stephan rosenkranz klinik iii für innere medizin zentrum für molekulare medizin (zmmk) herzzentrum...

Stephan RosenkranzKlinik III für Innere Medizin

Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK)Herzzentrum der Universität zu Kölnstephan.rosenkranz@uk-koeln.de

Pulmonale Hypertonie:Pulmonale Hypertonie:Therapieoptionen für PETN Therapieoptionen für PETN

16. ExpertentreffenPentaerithrityltetranitrat (PETN)

17. Oktober 2009Dom-Gymnasium Magdeburg

Disclosures

Honoraria for Lectures, Advisory Board Activities, Honoraria for Lectures, Advisory Board Activities, Participation in Clinical Trials, Research Funding : Participation in Clinical Trials, Research Funding :

ActavisActavisActelionActelion

BayerScheringBayerScheringEncysive/PfizerEncysive/Pfizer

GSKGSKLillyLilly

United TherapeuticsUnited Therapeutics

Financial shares and options:Financial shares and options:NoneNone

Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge

RV LV

Systemkreislauf

Pulmonale Strombahn

Koronarkreislauf

PAPsyst > 35-40 mmHgPAPmean > 25 mmHg

Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge

DILATATION

RV bei normalem PVR fast verzichtbar für kardiale Funktion

Starr I et al, Am Heart J 1943; 26: 291-301

Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge

RV LV

Systemkreislauf

Pulmonale Strombahn

Koronarkreislauf

Nachlast

RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter

PCWP PAP

RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter

PCWP PAP

Definition Pulmonale Hypertonie

PAPm > 25 mmHgPAH: PCWP < 15 mmHg

Formen der Pulmonalen HypertonieFormen der Pulmonalen Hypertonie

postkapillär

präkapillär

PAP Rechtsherzbelastung

Cor pulmonaleTod

LinkssherzinsuffizienzLVEDP , PCP

Pulmonal arterielle Hypertonie: Moderne Therapieoptionen

Kombinations-Therapie bei PAH:Kombinations-Therapie bei PAH:

ETRA

PDE5i Prostanoide

Barst-RJ, et al., JACC 2009; 54(Suppl. S): S78-S84Galiè-N et al., Eur Heart J 2009 (in press)

Combination Treatment in PAH:Combination Treatment in PAH:Benefits and CostsBenefits and Costs

ETRAPDE5i Prostanoid

30-50 m

€ 13.200€ 26.400€ 39.600

€ 38.400 ~ € 65.000

10-20 m 5-15 m

Survival?€ 143.000Improvement of 6MWD: 45-85 m

Modifizierte Klassifikation derModifizierte Klassifikation derpulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)

1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)1.1 Idiopathisch (IPAH)1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK11.3 Medikamenten- / Drogen-induziert1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie1.5 Persistierende PH des Neugeborenen

1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)

2. PH bei Linksherzerkrankungen2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen

3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung3.2 Interstitielle Lungenerkrankung3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS)3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD)3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen

4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache5.1 Hämatologische Erkrankungen5.2 Systemerkrankungen5.3 Metabolische Erkrankungen5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt)5.4 Sonstige

4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54

Modifizierte Klassifikation derModifizierte Klassifikation derpulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)

1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)1.1 Idiopathisch (IPAH)1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK11.3 Medikamenten- / Drogen-induziert1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie1.5 Persistierende PH des Neugeborenen

1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)

2. PH bei Linksherzerkrankungen2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen

3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung3.2 Interstitielle Lungenerkrankung3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS)3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD)3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen

4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache5.1 Hämatologische Erkrankungen5.2 Systemerkrankungen5.3 Metabolische Erkrankungen5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt)5.4 Sonstige

4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54

Epidemiologie der PH und derEpidemiologie der PH und derLinksherzinsuffizienzLinksherzinsuffizienz

Prävalenz PAH: 15-50 / Mio. EinwohnerPrävalenz IPAH: 6-12 / Mio. Einwohner

DCM: 360 / Mio. Einwohner

ICM: 3000-4500 / Mio. Einwohner

Pulmonal arterielle Hypertonie:

Systolische Herzinsuffizienz:

Diastolische Herzinsuffizienz:

~ 250.000-450.000

Prävalenz unklar – hohe Dunkelziffer

Deutschland

~ 1000~ 4000

???

