massa
obtida/g
Rf
(SE)
Aspeto do
produto
Rendimento
(%)
JM16 4a Cloreto de
palmitoílo 0,0898
0,26
(a)
Cristais
amarelados 19
JM14 4b Cloreto de
miristoílo 0,1299
0,23
(a)
Cristais
amarelados 29
JM12 4c Cloreto de
lauroílo 0,2007
0,24
(a)
Óleo
amarelo 25
JM10 4d Cloreto de
decanoílo 0,1134
0,24
(a)
Óleo
amarelo 28
JM8 4e Cloreto de
octanoílo 0,1318
0,21
(a)
Óleo
amarelo 37
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
37 Resultados e Discussão
Em suma, esta reação de síntese, apesar de apresentar uma eficiência experimental
menor, é mais fácil de executar, menos morosa e mais limpa.
A caracterização de cada derivado acilado do S-Naproxeno foi feita por espetrometria
de massa e ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de carbono 13 (
13C-RMN),
confirmando-se que o produto isolado era o composto pretendido.
Como os derivados acilados sintetizados foram os mesmos que os sintetizados no
método de síntese em que se utilizou o cloreto de alumínio, não foram apresentados os
espectros relativos à sua caraterização, uma vez que já foram descritos.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
38 Resultados e Discussão
3.2.3 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando Cu(OTf)2 como catalisador.
O segundo catalisador alternativo ao cloreto de alumínio usado na acilação do éster
metílico do S-Naproxeno foi o trifluorometanossulfonato de cobre(II). As reações de acilação
foram realizadas de acordo com o procedimento descrito por Ravi P.et al. [61]
Esquema 3.3: Mecanismo de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando Cu(OTf)2 como
catalisador.
A síntese de cada derivado acilado realizou-se durante 5 horas, à temperatura ambiente
e em agitação constante. O decurso de cada reação foi acompanhado por cromatografia em
camada fina, tendo-se verificado a formação do composto pretendido, de compostos
secundários e a presença do reagente de partida. Procedeu-se à purificação do composto
pretendido, inicialmente por extração líquido-líquido e, posteriormente, por cromatografia de
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
39 Resultados e Discussão
adsorção em coluna. Nas cromatografia de adsorção em coluna, utilizou-se o sistema de
eluente hexano/acetato de etilo 6:1.
Na tabela seguinte são apresentados os resultados de cada derivado acilado sintetizado,
Tabela 3.2: Resultados experimentais das reações de acilação utilizando Cu(OTf)2 como catalisador.
Nesta reação de síntese os valores de rendimento também foram mais baixos que na
reação de síntese em que se utilizou cloreto de alumínio anidro como catalisador. Verificou-se
que os derivados acilados do Naproxeno com cadeias acílicas mais pequenas apresentaram
menor valor de rendimento. As sínteses com óxido de zinco e com triflato de cobre II, como
catalisadores, apresentaram rendimentos muito próximos.
O trifluorometanossulfonato de cobre II é conhecido por ser reutilizado após a reação,
tornando-o assim num catalisador económico.
A reação de síntese é simples, de fácil realização, não precisa de arrefecimento em
banho de gelo, apenas de agitação, tal como a reação de síntese que utilizou óxido de zinco
como catalisador, logo são reações de síntese economicamente mais favoráveis apesar de a
eficiência ser menor.
Em suma, apesar dos dois catalisadores alternativos ao cloreto de alumínio serem
menos prejudiciais em termos ambientais, a escolha do melhor catalisador para a síntese de
derivados acilados do S-Naproxeno incidiu na preferência do tamanho da cadeia alifática, na
escala de síntese pretendida e do financiamento disponível.
A caracterização de cada derivado acilado do S-Naproxeno foi feita por espetrometria
de massa e ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de carbono 13 (
13C-RMN).
Reação Derivado do
Naproxeno
Cloreto de
ácido
Massa
obtida/g
Rf
(SE)
Aspeto do
produto
Rendimento
(%)
JR16 4a Cloreto de
palmitoílo 0,1573
0,27
(a)
Cristais
amarelados 33
JR14 4b Cloreto de
miristoílo 0,2300
0,25
(a)
Cristais
amarelados 51
JR12 4c Cloreto de
lauroílo 0,0872
0,25
(a)
Óleo
amarelo 20
JR10 4d Cloreto de
decanoílo 0,1081
0,24
(a)
Óleo
amarelo 27
JR8 4e Cloreto de
octanoílo 0,0655
0,24
(a)
Óleo
amarelo 18
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
40 Resultados e Discussão
3.3 Reação de saponificação seguida de protonação de 2-(5-
alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
3.3.1 Considerações gerais
O último passo reacional, de acordo com o plano delineado de antemão, correspondeu
à saponificação seguida de protonação dos derivados acilados do S-Naproxeno sob a forma de
ésteres metílicos, sintetizados anteriormente.
A reação de saponificação seguida de protonação visou desproteger os derivados
acilados sob a forma de éster metílico, transformando-os nos respetivos ácidos carboxílicos.
Esta desproteção segue um mecanismo com várias etapas, conforme se apresenta no seguinte
esquema (Esquema 3.4):
Esquema 3.4: Mecanismo da reação de saponificação seguida de protonação de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos
de metilo.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
41 Resultados e Discussão
3.3.2 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(5-
hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
Após a confirmação da composição estrutural do produto pretendido (secção 3.2),
procedeu-se à reação de saponificação com uma quantidade equimolar de hidróxido de sódio.
A reação decorreu sob refluxo, durante 29 horas. A razão pela qual se optou pelo
prolongamento da reação nas condições referidas, foi a obtenção do respectivo sal sem que
fosse necessário adicionar um excesso de hidróxido de sódio, que poderia ser difícil de
separar do sal pretendido. Contudo, após esse período de tempo, o éster ainda não se tinha
convertido totalmente no respectivo sal, tendo sido necessário adicionar o dobro da
quantidade equimolar de hidróxido de sódio à mistura reacional. De seguida, adicionou-se a
quantidade estequiométrica de solução padrão de HCl e isolou-se o produto obtido,
procedendo-se a uma filtração por vácuo. Obteve-se um sólido branco em forma de pó.
O ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico foi caracterizado por
espetrometria de massa e por ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de
carbono 13 (13
C-RMN) que são de seguida apresentados.
O espetro de massa (Figura 3.24), em modo positivo, apresentou valores coerentes
com a massa molecular esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e esperada
foram praticamente coincidentes, m/z (MH+) = 469,47 (esperado, 469,67); m/z (2MNa
+) =
959,87 (esperado, 960,34); m/z (3MNa+) = 1426,80 (esperado, 1429,01).
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
42 Resultados e Discussão
d
b
Figura 3.24: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
O espetro de 1H-RMN do ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico,
ilustrado na Figura 3.25, permitiu confirmar o sucesso da desproteção do derivado acilado sob
a forma de éster metílico do S-Naproxeno, observando-se o desaparecimento do sinal dos
protões do grupo metilo, anteriormente (análogo protegido 4a) registado como um singleto a
3,69 ppm. Não foi observado o surgimento do sinal associado ao protão do grupo carboxilo,
resultante da desproteção.
Figura 3.25: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
JR-JM16AC_120410104127 #1 RT: 0,00 AV: 1 NL: 7,29E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
959,87
1426,80
469,47
975,27932,27
491,40 994,20 1369,80737,60451,27 1894,931579,07202,87
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
600000000
700000000
7.85
7
7.83
4
7.72
1
7.71
8
7.66
3
7.64
1
7.46
6
7.46
2
7.44
4
7.44
0
7.29
2
7.28
8
7.27
0
3.96
3
3.90
3
3.88
6
3.86
8
3.85
0
2.93
8
2.91
9
2.90
0
1.59
9
1.58
1
1.28
2
0.92
4
0.90
8
0.90
0
3.00
26.54
3.48
2.37
1.33
1.86
1.23
1.221.181.20
3.97
c
a e
f g
y
x
j h
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
43 Resultados e Discussão
9
1
4
7
5 28 13
30
A análise do espetro de 13
C-RMN corrobora a anterior, na medida em que também se
observa a ausência do sinal correspondente ao carbono do grupo metilo constituinte do grupo
de proteção (carbono 15 do análogo protegido 4a, Figura 3.7). No espetro anterior não foi
observado o surgimento do sinal associado ao protão do grupo carboxilo, resultante da
desproteção, porém o carbono do ácido carboxilo formado apresentou um desvio de 179,7
ppm, face ao desvio obtido no seu análogo protegido 4a de 174,9 ppm, o que veio mais uma
vez confirmar o sucesso da desproteção. Os restantes sinais apresentaram os desvios químicos
esperados.