~ 50.000

ca. 50% aller Patienten mit Herzinsuffizienz

LV Diastolic Dysfunction in Elderly Hypertensives:LV Diastolic Dysfunction in Elderly Hypertensives:Results of the APROS-diadys StudyResults of the APROS-diadys Study

2545 Patienten > 65 Jahre mit arteriellerHypertonie ohne systolische HI

(LVEF > 45 %)

Zanchetti A et al, J Hypertens, 2007

Prävalenz der diastolischen Herzinsuffizienz

25.8 %

ECHO

Epidemiologie der PH bei systolischerEpidemiologie der PH bei systolischerund diastolischer Linksherzinsuffizienzund diastolischer Linksherzinsuffizienz

• Allgemeinbevölkerung (>45 Jahre; n=1417)2.04% PASP ≥ 40; 0.07% PASP ≥ 60assoziiert mit Alter, PVH (LAvol; E/E’)

• Systolische Herzinsuffizienz (EF<40%; n=1462)55% PASP ≥ 40; 16% PASP ≥ 60assoziiert mit PVH (LAvol; E/E’) und MI, nicht mit EF

• Diastolische Herzinsuffizienz (EF>50%, n=240)68% PASP ≥ 40; 20% PASP ≥ 60assoziiert mit PVH (LAvol; E/E’)

Maggie Redfield, Majo Clinic, 2008

Epidemiologie der PAH und der Epidemiologie der PAH und der PH bei LinksherzinsuffizienzPH bei Linksherzinsuffizienz

PH beiLinksherzinsuffizienz

(SHF / DHF)

PAH

Modifizierte Klassifikation derModifizierte Klassifikation derpulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009)

1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)1.1 Idiopathisch (IPAH)1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK11.3 Medikamenten- / Drogen-induziert1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie1.5 Persistierende PH des Neugeborenen

1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)

2. PH bei Linksherzerkrankungen2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen

3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung3.2 Interstitielle Lungenerkrankung3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS)3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD)3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen

4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache5.1 Hämatologische Erkrankungen5.2 Systemerkrankungen5.3 Metabolische Erkrankungen5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt)5.4 Sonstige

4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54

Stadiengerechte Therapie der HIStadiengerechte Therapie der HInach den Leitliniennach den Leitlinien

Systolische HI: Standard-TherapieSystolische HI: Standard-TherapieMedikamentöse Therapie:• ACE-Hemmer / AT1R-Blocker / Beta-Blocker• Diuretika• Digitalis• Aldosteron-AntagonistenInterventionelle / chirurgische Therapie:• CRT (kann PH reduzieren, aber PH ↓Effektivität)

– QRS > 120 ms (50% SHF)• LVAD (Bridge-to-Transplant) • HTX (limitiert)

Herzinsuffizienztherapie verbessert PH Aber: PH häufig trotz maximaler Therapie

Cappola TP et al, Circulation 2002; 105:1663-1668

Pulmonale Hämodynamik und Prognose

• 1134 Pat. mit neu diagnostizierter Kardiomyopathie• PAPmean 25±11, PCWP 17±9, PVR 2,2±1,6

• Follow-up 4,4 Jahre

PH ist bei SHF und DHF mit erhöhter SterblichkeitPH ist bei SHF und DHF mit erhöhter Sterblichkeit assoziiert assoziiertDiagnostik und Behandlung der PH bei HF erscheint wichtigDiagnostik und Behandlung der PH bei HF erscheint wichtig

Prognoserelevanz der RV-Funktion Prognoserelevanz der RV-Funktion bei Herzinsuffizienzbei Herzinsuffizienz

205 Pat. Red./norm. RV-EF• ICM / N-ICM (80/121)

• NYHA II/III 140/65

• LVEF 29±10%

• RVEF 38±15%

• peakVO2 16,2±5,4 ml/kg/min

In multivariate Analyse sig.

• NYHA, %p peak VO2, RVEF

n.s.: LVEF, peak VO2

RVEF und event-free survival at 2 years

De Groote et al., 1998

PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:Bedeutung der RV-Funktion?Bedeutung der RV-Funktion?

Zeit (Monate bis Jahre)

CHFKra

nkhe

itspr

ogre

ssio

n

PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:Bedeutung der RV-Funktion?Bedeutung der RV-Funktion?

Zeit (Monate bis Jahre)

CHFRechtsherz-insuffizienz

Kra

nkhe

itspr

ogre

ssio

n

PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz:Bedeutung der RV-Funktion?Bedeutung der RV-Funktion?

Zeit (Monate bis Jahre)

CHFRechtsherz-insuffizienz

Kra

nkhe

itspr

ogre

ssio

n

JugularvenenstauungPeriphere Ödeme

AscitesHypoxie

• ACE-Hemmer• ß-Blocker• Kalzium-Antagonisten• Statine

• ACE-Hemmer• ß-Blocker• Kalzium-Antagonisten• Statine

Medikamentöse Therapie bei HerzerkrankungenMedikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen

Wirksam bei Linksherzerkrankungen

Nicht wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen

• Prostazykline• Endothelin-Rezeptor-

Antagonisten (ERAs)• PDE5-Inhibitoren

Medikamentöse Therapie bei HerzerkrankungenMedikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen

Wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen

Nicht wirksam beiLinksherzerkrankungen

• Prostazykline• Endothelin-Rezeptor-

Antagonisten (ERAs)• PDE5-Inhibitoren (?)

Formen der Pulmonalen HypertonieFormen der Pulmonalen Hypertonie

postkapillär

präkapillär

PAP Rechtsherzbelastung

Cor pulmonaleTod

LinkssherzinsuffizienzLVEDP , PCP

RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter

PCWP PAP

RechtsherzkatheterRechtsherzkatheter

PCWP PAP

TPG

PAH/PH bei Linksherzerkrankungen:PAH/PH bei Linksherzerkrankungen: Transpulmonaler Gradient (TPG)Transpulmonaler Gradient (TPG)

PCWP PAP

PVH PAHP(A)H / LHI

PCWP PAP PCWP PAP20 41/17/31

TPG 1126 74/40/54

TPG 2811 96/30/53

TPG 42

PH bei Linksherzinsuffizienz:PH bei Linksherzinsuffizienz:PathophysiologiePathophysiologie

PAP

PCWP0

20

40

60

10 20 30 40

TPG

(PAP

-PCW

P)

LAP10 200 30

10

20

30

• Erhöhter LVEDP / LAP: Sekundäre Erhöhung des PAP mit normalem TPG (PAPm-PCWP)

• Darüber variable reaktive Komponente Konzept passive vs. reaktive Erhöhung des PAP

Ghio et al.; JACC 2001; 37: 183-188

PH bei LinksherzinsuffizienzPH bei Linksherzinsuffizienz

PAPm > 20 mmHg

TPG > 12 mmHg

379 CHF-Patienten(LVEF< 35 %, DCM & ICM, ohne Inotropika, optimierte

konservative Therapie)

PH (mPAP > 20 mmHg) bei 62 %aller Patienten nachweisbar

Pathogenese der Pulmonalen HypertoniePathogenese der Pulmonalen Hypertonie

GenetischerHintergrund

Pulmonale Hypertonie

„Modifier Genes“

„Trigger“Risikofaktoren

Begleiterkrankungen

Gefäßschädigung

Gefäßumbau

Pathogenese derPathogenese derPulmonal arteriellen HypertoniePulmonal arteriellen Hypertonie

Pathogenese der PAH

Vasokonstriktion Gefäß-Remodeling

Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien

Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

PH-Therapien bei HerzinsuffizienzPH-Therapien bei Herzinsuffizienz

• Calcium-Antagonisten– SHF – Kein Benefit– DHF – Potentieller Nutzen – “Need for RCT”

• PDE 5-Inhibitoren– Kleine RCT und tierexperimentelle Daten – wirksam ?– Potentieller Nutzen bei SHF und DHF – “Need for RCT”– RELAX Trial läuft (Sildenafil)

• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten– SHF – Kein Nutzen in mehreren Studien– Möglicher Benefit bei DHF – “Need for RCT”– Sitaxsentan – DHF Trial läuft

• Epoprostenol– SHF – Übersterblichkeit !! (FIRST Trial)– DHF – Keine Daten

Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien

Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien

PDE5i

Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

Sildenafil Improves Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF and PHOxygen Uptake in Patients With Systolic HF and PH

Lewis-GD et al., Circulation 2007; 116: 1555-1562

Akuteffekte 50 mg Sildenafil (n=13) Sildenafil 3 x 50 mg

über 3 Monate

Sildenafil Improves Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HFOxygen Uptake in Patients With Systolic HF

Guazzi-M et al., JACC 2007; 50: 2136-2144

Peak VO2 (mlO2/kg/min)

Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie:Ansätze derzeitiger TherapienAnsätze derzeitiger Therapien

Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

Nitrate

Nitrate bei Herzinsuffizienz undNitrate bei Herzinsuffizienz undpulmonaler Hypertoniepulmonaler Hypertonie

Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: 2652-2657

Nitrattherapie

PAP

(mm

Hg)

0

100

80

60

40

20

Pulmonal arterieller Druck (PAP)

Nitrate bei Herzinsuffizienz undNitrate bei Herzinsuffizienz undpulmonaler Hypertoniepulmonaler Hypertonie

Problem: Toleranzentwicklung Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: 2652-2657

Nitrattherapie

PAP

(mm

Hg)

0

100

80

60

40

20

Pulmonal arterieller Druck (PAP)

Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETNPilotuntersuchung mit PETN

Effekte von PETN bei 13 Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II / III) und pulmonaler Hypertonie

Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.):Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven

PETN (Pentalong®) 2 x 50 mg / Tag

Diagnose der pulmonalen Hypertonie mittels Echokardiographie Def. PH: Vmax >2,5 m/s (dPmax >25 mmHg)

72 Std.Baseline

Mittlere Therapiedauer: 6 Tage (akute / chronische Therapie)

ECHO ECHO ECHO

PETN8 Tage

Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETNPilotuntersuchung mit PETN

Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.):Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven

1 3 6

Del

ta P

max

(mm

Hg)

0

100

80

60

40

20

2 4 5 7 8 9 10 11 12 13

akut (< 72 Std., Median 2 Tage) chronisch (> 72 Std., Median 9 Tage)

vor PETNunter PETN

Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETNPilotuntersuchung mit PETN

Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.):Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven

Baseline PETN

Del

ta P

max

(mm

Hg)

0

100

80

60

40

20

Alle Patienten (n = 13)

Baseline PETN

Del

ta P

max

(mm

Hg)

0

100

80

60

40

20

Nur ≥ 3 Tage (n = 10)

51 ± 18 mmHg 39 ± 13 mmHg

p < 0.003 p < 0.007

54 ± 17 mmHg 41 ± 13 mmHg

Transthorakale Echokardiographie Transthorakale Echokardiographie

CW-Doppler: Messung des systolischen PA-Druckes

Größte Sensitivität und Spezifität von allen nicht-invasiven Methoden

CW-Doppler

Olschewski H et al., Leitlinien der DGK/DGP, Basic Res Cardiol 2007

TK-Reflux-Geschwindigkeit

Transtrikuspidaler Gradient

Systolischer PA-Druck

+ RAP

dP = 4 x vmax2

Fisher-MR et al; Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 615-621

Accuracy of Doppler Echocardiography in the Accuracy of Doppler Echocardiography in the Hemodynamic Assessment of PHHemodynamic Assessment of PH

PAPsyst RAPDoppler-Echokardiographie vs. Rechtsherzkatheter

in 50% Abweichungen des PAPsyst um > 10 mmHg

Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser HypertonieHämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie

PAP: Relative Veränderungen nach PETN

Effekte von PETN auf den PAPsyst (% Baseline)

60

80

100

120

0 2 4 6

Zeit nach PETN-Gabe (h)

PAPs

yst (

% B

asel

ine)

Effekte von PETN auf den PAPmean (% Baseline)