Figura 3.26: Espetro de 13 C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
3.3.3 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(6-
metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoato de metilo
A reação de saponificação e de protonação do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-
tetradecanoíl)propanoato de metilo decorreu sob refluxo, durante 19 horas. Para que o
composto fosse totalmente convertido no respetivo sal de sódio foi necessário adicionar o
dobro da quantidade equimolar de hidróxido de sódio à mistura reacional. De seguida
adicionou-se a quantidade estequiométrica de solução padrão de HCl e isolou-se o produto
ppm (t1)050100150200
0
500000000
1000000000
207.
899
179.
747
153.
670
135.
478
131.
013
129.
813
128.
815
127.
460
126.
467
125.
276
124.
189
113.
155
56.3
93
45.1
15
31.9
12
29.6
84
29.6
57
29.5
74
29.5
19
29.4
55
29.4
12
29.3
47
23.8
60
22.6
78
18.0
6714
.105
15 14 6 8
2
10
3
11
1
12
I
29
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
44 Resultados e Discussão
obtido, procedendo-se a uma filtração por vácuo. Obteve-se um sólido branco em forma de
pó.
O ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoico foi caracterizado por
espetrometria de massa e por ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de
carbono 13 (13
C-RMN).
O espetro de massa (Figura 3.27) apresentou valores coerentes com a massa molecular
esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e esperada são praticamente
coincidentes, m/z (MH+) = 441,47 (esperado, 441,61); m/z (2MNa
+) = 903,40 (esperado,
904,22); m/z (3MNa+) = 1342,87 (esperado, 1344,83).
Figura 3.27: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoico.
O espetro de 1H-RMN do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoico,
ilustrado na Figura 3.28, permitiu confirmar o sucesso da desproteção do derivado acilado sob
a forma de éster metílico do S-Naproxeno, observando-se o desaparecimento do sinal dos
protões do grupo metilo, anteriormente (análogo protegido 4b) registado como um singleto a
3,70 ppm.
Também o espetro de 13
C-RMN, apresentado na Figura 3.29, se apresentou compatível
com a estrutura 4b, na medida em que também se observa a ausência do sinal correspondente
ao carbono do grupo metilo constituinte do grupo de proteção (carbono 15 do análogo
protegido 4b, Figura 3.11). No espetro anterior não foi observado o surgimento do sinal
associado ao protão do hidroxilo, resultante da desproteção, porém o carbono do ácido
JR-JM14AC_120410103820 #1-4 RT: 0,01-0,10 AV: 4 NL: 2,13E7T: - p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e Ab
unda
nce
903,40
441,47
1342,87
463,47 919,53680,53
1120,53243,47 1825,93774,13 1554,93
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
45 Resultados e Discussão
6 8
9 10 3
4 7 5 12
13
28
19+25
16
26
1
carboxilo formado apresentou um desvio de 179,7 ppm, face ao desvio obtido no seu análogo
protegido 4b de 174,9 ppm, o que veio mais uma vez confirmar o sucesso da desproteção. Os
restantes sinais apresentaram os desvios químicos esperados.
Figura 3.28: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoico.
Figura 3.29: Espetro de 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-tetradecanoíl)propanoico.
ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0
0
100000000
200000000
300000000
400000000
5000000007.84
7
7.82
5
7.71
5
7.71
1
7.66
0
7.63
8
7.46
1
7.45
7
7.43
9
7.43
5
7.28
5
7.28
3
7.26
2
3.95
7
3.89
4
3.87
6
3.85
8
3.84
0
2.93
4
2.91
6
2.89
7
1.59
1
1.57
4
1.41
0
1.39
5
1.38
6
1.34
2
1.32
5
1.28
0
0.92
1
0.90
50.
887
1.89
3.00
25.43
0.95
0.950.960.98
2.890.96
1.16
3.49
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000
207.
906
153.
684
135.
393
131.
014
129.
833
128.
814
127.
441
126.
482
125.
281
124.
212
113.
169
56.3
94
45.1
15
45.0
70
31.9
08
29.6
39
29.4
48
29.3
40
29.2
11
24.6
46
23.8
60
22.6
74
18.0
3914
.101
v
x
h j
g
f
d b c
a e
15 14 2 11
27
z
I
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
46 Resultados e Discussão
3.3.4 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(5-
dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
A reação de saponificação e de protonação do 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, decorreu sob refluxo, durante 5 horas. De seguida adicionou-se a
quantidade estequiométrica de solução padrão de HCl e isolou-se o produto obtido,
procedendo-se a uma filtração por vácuo. Obteve-se um sólido branco em forma de pó.
O ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico foi caracterizado por
espetrometria de massa e por ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de
carbono 13 (13
C-RMN).
O espetro de massa do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico (Figura
3.30), detetado em modo positivo, apresentou valores coerentes com a massa molecular
esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e esperada foram praticamente
coincidentes, m/z (MH+) = 413,47 (esperado, 413,56); m/z (2MNa
+) = 847,27 (esperado,
848,12).
Verificou-se ainda a formação de um trímero associado ao catião sódio em m/z =
1258,33 (esperado, 1257,68)
Figura 3.30: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
JR-JM12AC_120410103436 #1-3 RT: 0,02-0,07 AV: 3 NL: 1,13E8T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
847,27
413,471258,33
435,40 861,13
1280,27891,40826,27243,13 638,87 1123,53 1682,93 1842,93
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
47 Resultados e Discussão
O espetro de 1H-RMN do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico,
ilustrado na Figura 3.31, permitiu confirmar o sucesso da desproteção do éster metílico 4c.
Observou-se o desaparecimento do sinal dos protões do grupo metilo, anteriormente (análogo
protegido 4c) registado como um singleto a 3,68 ppm. Não foi observado o surgimento do
sinal associado ao protão do grupo carboxilo, resultante da desproteção.
Figura 3.31: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
No espetro de 13
C-RMN, apresentado na Figura 3.32 também se observa a ausência do
sinal correspondente ao carbono do grupo metilo constituinte do grupo de proteção (carbono
15 do análogo protegido 4c, Figura 3.15). No espetro anterior não foi observado o surgimento
do sinal associado ao protão do grupo carboxilo, resultante da desproteção, porém o carbono
14 do grupo carboxilo formado apresentou um desvio de 179,9 ppm, face ao desvio obtido no
seu análogo protegido 4c de 174,9 ppm o que veio mais uma vez confirmar o sucesso da
desproteção. Os restantes sinais apresentaram os desvios químicos esperados.
ppm (t1)0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
0
500000000
1000000000
7.78
6
7.76
3
7.67
4
7.67
1
7.63
7
7.61
5
7.58
3
7.42
9
7.42
5
7.40
7
7.40
3
7.28
8
7.24
9
7.22
6
3.94
8
3.83
3
3.81
5
3.79
7
3.78
0
2.92
1
2.90
3
2.88
4
1.53
4
1.51
6
1.36
5
1.34
0
1.32
5
1.28
2
0.92
4
0.90
7
0.88
5
3.001.18
19.85
3.25
1.95
1.08
1.021.131.06
1.46
3.96
t
x
h j
g
f
d c
b
a e
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
48 Resultados e Discussão
15
8 1
4 7
5 13
24 z
Figura 3.32: Espetro de 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(5-dodecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
3.3.5 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(5-decanoíl-
6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
A obtenção do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico foi conseguida,
através das reações de saponificação e protonação realizadas nas mesmas condições
experimentais que a reação anteriormente descrita, 3.3.2. Desta forma, adicionou-se a
quantidade estequiométrica de solução padrão de HCl e isolou-se o produto obtido,
procedendo-se a uma filtração por vácuo. Obteve-se um sólido branco em forma de pó.
O ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico foi caracterizado por
espetrometria de massa e por ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de
carbono 13 (13
C-RMN).
O espetro de massa do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico (Figura
3.33), detetado em modo positivo, mostrou-se coerente com a massa molecular esperada pois
verificou-se que a razão m/z observada e esperada foram praticamente coincidentes, m/z
(MH+) = 385,47 (esperado, 385,51); m/z (2MNa
+) = 791,13 (esperado, 792,02) m/z (3MNa
+)
= 1174,67 (esperado, 1175,45).
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
600000000207.
927
179.
991
153.
606
135.
809
131.
013
129.
715
128.
800
127.
522
126.
406
125.
194
124.
073
113.
074
56.3
63
45.3
75
45.0
97
31.8
94
29.6
24
29.5
11
29.4
50
29.3
24
23.8
52
22.6
67
18.1
2314
.097
14 6
2 9 10
0 3
11 12
26
25
I
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
49 Resultados e Discussão
Figura 3.33: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
O espetro de 1H-RMN do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico, ilustrado
na Figura 3.34, permitiu confirmar o sucesso da desproteção do éster metílico 4d do S-
Naproxeno. Observou-se o desaparecimento do sinal dos protões do grupo metilo,
anteriormente (análogo protegido 4d) registado como um singleto a 3,68 ppm. Não foi
observado o surgimento do sinal associado ao protão do grupo carboxilo, resultante da
desproteção.