60

80

100

120

0 2 4 6

Zeit nach PETN-Gabe (h)PA

Pmea

n (%

Bas

elin

e)

Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser HypertonieHämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie

Durchschnittswerte PA-Druck vor und nach PETN-Gabe (4-5 h)

Absolutwerte

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PA-D

ruck

(mm

Hg)

Baseline PETN4-5 h

Baseline PETN4-5 h

PAPsyst PAPmean

80

85

90

95

100

105

PA-D

ruck

(% c

hang

e)

Baseline PETN4-5 h

Baseline PETN4-5 h

Relative Veränderung

PAPsyst PAPmean

Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser HypertonieHämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie

Herz-Zeit-Volumen (HZV), l/min vor und nach PETN-Gabe (4-5h)

3

3,1

3,2

3,3

3,4

3,5

HZV

(Lite

r/min

)

Baseline PETN4-5 h

Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

Formen der Pulmonalen HypertonieFormen der Pulmonalen Hypertonie

postkapillär

präkapillär

PAP Rechtsherzbelastung

Cor pulmonaleTod

LinkssherzinsuffizienzLVEDP , PCP

CAESAR-StudieCAESAR-Studie

PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz

„ClinicAl Efficacy Study of Pentalong for PulmonAry Hypertension in HeaRt Failure“

CAESAR

Vielen Dank !Vielen Dank !

Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie

Klinik: Leitsymptom Dyspnoe

Echokardiographie (TTE): RV-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index

6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter

nich

t-inv

asiv

Klinische Klassifikation: WHO / NYHA

(Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc.

Pharmakologische Testung: O2, NO, Iloprost, Prostanoide, Adenosin

inva

siv

BNP

Echo

6-min-Gehstrecke

Laborchemische Tests: BNP, Troponin T

Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien

70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IVDCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie

Befunde

NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg

Nicht-medikamentöse Therapie

ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten

Betablocker

Diuretika

Aldosteronantagonisten

Digitalis

Transplantation

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA VI

Stadiengerechte Therapie der HIStadiengerechte Therapie der HInach den Leitliniennach den Leitlinien

Nicht-medikamentöse Therapie

ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten

Betablocker

Diuretika

Aldosteronantagonisten

Digitalis

Transplantation

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA VI

Valsartan 80 mgMetoprololsuccinat 47,5 mg

Torasemid 10 mgSpironolacton 25 mg

Digimerck 0,07 mg

Stadiengerechte Therapie der HIStadiengerechte Therapie der HInach den Leitliniennach den Leitlinien

70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IVDCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie

Befunde

NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg

Sildenafil Improves Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HFOxygen Uptake in Patients With Systolic HF

6MWD(m)500

100

400

300

200

0

NTproBNP(ng/ml)

TAPSE(mm)

0

5

10

15

20

25

2000

10000

20000

0 1 2 3 4 5 Monate

Sildenafil

70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IVDCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie

Befunde

NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg

zusätzlich Sildenafil 3 x 20 mg

PCWP 35 -> 20 PAPm 55 -> 31

TPG 20 -> 11

How to Diagnose Diastolic Heart Failure How to Diagnose Diastolic Heart Failure (HFNEF)(HFNEF)

2

1

3

Paulus et al., ESC Consensus Statement, Paulus et al., ESC Consensus Statement, Eur Heart JEur Heart J 2007 2007

Diastolische HI: Standard-TherapieDiastolische HI: Standard-Therapie

1990 2005Diuretika X X

RR-Reduktion X X

Revaskularisation X X

BB/ACE/ARB/CAA (?) X X

HF bei AA/VHF X X

Guidelines nur Expertenmeinung

Chatterjee K: Western Journal of Medicine: 1990ACC/AHA HF Guidelines, Circulation, 2005

Randomisierte Studien bei diastolischer HIRandomisierte Studien bei diastolischer HI