No espetro de 13
C-RMN, apresentado na Figura 3.35 também se observou a ausência
do sinal correspondente ao carbono do grupo metilo constituinte do grupo de proteção
(carbono 15 do análogo protegido 4d, Figura 3.19). No espetro anterior não foi observado o
surgimento do sinal associado ao protão do grupo carboxilo, resultante da desproteção, porém
o carbono do grupo carboxilo formado apresentou um desvio de 179,9 ppm, face ao desvio
obtido no seu análogo protegido 4d de 174,9 ppm o que veio mais uma vez confirmar o
sucesso da desproteção. Os restantes sinais apresentaram os desvios químicos esperados.
JRAC-JM10_120322102414 #1-2 RT: 0,03-0,05 AV: 2 NL: 1,04E8T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
791,13
385,47
1174,67
806,87407,40
847,00423,27 763,27243,20 1557,731146,20 1253,53 1706,20 1915,40
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
50 Resultados e Discussão
8
2
10
1
7
4
5 16
Figura 3.34: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
Figura 3.35: Espetro de 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(5-decanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoico.
ppm (t1)0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0
0
500000000
1000000000
7.86
1
7.83
8
7.72
1
7.71
8
7.66
2
7.64
0
7.46
5
7.46
0
7.44
3
7.43
8
7.29
2
7.28
2
7.27
0
3.95
8
3.90
9
3.89
1
3.87
3
3.85
6
2.93
6
2.91
7
2.89
8
1.60
3
1.58
5
1.39
5
1.35
8
1.33
5
1.31
6
1.28
2
0.91
7
0.90
0
0.88
3
3.001.06
3.17
13.71
3.08
2.03
1.291.001.010.991.00
ppm (t1)050100150200
0
500000000
1000000000
207.
898
179.
979
153.
685
135.
353
131.
014
129.
832
128.
807
127.
433
126.
484
125.
272
124.
208
113.
166
56.3
90
45.1
03
45.0
57
31.8
53
29.4
47
29.4
28
29.3
15
29.2
63
23.8
52
22.6
45
18.0
2614
.087
r x h
j g
f
d c
b
a
e
13
24 15 14 6
9 3
11 12 22
23
X
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
51 Resultados e Discussão
3.3.6 Reação de saponificação seguida de protonação do 2-(6-
metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo
A transformação completa do 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoato de metilo no
respetivo sal de sódio apenas foi conseguida apos 19 horas, sob refluxo. De seguida,
adicionou-se a quantidade estequiométrica de solução padrão de HCl e isolou-se o produto
obtido, procedendo-se a uma filtração por vácuo. Obteve-se um sólido branco em forma de
pó.
O ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoico foi caracterizado por
espetrometria de massa e por ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN) e de
carbono 13 (13
C-RMN).
Figura 3.36: Espetro de massa (ESI-MS) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoico.
O espetro de massa do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoico (Figura 3.36),
detetado em modo positivo, mostrou-se coerente com a massa molecular esperada pois
verificou-se que a razão m/z observada e esperada foram praticamente coincidentes, m/z
(MH+) = 357,47 (esperado, 357,46); m/z (2MNa
+) = 735,13 (esperado, 735,92).
Verificou-se ainda a formação de um trímero associado ao catião sódio em m/z =
1090,13 (esperado, 1090,38).
JRAC-JM8_120322102831 #1 RT: 0,02 AV: 1 NL: 1,16E8T: + p ESI Full ms [ 105,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
735,13
357,47
1090,13379,33
751,00713,13458,27243,33 1477,331314,80882,00 1809,73
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
52 Resultados e Discussão
Figura 3.37: Espetro de 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoico.
O espetro de 1H-RMN do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoico, ilustrado
na Figura 3.37, permitiu confirmar o sucesso da desproteção do éster metílico 4e do S-
Naproxeno. Observou-se o desaparecimento do sinal dos protões do grupo metilo do éster,
anteriormente (análogo protegido 4e) registado como um singleto a 3,69 ppm. Não foi
observado o surgimento do sinal associado ao protão do grupo carboxilo, resultante da
desproteção.
ppm (t1)0.05.0
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
600000000
700000000
7.86
1
7.83
9
7.72
1
7.71
8
7.66
1
7.63
9
7.46
5
7.46
0
7.44
3
7.43
8
7.29
3
7.28
3
7.27
0
3.95
9
3.91
1
3.89
3
3.87
5
3.85
7
2.93
5
2.91
6
2.89
7
1.60
3
1.58
6
1.35
6
1.33
8
1.33
4
1.32
4
1.31
5
1.30
0
0.91
3
0.89
7
0.87
9
3.001.12
2.04
3.09
3.13
9.19
1.441.031.000.991.00
p
x
h
j g
f
d
c b
e a
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
53 Resultados e Discussão
22 13
10 3
4
7
5
20
16
Figura 3.38: Espetro de 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) do ácido 2-(6-metoxinaft-2-il-5-octanoíl)propanoico.
No espetro de 13
C-RMN, apresentado na Figura 3.38 também se observa a ausência do
sinal correspondente ao carbono do grupo metilo constituinte do grupo de proteção (carbono
15 do análogo protegido 4e, Figura 3.23). No espetro anterior não foi observado o surgimento
do sinal associado ao protão do carboxilo, resultante da desproteção, porém o carbono do
ácido carboxilo formado apresentou um desvio de 179.7 ppm, face ao desvio obtido no seu
análogo protegido 4e de 174,9 ppm o que veio mais uma vez confirmar o sucesso da
desproteção. Os restantes sinais apresentaram os desvios químicos esperados.
ppm (t1)050100150200
0
100000000
200000000
300000000
400000000
500000000
600000000
700000000
800000000
207.
960
179.
674
153.
689
135.
370
131.
017
129.
832
128.
811
127.
431
126.
482
125.
274
124.
214
113.
172
56.3
96
45.1
04
45.0
24
31.7
00
29.2
75
29.0
89
23.8
59
22.6
02
18.0
39
14.0
64
21
11 12
15 14 6
8
2
9 1
I
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
54 Resultados e Discussão
3.4 Tentativa de introdução de dois grupos acilo no anel
naftalénico do S-Naproxeno
Nesta seção encontram-se os resultados experimentais de quatro tentativas de síntese do
2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo, a partir de acilações de
Friedel-Crafts. Nas quatro sínteses foi apenas utilizado o cloreto de palmitoílo, o cloreto de
ácido com cadeia carbonada de maior tamanho. A introdução de dois grupos acilo no S-
Naproxeno visou aumentar a lipofilicidade da molécula molde a ser estudada na produção de
materiais de impressão molecular na forma esférica.
Na primeira e segunda tentativas de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, fez-se reagir o 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo com o
cloreto de palmitoílo, utilizando óxido de zinco como catalisador. A primeira tentativa
decorreu com agitação magnética, durante 25 horas. Foi acompanhada por cromatografia, em
camada fina, que mostrou a formação de compostos novos, um dos quais em maior
quantidade, bem como a presença do reagente de partida e do derivado acilado do S-
Naproxeno com um único grupo acilo. Após término da reação, separaram-se os compostos
da mistura reacional por extração líquido-líquido seguida de cromatografia de adsorção em
coluna. Após o isolamento do novo composto, este foi caracterizado por espetrometria de
massa.
O valor obtido para a espetrometria de massa não se apresentou coerente com a massa
molecular esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e esperada eram muito
diferentes, m/z (MH+) = 261,40 (esperado, 721,10)
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
55 Resultados e Discussão
Figura 3.39: Espetro de massa (ESI-MS) da primeira tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo.
A segunda tentativa de síntese seguiu um procedimento idêntico ao anterior,
excetuando-se o seguinte passo: a síntese decorreu em refluxo, durante oito horas. Foi
acompanhada por cromatografia em camada fina, que mostrou a formação de vários
compostos novos.
Após o isolamento, os compostos cromatograficamente homogéneos foram analisados
por espetrometria de massa. O valor obtido para a espetrometria de massa não se apresentou
coerente com a massa molecular esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e
esperada não são coincidentes,
(m/z = 726,20, esperando-se 721,10 para MH+)
(m/z = 1190,33, esperando-se 721,10 para MH+)
JR1-A-Desc1_120419100437 #12-17 RT: 0,35-0,49 AV: 6 NL: 2,00E6T: + p ESI Full ms [ 70,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
261,33
272,31
968,99102,20
357,27
726,43
709,20 993,54743,26441,09815,31
465,37 1090,60
1205,43 1503,141613,64 1801,39
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
56 Resultados e Discussão
Figura 3.40: Espetro de massa (ESI-MS) do 1o produto isolado na segunda tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
Figura 3.41: Espetro de massa (ESI-MS) do 2o produto isolado na segunda tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
JR1C-Desc1_120504101959 #7 RT: 0,19 AV: 1 NL: 1,34E8T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
726,20
421,20 862,73
318,00 649,20 979,73 1147,47 1963,001391,80 1657,00133,33
JR1C-Desc2_120504102319 #1 RT: 0,01 AV: 1 NL: 4,20E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
1190,33
726,47
421,27
915,93
927,87405,53 443,47
948,80318,00 1540,071300,07 1681,73483,53 1866,13
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
57 Resultados e Discussão
Na terceira tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, fez-se reagir o 2-(6-metoxi-2-naftil)propanoato de metilo com o
cloreto de palmitoílo, utilizando cloreto de alumínio anidro como catalisador.
A reação de síntese do 2-(5,7-hexadecanoil-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
decorreu com agitação magnética, sob atmosfera de árgon e banho de gelo, durante duas
horas, sendo de seguida colocada à temperatura ambiente onde permaneceu, durante dois dias.
Findo este período foi colocada em refluxo. Após término da reação os compostos foram
isolados por extração líquido-líquido e cromatografia de adsorção em coluna.
Através da caracterização por espetrometria de massa, verificou-se que o novo
composto isolado não apresentou massa molecular coerente com a massa molecular esperada,
pois verificou-se que a razão m/z observada e esperada não são coincidentes, m/z (MH+) =
910,13 (esperado, 721,10).
Figura 3.42: Espetro de massa (ESI-MS) da terceira tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo.
JR1-B_120420090754 #9 RT: 0,24 AV: 1 NL: 2,39E7T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
910,13
632,20
893,27206,931059,47593,27 1394,47 1789,60
385,331543,80
1987,87
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
58 Resultados e Discussão
Nas primeiras três tentativas não se conseguiu sintetizar o 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoato de metilo, uma vez que a posição 7 do anel naftalénico já se
encontrava desativada devido à presença do primeiro grupo acilo e ao impedimento
estereoquímico resultante da entrada desse grupo na posição 5. Deste modo, mudou-se a
estratégia de síntese e, portanto, na quarta tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoato de metilo, fez-se reagir o 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, já sintetizado anteriormente, com o cloreto de palmitoílo, utilizando
óxido de zinco como catalisador. A reação de síntese decorreu com agitação magnética e à
temperatura ambiente durante dois dias. Após término da reação, os produtos formados foram
purificados por extração líquido-líquido e cromatografia de adsorção em coluna. Após o
isolamento do composto pretendido, este foi caracterizado por espetrometria de massa.
O valor obtido para a espetrometria de massa não se apresentou coerente com a massa
molecular esperada pois verificou-se que a razão m/z observada e esperada não eram
coincidentes, m/z (MH+) = 405,33 (esperado, 721,10).
Figura 3.43: Espetro de massa (ESI-MS) da quarta tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo.
JR1-D-Desc_120516093013 #3 RT: 0,07 AV: 1 NL: 2,08E5T: + p ESI Full ms [ 50,00-2000,00]
500 1000 1500 2000
m/z
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
405,53
726,27257,20
465,47
663,40
1348,13
747,40 1129,47 1559,93587,67223,27 1710,601247,87
1909,87
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
4. CONCLUSÕES
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
60 Conclusões
O objetivo deste trabalho consistiu na síntese, purificação e caracterização de novos
derivados acilados do anti-inflamatório S-Naproxeno. Os derivados em questão apresentaram
a peculiaridade de o éster metílico do S-Naproxeno ser acilado com cloretos de ácidos de
cadeia carbonada de tamanhos diferentes. É possível assumir que os objetivos iniciais deste
trabalho foram plenamente atingidos, pois obtiveram-se 10 novos derivados acilados do S-
Naproxeno, apresentando valores de rendimento de razoáveis a bons, e todas as etapas de
síntese foram minuciosamente estudadas e executadas.
Este estudo foi efetuado com três catalisadores diferentes, o cloreto de alumínio, o
óxido de zinco e o tetrafluorometanossulfonato de cobre(II), obtendo-se melhores valores de
rendimento para a síntese em que se utilizou cloreto de alumínio anidro como catalisador,
apesar de ser o menos limpo e económico.
Inicialmente foi necessário proteger o S-Naproxeno, sob a forma de éster metílico, a
partir de uma esterificação de Fischer, para que a substituição eletrófila ocorresse
exclusivamente no anel aromático. Nesta primeira etapa obteve-se um valor de rendimento
muito bom.
Na segunda etapa, verificou-se que o valor de rendimento para os derivados acilados
com cadeia carbonada de maior tamanho foi menor. Este facto deveu-se essencialmente ao
impedimento estereoquímico resultante da entrada desse grupo na posição 5.
Pretendia-se, também, sintetizar o derivado acilado contendo dois grupos acilo, o 2-
(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo, mas tal objetivo não foi
atingido. A entrada do primeiro grupo acilo na posição 5 do anel naftalénico provocou a
desativação da posição 7, devido a ser um grupo atraidor de eletrões. Outra possível causa de
não se ter atingido este objetivo foi o facto da primeira cadeia acílica ser grande e bastante
flexível, podendo assumir uma conformação em volta do anel benzénico que impedisse a
entrada do segundo grupo acilo na posição 7.
Em suma, a maioria dos objetivos iniciais deste trabalho de dissertação foram
atingidos com êxito. Os ácidos 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoicos sintetizados serão
alvo de estudo por parte do Centro de Investigação de Química da Faculdade de Ciências da
Universidade do Porto, servindo como modelos de moléculas molde, para poderem ser
sintetizadas partículas de sílica de impressão molecular na forma esférica.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
5. PROCEDIMENTO
EXPERIMENTAL
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
62 Procedimento Experimental
5.1 Condições gerais
Neste trabalho, usaram-se solventes e reagentes de qualidade pró-análise. Os cloretos
de ácido foram adquiridos à Sigma-Aldrich. Quer para o acompanhamento do decurso das
reações químicas, quer para verificar a pureza dos compostos sintetizados utilizou-se a técnica
de cromatografia em camada fina, usando-se placas de alumínio com espessura de 0,25 mm,
revestidas com gel de sílica 60 F254 da Merck, sensíveis à radiação ultra violeta (UV) no
comprimento de onda de 254 nm. A revelação cromatográfica foi efetuada por irradiação de
luz no UV de comprimento de onda 254 nm, com uma lâmpada CN-6, da Vilber Lourmat e /
ou por mergulho da placa cromatográfica numa solução de ácido molibdénico a 3% em etanol
e subsequente aquecimento. As manchas reveladas por este método apresentaram cor
cinzenta.
A purificação dos compostos sintetizados foi conseguida através de técnicas usuais de
extração líquido-líquido e de cromatografia líquida de adsorção em coluna de vidro de
dimensões (45x3cm, 20x1cm). Nesta última, utilizou-se gel de sílica chromagel 60 A da SDS
(tamanho das partículas 35-70 μm) como fase estacionária, previamente suspensa no eluente
escolhido.
Os sistemas de eluentes utilizados nas técnicas cromatográficas estão descritos na
Tabela 5.1.
A evaporação de solventes foi realizada sob pressão reduzida num evaporador rotativo
Heidolph Laborota 4001.
A análise dos produtos por espetrometria de massa (ESI-MS) foi realizada num
espetrómetro de massa Finnigan Surveyor LCQ DECA XP MAX, no Departamento de
Química da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. As amostras foram preparadas
em metanol (Sigma-Aldrich) com concentração de 0,01% e os espetros foram obtidos em
modo positivo.
Os espetros de ressonância magnética nuclear de protão (1H-RMN, 400 MHz) e de
carbono 13 (13
C-RMN, 100 MHz) foram traçados no espetrómetro Bruker Ultrashield 400
Plus da Universidade do Porto. Os desvios químicos foram registados tendo como padrão
interno de referência o tetrametilsilano (TMS) e como solvente o clorofórmio deuterado
(CDCl3). Os dados referentes a cada espetro 1H-RMN encontram-se especificados do seguinte
modo: desvios químicos (δ em ppm), multiplicidade de sinal (s- singleto, d-dupleto, dd-duplo
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
63 Procedimento Experimental
dupleto, t-tripleto, m-multipleto), constantes de acoplamento (J em Hz), área relativa do sinal
(numero de protões).
A temperatura de fusão dos compostos estudados foi determinada usando o aparelho
Start Scientific – Melting Point SMP1.
Tabela 5.1: Sistemas de eluentes utilizados nas técnicas de cromatografia.
Sistema de eluentes Composição /Proporção
a
b
Hexano / AcOEt
6:1
Éter de petróleo/ Éter etílico
6:4
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
64 Procedimento Experimental
5.2 Preparação do 2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
Figura 5.1: Reação da esterificação de Fischer do S-Naproxeno.
Para um balão de fundo redondo adicionou-se 1,1513g (cinco mmol) de Naproxeno,
20 mL de metanol e 0,06 mL (uma mmol) de ácido sulfúrico concentrado. A mistura
reacional foi colocada em refluxo, durante duas horas, sendo acompanhada por CCF. Após
duas horas de reação detetou-se a formação do produto alvo (Rf = 0,36). De seguida, deixou-
se arrefecer até à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se a mistura
reacional em 30 mL de diclorometano e transferiu-se o conteúdo do balão para um funil de
separação de 100 mL. Extraiu-se duas vezes com porções de 10 mL de uma solução aquosa
de carbonato de sódio a 10%. À fase orgânica adicionou-se sulfato de sódio anidro, agitou-se
e deixou-se em repouso durante 10 minutos. Filtrou-se por gravidade para um balão de fundo
redondo de 50 mL para remoção do agente excicante. Evaporou-se o solvente no evaporador
rotativo, obtendo-se 2,1204 g (8,6800 mmol) de cristais de cor branca que foram caraterizados
por 1H-RMN e
13C-RMN, como sendo do composto pretendido (2).
η=86 %
Rf= 0,36 (c)
Ponto de fusão: 88-90 °C;
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
65 Procedimento Experimental
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.90 (q, J=
7.2 Hz, 1H, CH), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz,
1H, ArH), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.73 (s,1H,
ArH), 7.75 (s,1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 18.6 (CH3), 45.3 (CH), 52.0 e 55.3 (OCH3), 105.5, 119.0,
125.9, 126.1, 127.1, 128.9, 129.2, 133.6, 135.6 e 157.6 (ArC), 175.1 (CO)
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
66 Procedimento Experimental
5.3 Preparação de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de
metilo
5.3.1 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando AlCl3 como catalisador
A síntese dos compostos 4 a-e foi realizada de acordo com o procedimento descrito
por Alen Ianni et al. [60]
Figura 5.2: Reação de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando AlCl3 como catalisador.
Para um balão de três tubuladuras de 100 mL e sob atmosfera de árgon, banho de gelo
e agitação constante, dissolveu-se 0,4919 g (3,700 mmol) de cloreto de alumínio em três mL
de diclorometano seco. Adicionou-se de seguida, gota a gota, 3,70 mmol de cloreto de ácido 3
a-e, durante 30 min. Deixou-se dissolver por completo a suspensão resultante. De seguida
adicionou-se, nas mesmas condições, uma solução de éster metílico do S-Naproxeno (0,4885
g (1,999 mmol) em 5mL de diclorometano seco) durante 15 minutos. A reação permaneceu
nestas condições durante duas horas, sendo a evolução da mesma acompanhada por CCF.
Após este período, colocou-se a mistura reacional à temperatura ambiente, em agitação e em
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
67 Procedimento Experimental
atmosfera de árgon, durante uma hora. Depois, adicionou-se, muito lentamente, em banho de
gelo, 30 mL de água.
Procedeu-se ao isolamento dos produtos formados, primeiramente através de extração
básica e posteriormente por cromatografia em coluna. Extraiu-se cinco vezes a mistura com
10 mL de acetato de etilo. Juntaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se três vezes com 10
mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. De seguida, juntaram-se as camadas
orgânicas e lavaram-se duas vezes com 35 mL de solução saturada de cloreto de sódio, para
remover a água ainda existente. Secou-se a camada orgânica resultante com sulfato de sódio
anidro e procedeu-se à filtração por gravidade para remoção do agente excicante. Evaporou-se
o solvente no evaporador rotativo, obtendo-se um resíduo de cor amarelada.
O resíduo obtido foi submetido a purificação por cromatografia em coluna utilizando-
se como eluente o sistema hexano/acetato de etilo 6:1. Após a combinação das frações
contendo o produto principal cromatograficamente homogéneo e evaporação do eluente,
obteve-se o composto na forma de óleo de cor amarelo claro, que foi caracterizado por ESI-
MS e 1H-RMN e
13C-RMN.
Este tipo de reação de acilação foi efetuado várias vezes, variando o cloreto ácido
gordo, seguindo o procedimento experimental atrás descrito. A seguir encontram-se indicadas
as quantidades de reagentes e de catalisador usadas e os resultados obtidos.
Tabela 5.2: Quantidades de reagentes usados nas reações de acilação utilizando AlCl3 como catalisador
Reação Reagente Quantidades
JF16
Ester metílico do S-Naproxeno
Cloreto de palmitoílo
AlCl3
(0,4981 g; 2,000 mmol)
(1,12 mL; 3,70 mmol)
(0,4930 g; 3,700 mmol)
JF14
Ester metílico do S-Naproxeno
Cloreto de miristoílo
AlCl3
(0,4845 g; 2,000 mmol)
(1,00 mL; 3,70 mmol)
(0,5540 g; 3,700 mmol)
JF12
Ester metílico do S-Naproxeno
Cloreto de lauroílo
AlCl3
(0,4896 g; 2,000 mmol)
(0,88 mL; 3,7 mmol)
(0,5267 g; 3,700 mmol)
JF10
Ester metílico do S-Naproxeno
Cloreto de decanoílo
AlCl3
(0,4891 g; 2,000 mmol)
(0,77 mL; 3,7 mmol)
(0,5004 g; 3,700 mmol)
JF8
Ester metílico do S-Naproxeno
Cloreto de octanoílo
AlCl3
(0,4892 g; 2,000 mmol)
(0,63 mL; 3,7 mmol)
(0,4967 g; 3,700 mmol)
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
68 Procedimento Experimental
Tabela 5.3 Resultados experimentais das reações de acilação utilizando AlCl3 como catalisador
Os dados espetroscópicos dos vários compostos sintetizados são de seguida
apresentados.
JF16
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.29 (m, 26H), 1.60 (d, J = 7.2
Hz, 3H, CH3), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.89 (q, J = 21.6
Hz, 1H, CH), 3.97 (s, 3H, OCH3), 7.29 (t, J = 9.2, 1H, ArH), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H,
ArH), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.71 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.87 (d, J = 8.8, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.4 (CH3), 22.6 (-CH2-CH3), 29.3, 29.4, 29.5, 29.6,
29.6 e 29.7 (C(CH2)11), 31.9 (-CH2-), 45.1 (CH), 52.1 e 56.4 (OCH3), 113.1, 124.1, 125.3,
126.2, 127.5, 128.9, 129.7, 131.0, 136.1, 153.6 (ArC), 174.9 (-CO-OCH3) , 207.9 (-CO-CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 483,47 ; esperado, 483,34
m/z [2MNa+] encontrado, 987,13; esperado, 987,68
JF14
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.30 (m, 23H), 1.60 (d, J = 7.2
Hz, 3H, CH3), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.89 (q, J = 7.2
Hz, 1H, CH), 3.97 (s,3H, OCH3), 7.30 (t, J = 5.2, 1H, ArH), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H,
ArH), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.72 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.87 (d, J = 9.2, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.4 (CH3), 22.7 (-CH2-CH3), 29.0, 29.2, 29.3, 29.4,
29.5 e 29.6 (C(CH2)9) , 32.0 e 34.0 (-CH2-), 45.1 (CH), 52.1 e 56.4 (OCH3), 113.1, 124.1,
Reação Derivado do
S-Naproxeno
Cloreto de
ácido
Massa
obtida/g
Rf
(SE)
Aspeto do
produto
Rendimento
(%)
JF16 4a Cloreto de
palmitoílo 0,1078
0,29
(a)
Cristais
amarelados 48
JF14 4b Cloreto de
miristoílo 0,4917
0,25
(a)
Cristais
amarelados 69
JF12 4c Cloreto de
lauroílo 0,2677
0,23
(a)
Óleo
amarelo 36
JF10 4d Cloreto de
decanoílo 0,3569
0,24
(a)
Óleo
amarelo 45
JF8 4e Cloreto de
octanoílo 0,3596
0,24
(a)
Óleo
amarelo 49
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
69 Procedimento Experimental
125.7, 126.2, 127.5, 128.8, 129.7, 131.0, 136.1, 153.6 (ArC), 174.9 (-CO-OCH3), 207.9 (-CO-
CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 455,43; esperado, 455,31
m/z [2MNa+] encontrado, 931,07; esperado, 931,62
JF12
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.20 (m, 19H), 1.58 (d, J = 7.2
Hz, 3H, CH3), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.68 (S, 3H, OCH3), 3.78 (q, J= 7.2
Hz, 1H, CH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 7.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH), (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H,
ArH), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.70 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 9.2, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.4 (CH3), 22.7 (-CH2-CH3), 29.0, 29.2, 29.3, 29.4,
29.5, 29.6 (C(CH2)7), 31.9 e 34.0 (-CH2-), 45.1 (CH), 52.1 e 56.4 (OCH3), 113.1, 124.1,
125.3, 126.2, 127.5, 128.9, 129.7, 131.0, 136.1 e 153.6 (ArC), 174.9 (-CO-OCH3), 207.9 (-
CO-CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 427,33; esperado, 427,28
m/z [2MNa+] encontrado, 875,07; esperado, 875,56
JF10
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 1.28 (m, 14H), 1.59 (d, J = 7.2
Hz, 3H, CH3), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H, - (O)-CH2-CH2-), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.87 (q, J = 7.2
Hz, 1H, CH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 7.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH), (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H,
ArH), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.70 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 9.2, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.4 (CH3), 22.6 (-CH2-CH3), 29.3, 29.4, 29.4
(C(CH2)5), 31.8 e 34.0 (-CH2-), 45.1 (CH), 52.0 e 56.4 (OCH3), 113.1, 124.1, 125.3, 126.2,
127.5, 128.9, 129.7, 131.0, 136.1 e 153.6 (ArC), 174.9 (-CO-OCH3), 207.9 (-CO-CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 399,33; esperado, 399,25
m/z [2MNa+] encontrado, 818,87; esperado, 818,00
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
70 Procedimento Experimental
JR8
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.31 (m, 9H), 1.60 (d, J = 7.2
Hz, 3H, CH3), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.88 (q, J = 7.2
Hz, 1H, CH), 3.97 (s, 3H, OCH3), 7.29 (t, J= 4.8 Hz, 1H, ArH), 7.45 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1H,
ArH), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.71 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 8.8, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.0 e 18.4 (CH3), 22.6 (-CH2-CH3), 29.0, 29.1, 29.3
(C(CH2)3), 31.7 (-CH2-), 45.1 (CH), 52.0 e 56.4 (OCH3), 113.1, 124.1, 125.3, 126.2, 127.5,
128.9, 129.7, 131.0, 136.1, 153.6 (ArC), 174.9 (-CO-OCH3), 207.9 (-CO-CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 371,40; esperado, 371,21
m/z [2MNa+] encontrado, 762,93; esperado, 763,42
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
71 Procedimento Experimental
5.3.2 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando óxido de zinco como catalisador
A síntese dos compostos 4 a-e foi realizada de acordo com o procedimento descrito
por Mona Hosseini Sarvar et al. [56]
Figura 5.3: Reação de síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando ZnO como catalisador.
Para um balão de fundo redondo de 50 mL adicionou-se uma mmol de cloreto de
ácido 3 a-e e 0.5 mmol de óxido de zinco. De seguida, adicionou-se uma mmol do éster
metílico do S-Naproxeno e colocou-se a mistura reacional em agitação constante e à
temperatura ambiente. Inicialmente, a mistura reacional apresentava-se com uma coloração
amarela claro, que no decorrer da reação se transformou numa cor castanho-escuro. A reação
permaneceu em agitação constante e à temperatura ambiente durante cinco horas, sendo
acompanhada por cromatografia em camada fina.
Procedeu-se ao isolamento dos produtos formados, primeiramente através de extração
básica e posteriormente por cromatografia em coluna. Antes de se iniciar extração básica
adicionou-se à mistura reacional 30 mL de diclorometano, e lavou-se três vezes com 15 mL
de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. De seguida, juntaram-se as camadas
orgânicas e lavaram-se duas vezes com 20 mL de solução saturada de cloreto de sódio para
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
72 Procedimento Experimental
remover a água ainda existente. Secou-se a camada orgânica resultante com sulfato de sódio
anidro e procedeu-se à filtração por gravidade para remoção do agente excicante.
Evaporou-se o solvente no evaporador rotativo, obtendo-se um resíduo de cor
amarelada que foi submetido a purificação por cromatografia em coluna utilizando-se como
eluente o sistema hexano/acetato de etilo 6:1. Após a combinação das frações contendo o
produto principal cromatograficamente homogéneo e evaporação do eluente, obteve-se o
composto sob a forma de um óleo amarelado, que foi caracterizado por ESI-MS, 1H-RMNe
13C-RMN. Como seria de esperar obtiveram-se os mesmos resultados do ponto 5.3.1.
Este tipo de reação de acilação foi efetuado várias vezes, variando o cloreto ácido
gordo, seguindo o procedimento experimental atrás descrito. A seguir, encontram-se
indicadas as quantidades de reagentes usadas e os resultados obtidos.
Tabela 5.4: Quantidades de reagentes usados nas reações de acilação utilizando ZnO como catalisador
Reação Reagente Quantidades
JM16
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de palmitoílo
ZnO
(0,2444g; 1,000 mmol)
(300 µL; 1,00 mmol)
(0,0402 g; 0,500 mmol)
JM14
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de miristoílo
ZnO
(0,2400 g; 1,000 mmol)
(270 µL; 1,00 mmol)
(0,0447 g; 0,500 mmol)
JM12
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de lauroílo
ZnO
(0,4583 g; 1,000 mmol)
(474 µL; 1,00 mmol)
(0,2007 g; 0,5000 mmol)
JM10
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de decanoílo
ZnO
(0,2489 g; 1,000 mmol)
(208 µL; 1,00 mmol)
(0,1134 g; 0,5000 mmol)
JM8
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de octanoílo
ZnO
(0,2444 g; 1,000 mmol)
(171 µL; 1,00 mmol)
(0,1318 g; 0,5000 mmol)
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
73 Procedimento Experimental
Tabela 5.5: Resultados experimentais das reações de acilação utilizando ZnO como catalisador.
Os dados espetroscópicos dos cinco derivados acilados sintetizados foram
apresentados e descritos no ponto 5.3.1.
Reação Derivado do
S-Naproxeno
Cloreto de
ácido
Massa
obtida/g
Rf
(SE)
Aspeto do
produto
Rendimento
(%)
JM16 4a Cloreto de
palmitoílo 0,0898
0,26
(a)
Cristais
amarelados 19
JM14 4b Cloreto de
miristoílo 0,1299
0,23
(a)
Cristais
amarelados 29
JM12 4c Cloreto de
lauroílo 0,2007
0,24
(a)
Óleo
amarelo 25
JM10 4d Cloreto de
decanoílo 0,1134
0,24
(a)
Óleo
amarelo 28
JM8 4e Cloreto de
octanoílo 0,1318
0,21
(a)
Óleo
amarelo 37
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
74 Procedimento Experimental
5.3.3 Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
utilizando Cu(OTf)2 como catalisador
A síntese dos compostos 4 a-e foi realizada de acordo com o procedimento descrito por
Ravi P. et al. [61]
Figura 5.4: Síntese de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo utilizando Cu(OTf)2 como catalisador.
Para um balão de 50 mL, pesou-se 0,0188 g (0,05 mmol) de Cu(OTf)2 , dois mL de
cloreto de ácido 3 a-e e 0,2444 g (uma mmol) de éster metílico do S-Naproxeno. Colocou-se a
mistura reacional em banho de óleo entre 50-60 °C e agitação, durante cinco horas. A reação
foi acompanhada por cromatografia em camada fina. Após as cinco horas, verificou-se que o
produto desejado já se tinha formado por completo.
Procedeu-se ao isolamento dos produtos formados, primeiramente através de extração
básica e posteriormente por cromatografia em coluna. Antes de se iniciar a extração básica
adicionou-se à mistura reacional 10 mL de diclorometano. Após solubilização da mistura
reacional, lavou-se com três porções de 10 mL de água desionizada seguida de três porções de
10 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Juntaram-se as camadas
orgânicas e lavaram-se duas vezes com 20 mL de solução saturada de cloreto de sódio para
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
75 Procedimento Experimental
remover a água ainda existente. Secou-se a camada orgânica resultante com sulfato de sódio
anidro e procedeu-se à filtração por gravidade para remoção do agente excicante.
Evaporou-se o solvente no evaporador rotativo, obtendo-se um resíduo de cor
amarelada que foi submetido a purificação por cromatografia em coluna utilizando-se como
eluente o sistema hexano/acetato de etilo 6:1. Após a combinação das frações contendo o
produto principal cromatograficamente homogéneo e evaporação do eluente, obteve-se o
composto como um óleo amarelado, que foi caracterizado por ESI-MS, 1H-RMN e
13C-RMN.
Este tipo de reação de acilação foi efetuado várias vezes, variando o cloreto de ácido
gordo, seguindo o procedimento experimental atrás descrito. A seguir encontram-se indicadas
as quantidades de reagentes usadas e os resultados obtidos.
Tabela 5.6: Quantidades de reagentes usados nas reações de acilação utilizando Cu(OTf)2 como catalisador.
Tabela 5.7: Resultados experimentais das reações de acilação utilizando Cu(OTf)2 como catalisador.
Reação Reagente Quantidades
JR16
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de palmitoílo
Cu(Otf)2
(0,2444 g; 1,000 mmol)
(2,00 mL; 1,00 mmol)
(0,0188 g; 0,0500 mmol)
JR14
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de miristoílo
Cu(Otf)2
(0,2444 g; 1,000 mmol)
(2,00 mL; 1,00 mmol)
(0,0188 g; 0,0500 mmol)
JR12
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de lauroílo
Cu(Otf)2
(0,2503 g; 1,000 mmol)
(2,00 mL; 1,00 mmol)
(0,0180 g; 0,050 0mmol)
JR10
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de decanoílo
Cu(Otf)2
(0,2428 g; 1,000 mmol)
(2,00 mL; 1,00 mmol)
(0,0194 g; 0,0500 mmol)
JR8
Éster metílico do S-Naproxeno
Cloreto de octanoílo
Cu(Otf)2
(0,2456 g; 1,000 mmol)
(2,00 mL; 1,00 mmol)
(0,0185 g; 0,0500 mmol)
Reação Derivado do
S-Naproxeno
Cloreto
de ácido
Massa
obtida/g
Rf
(SE)
Aspeto do
produto
Rendimento
(%)
JR16 4a Cloreto de
palmitoílo 0,1573
0,27
(a)
Cristais
amarelados 33
JR14 4b Cloreto de
miristoílo 0,2300
0,25
(a)
Cristais
amarelados 51
JR12 4c Cloreto de
lauroílo 0,0872
0,25
(a)
Óleo
amarelo 20
JR10 4d Cloreto de
decanoílo 0,1081
0,24
(a)
Óleo
amarelo 27
JR8 4e Cloreto de
octanoílo 0,0655
0,24
(a)
Óleo
amarelo 18
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
76 Procedimento Experimental
Os dados espetroscópicos dos cinco derivados acilados do S-Naproxeno sintetizados
foram caracterizados e descritos na primeira reação de acilação, onde se utilizou cloreto de
alumínio anidro como catalisador.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
77 Procedimento Experimental
5.4 Saponificação seguida de protonação de 2-(5-alcanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo
Figura 5.5: Reação de saponificação de 2-(5-alcanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoatos de metilo seguida de protonação.
Dissolveu-se o composto 4 a-e, isolado na etapa anterior, em três mL de metanol. De
seguida, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio um mol.dm-3
, à solução
anterior e colocou-se em refluxo. Esta reação foi acompanhada por cromatografia em camada
fina no sistema de eluente b, através da qual se pôde verificar que após a adição da solução
aquosa de hidróxido de sódio, apesar de grande parte do composto já se apresentar na forma
de sal, ainda continha uma certa quantidade de reagente de partida (éster). Assim sendo,
deixou-se a solução em refluxo, durante três a cinco horas.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
78 Procedimento Experimental
Após esse período de tempo, a solução apresentava-se na forma líquida e através da
cromatografia em camada fina verificou-se que o composto já se encontrava sob a forma de
sal. Procedeu-se, então, à sua protonação com solução aquosa de ácido clorídrico 1,002
mol.dm-3
. Filtraram-se os cristais obtidos por vácuo, lavaram-se os cristais com água desionizada
previamente arrefecida em gelo, obtendo-se o composto final como um sólido de cor bege.
Cada derivado acilado do S-Naproxeno sob a forma de ácido foi caracterizado por
espetrometria de massa e ressonância magnética nuclear de protão e de carbono 13.
A reação de saponificação e protonação foi realizada em todos os compostos
purificados nas etapas anteriormente descritas. Apresenta-se de seguida o resumo das
quantidades de reagentes utilizadas e resultados obtidos nas saponificações/protonações
efetuadas.
Tabela 5.8: Quantidades de reagentes usados nas reações de saponificação e protonação.
Tabela 5.9: Resultados experimentais das reações de saponificação seguidas de protonação.
Os dados espetroscópicos dos vários compostos sintetizados são de seguida
apresentados.
Reação Reagente Quantidades
JF16 Hidróxido de sódio
Ácido clorídrico
(464 µL; 0,962 M)
(446 µL; 0,447 mmol)
JF14 Hidróxido de sódio
Ácido clorídrico
(285 µL; 0,971 M)
(278 µL; 1,62 mmol)
JF12 Hidróxido de sódio
Ácido clorídrico
(1200 µL; 0,9711 M)
(1165 µL; 1,200 mmol)
JF10 Hidróxido de sódio
Ácido clorídrico
(1822 µL; 0,9711 M)
(1769 µL; 1,770 mmol)
JF8 Hidróxido de sódio
Ácido clorídrico
(1409 µL; 0,9526 M)
(1342 µL; 1,342 mmol)
Reação Derivado do
S-Naproxeno
Massa
obtida/g
Tempo de
reação / h
Ponto de
fusão / °C
Aspeto do
produto
JF16 4a 0,0974 5 79-84 Cristais
beges
JF14 4b 1,1806 3 78-82 Cristais
beges
JF12 4c 0,1538 5 74-79 Cristais
beges
JF10 4d 0,6952 5 72-76 Cristais
beges
JF8 4e 0,3298 5 64-68 Cristais
beges
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
79 Procedimento Experimental
JF16
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.28 (m, 29H), 1.59 (d, J = 7.2
Hz, 3H, CH3), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 3.96 (s,
3H, OCH3), 7.29 (t, J = 4.4 Hz, 1H, ArH), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J = 8.8
Hz, ArH), 7.72 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 8.8, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.1 (CH3), 22.7 (-CH2-CH3), 29.1, 29.3, 29.5, 29.5,
29.6, 29.7, 29.7 (C(CH2)11), 31.9 e 34.1(-CH2-), 45.0, 45.1 (CH), 56.4 (OCH3), 113.1, 124.2,
125.3, 126.5, 127.4, 128.8, 129.8, 131.0, 135.4 e 153.7 (ArC), 179.1 (-CO-OH), 207.9 (-CO-
CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 455,43; esperado, 469,32
m/z [2MNa+] encontrado, 931,07; esperado, 932,28
JF14
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.91 (t, 3H, CH3), 1.28 (m, 9H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3),
2.92 (t, J = 14.8 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.87 (q, J = 21.6 Hz, 1H, CH), 3.96 (s, 3H, OCH3),
7.28 (t, J = 9.2, 1H, ArH), 7.45 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, ArH), 7.71
(d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 8.8, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.0 (CH3), 22.7 (-CH2-CH3), 29.0, 29.2, 29.3, 29.4,
29.5, 29.6, 29.6, 29.7 (C(CH2)9), 31.9 e 34.0 (-CH2-), 45.1 (CH), 56.4 (OCH3), 113.1, 124.2,
125.3, 126.5, 127.5, 128.8, 129.8, 131.0, 135.5 e 153.7(ArC), 180.2 (-CO-OH), 207.9 (-CO-
CH2-)
m/z [2MNa+] encontrado, 903,40; esperado, 903,58
m/z [3MNa+] encontrado, 1342,87; esperado, 1343,87
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
80 Procedimento Experimental
JF12
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.28 (m, 19H), 1.59 (d, J = 7.2
Hz, 3H, CH3), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 3.96
(s,3H, OCH3), 7.29 (t, J =3.6, 1H, ArH), 7.45 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J = 8.8
Hz, ArH), 7.72 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 8.8, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.0 (CH3), 22.7 (-CH2-CH3), 29.1, 29.2, 29.3, 29.4,
29.5, 29.6, 29.6 (C(CH2)7), 31.9 e 34.1 (-CH2-), 45.1 (CH), 56.4 (OCH3), 113.2, 124.2, 125.3,
126.5, 127.4, 128.8, 129.8, 131.0, 135.4, 153.7 (ArC), 179.8 (-CO-OH), 207.9 (-CO-CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 413,47; esperado, 413,26
m/z [2MNa+] encontrado, 847,27; esperado, 847,52
m/z [3MNa+] encontrado, 1258,67; esperado, 1259,78
JF10
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.90 (t, J=6.8, 3H, CH3), 1.28 (m, 14H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz,
3H, CH3), 2.92 (t, J = 15.2 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 3.96 (s,3H,
OCH3), 7.28 (t, J = 3.2, 1H, ArH), 7.45 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J = 8.8 Hz,
ArH), 7.72 (d, J = 1.6, 1H, ArH), 7.85 (d, J = 9.2, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.0 (CH3), 22.6 (-CH2-CH3), 29.3, 29.3, 29.4, 29.4
(C(CH2)5), 31.8 (-CH2-), 45.1 (CH), 56.4 (OCH3), 113.2, 124.2, 125.2, 126.5, 127.4, 128.8,
129.8, 131.0, 135.3, 153.7 (ArC), 180.3 (-CO-OH), 207.9 (-CO-CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 385,47; esperado, 385,23
m/z [2MNa+] encontrado, 791,20; esperado, 791,46
m/z [3MNa+] encontrado, 1174,53; esperado, 1175,69
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
81 Procedimento Experimental
JF8
RMN-1H (CDCl3; 400 MHz): 0.90 (t, J = 6.8, 3H, CH3), 1.30 (m, 9H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz,
3H, CH3), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H, -(O)-CH2-CH2-), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 3.95 (s,3H,
OCH3), 7.28 (t, J =0.8, 1H, ArH), 7.45 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H, ArH), 7.65 (d, J = 8.8 Hz,
ArH), 7.72 (d, J = 1.2, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 8.8, 1H, ArH)
RMN-13
C (CDCl3; 100 MHz): 14.1 e 18.0 (CH3), 22.6 (-CH2-CH3), 29.3, 29.4, 29.5
(C(CH2)3), 31.7 (-CH2-), 45.0 (CH), 56.4 (OCH3), 113.2, 124.2, 125.3, 126.5, 127.4, 128.8,
129.8, 131.0, 135.4, 153.7 (ArC), 179.7 (-CO-OH), 207.9 (-CO-CH2-)
m/z [MH+] encontrado, 357,40; esperado, 357,20
m/z [2MNa+] encontrado, 735,13; esperado, 735,40
m/z [3MNa+] encontrado, 1090,47; esperado, 1091,60
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
82 Procedimento Experimental
5.5 Tentativa de introdução de dois grupos acilo no anel
naftalénico do S-Naproxeno
5.5.1 Tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, partindo do 2-(6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo
Na primeira tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, utilizou-se como catalisador o óxido de zinco. A reação de síntese foi
realizada de acordo com o procedimento descrito por Mona Hosseini Sarvari et al. [56]
Figura 5.6: Reação de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo, utilizando ZnO como
catalisador.
Para um balão de fundo redondo de 50 mL adicionaram-se 513 µL (3,00 mmol) de
cloreto de palmitoílo e 0,04 g (0,5 mmol) de óxido de zinco. De seguida, adicionou-se 0,2452
g (1,000 mmol) do éster metílico do S-Naproxeno e colocou-se a reação em agitação
constante e à temperatura ambiente. Inicialmente, a mistura reacional apresentava-se com uma
coloração amarela claro, que no decurso da reação se tornou um castanho-escuro. Permaneceu
em agitação constante e à temperatura ambiente durante 19 horas. Foi acompanhada por
cromatografia em camada fina, no sistema de eluente a, que mostrou a formação de
compostos novos, um dos quais em maior quantidade bem como a presença do reagente de
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
83 Procedimento Experimental
partida e do derivado acilado com um único grupo acilo. Adicionaram-se mais 513 µL (3,00
mmol) de cloreto de palmitoílo. A reação permaneceu em agitação constante e à temperatura
ambiente durante quatro horas e foi acompanhada por CCF. Não se verificou qualquer
alteração dos produtos formados, e portanto adicionaram-se novamente 513 µL (3,00 mmol)
de cloreto de palmitoílo. Após duas horas não se verificou qualquer alteração na composição
da mistura reacional.
Deste modo, procedeu-se ao isolamento dos produtos formados, primeiramente através
de extração básica e posteriormente por cromatografia em coluna. Antes de se iniciar a
extração básica adicionou-se à mistura reacional 30 mL de diclorometano. Após solubilização
da mistura reacional, lavou-se três vezes com 15 mL de solução saturada de
hidrogenocarbonato de sódio. Juntaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se duas vezes com
20 mL de solução saturada de cloreto de sódio para remover a água ainda existente. Secou-se
a camada orgânica resultante com sulfato de sódio anidro.
Evaporou-se o solvente no evaporador rotativo, obtendo-se um resíduo que foi
submetido a purificação por cromatografia em coluna utilizando-se como eluente o sistema
hexano/acetato de etilo 6:1.
O produto cromatograficamente homogéneo isolado foi analisado por MS, tendo-se
constatado que não se tratava do produto-alvo (m/z = 261,40 esperando-se 721,10 para MH+).
A segunda tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato
de metilo também foi realizada de acordo com o procedimento descrito por Mona Hosseini
Sarvari et al., com exceção do seguinte passo: a mistura reacional foi colocada em refluxo a
80°C. Ao fim de quatro horas verificou-se a formação de produtos novos e também a presença
do éster metílico do S-Naproxeno. Adicionaram-se mais 513 µL de cloreto de palmitoílo à
mistura reacional. Ao fim de quatro horas, verificou-se a formação de mais produtos novos e
portanto procedeu-se ao isolamento dos produtos formados.
Os produtos cromatograficamente homogéneos isolados foram analisados por MS,
tendo-se constatado que não se tratavam do produto-alvo.
(m/z = 726,20, esperando-se 721,10 para MH+)
(m/z = 1190,33, esperando-se 721,10 para MH+)
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
84 Procedimento Experimental
Na terceira tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, utilizou-se o cloreto de alumínio como catalisador. A reação de
síntese foi realizada de acordo com o procedimento descrito por Alen Ianni et al. [60]
Figura 5.7: Reação do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo, usando AlCl3 como catalisador.
Para um balão de três tubuladuras de 100,0 mL e sob atmosfera de árgon, banho de
gelo e agitação constante, dissolveu-se 1,4749 g (11,100 mmol) de cloreto de alumínio em 6
mL de diclorometano seco. Adicionou-se de seguida, gota a gota, 3,36 µL (11,1 mmol) de
cloreto de palmitoílo, durante 30 min. Deixou-se dissolver por completo a suspensão
resultante. De seguida adicionou-se, nas mesmas condições, uma solução de éster metílico do
S-Naproxeno (0,4950 g (2,026 mmol) em cinco mL de diclorometano seco) durante 15
minutos. A reação permaneceu nestas condições durante duas horas. Foi acompanhada por
cromatografia, em camada fina, no sistema de eluente a , o que mostrou a formação de
compostos novos, um dos quais em maior quantidade bem como a presença do reagente de
partida e do derivado acilado com um único grupo acilo. Após este período, colocou-se a
mistura reacional à temperatura ambiente, em agitação e em atmosfera de árgon durante três
dias, tendo-se formado vários produtos desconhecidos. De seguida, a mistura reacional foi
sujeita a refluxo durante três horas. Depois deste período voltou-se a colocar a reação sob
atmosfera de árgon, em agitação e em banho de gelo e adicionou-se, muito lentamente, 30 mL
de água.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
85 Procedimento Experimental
Procedeu-se ao isolamento dos produtos formados, primeiramente através de extração
básica e posteriormente por cromatografia em coluna.
O produto cromatograficamente homogéneo isolado foi analisado por MS, tendo-se
constatado que não se tratava do produto-alvo, (m/z = 910,13, esperando-se 721,10 para
MH+).
5.5.2 Tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-
il)propanoato de metilo, partindo do 2-(5-hexadecanoíl-6-
metoxinaft-2-il)propanoato de metilo
Na quarta tentativa de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato
de metilo, o 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo reagiu com o cloreto
de palmitoílo, utilizando como catalisador o óxido de zinco (Figura 5.9).
Figura 5.8: Reação de síntese do 2-(5,7-di-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo.
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
86 Procedimento Experimental
Para um balão de fundo redondo de 50 mL adicionaram-se 26 µL (8.6 x 10-5
mmol) de
cloreto de palmitoílo e 0.0041 g (4.3 x 10-5
mmol) de óxido de zinco. De seguida adicionou-se
0.0416 g (8.61 x 10-5
mmol) do 2-(5-hexadecanoíl-6-metoxinaft-2-il)propanoato de metilo e
colocou-se a reação em agitação constante e à temperatura ambiente. De seguida, procedeu-se
ao isolamento dos produtos formados, primeiramente através de extração básica e
posteriormente por cromatografia em coluna. Antes de se iniciar a extração básica adicionou-
se à mistura reacional 30 mL de diclorometano. Após solubilização lavou-se três vezes com
15 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Juntaram-se as camadas
orgânicas e lavaram-se duas vezes com 20 mL de solução saturada de cloreto de sódio para
remover a água ainda existente. Secou-se a camada orgânica resultante com sulfato de sódio
anidro e procedeu-se à filtração por gravidade.
Evaporou-se o solvente no evaporador rotativo, obtendo-se um resíduo que foi
submetido a purificação por cromatografia em coluna utilizando-se como eluente o sistema
hexano/acetato de etilo 6:1.
Os produtos cromatograficamente homogéneos isolados foram analisados por MS,
tendo-se constatado que não se tratavam do produto-alvo (m/z = 405,33, esperando-se 721,10
para MH+).
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
6. BIBLIOGRAFIA
Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
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Síntese de derivados acilados do anti-inflamatório Naproxeno |
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