• Dig Trial (↔ Mortalität, ↔ CV Hosp)• CHARM (ARB) (↔ CV Mortalität, ↔ HF Hosp)• PEP-CHF (ACE) (Trend ↓ Mortalität / HF Hosp)(XO)• SENIORS (BB: ↓ Mortalität / HF Hosp) (wenig DHF Pt.)• VALIDD (ARB) ↔ Diastolische Dysfunction• I-PRESERVE (ARB, läuft)• TOPCAT (MR-Antag, läuft)• RELAX (Sildenafil, läuft)• Sitaxsentan (ERA, läuft)• AGE “crosslink breaker” (läuft)• RESET (VH-Stimulation bei chronotroper Inkompetenz bei DHF)

Pathogenese derPathogenese derPulmonal arteriellen HypertoniePulmonal arteriellen Hypertonie

• Existing Data Support PDE-5 inhibitors– Good to go vs Do more trials?– Does the agent have to help the LV as well?

• Who and when should we treat?– RELAX (DHF) (PEP = Δ VO2 at 24 weeks)– DHF Trail and SHF Trial vs SENIORS Approach– All pts still symptomatic vs only with PH (Prevent PH vs Treat PH)

• What should we treat with?– Long acting vs Short acting– DOSE (Sildenafil 20 tid vs up-titrate)– Nitrate approach? (acute effects ≈ chronic effects)

• ? Any hope for ETA or Prostacyclin or other agents

Formen der LinksherzinsuffizienzFormen der Linksherzinsuffizienz

• Koronare Herzerkrankung• Kardiomyopathie (DCM, ICM)

• Aortenklappenstenose /-insuffizienz• Mitralklappenstenose /-insuffizienz

• Restriktion / Konstriktion• Hypertensive Herzerkrankung• Diabetische Kardiomyopathie

Systolische

Diastolische

Dysfunktion des LV

Dysfunktion des LV

Klappen-vitien

PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus

Guanylatecyclase

NO

cGMP

PDE-5

Inhibition

PDE-5 Inhibitoren

GMPGTP

Glatte Gefäßmuskelzellen

NO

Guanylatecyclase

PDE-5

GMPGTP

cGMP

PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus

Guanylatecyclase

NO

cGMP

PDE-5

Inhibition

PDE-5 Inhibitoren

GMPGTP

Glatte Gefäßmuskelzellen

NO

Guanylatecyclase

PDE-5

GMPGTP

cGMP

Nitrate

Stabil Prognostische Determinanten Instabil

Nein Klinische Zeichen für Rechtsherzversagen Ja

Keine oder langsam Progredienz der Erkrankung Rasch

Nein Synkopen Ja

I, II WHO Funktionelle Klasse IV

> 400-500 m* 6 min Gehstrecke < 300 m

Peak VO2 > 15 ml/min/kg Spiroergometrie Peak VO2 < 12 ml/min/kg

Normal oder nahezu normal BNP/NT-proBNP Plasmaspiegel Stark erhöht und/oder steigend

Kein PerikardergussTAPSE > 2.0 cm Echokardiographische Befunde† Perikarderguss

TAPSE < 1.5 cm

RAP < 8 mmHg und CI ≥ 2.5 L/min/m2 Hämodynamik RAP > 15 mmHg oder

CI ≤ 2.0 L/min/m2

Galiè et al., Eur Heart J 2009 (in press)

Verlaufskontrollen bei PAH: Therapieziele

Proliferative Gefäßerkrankungen:Proliferative Gefäßerkrankungen:„„Anti-Remodeling“ StrategienAnti-Remodeling“ Strategien

Rosenkranz S / Rich S. Pulmonale Hypertonie. In: Harrison´s Principles of Internal Medicine, 17 th ed. 2008Rosenkranz S. Pulmonary hypertension. Clin. Res. Cardiol. 2007; ; Rosenkranz S. DMW 2008

Belastungsinduzierte pulmonale HypertonieBelastungsinduzierte pulmonale Hypertoniebei Herzinsuffizienzbei Herzinsuffizienz

Butler Butler JACCJACC 1999; Tumminello 1999; Tumminello Eur Heart JEur Heart J 2007 2007

Systolische versus diastolische Herzinsuffizienz ?PAP unter Belastung in Relation zu PAP in Ruhe ?

Redfield M, Redfield M, Mayo ClinicMayo Clinic, 2008, 2008

Hemodynamic Monitoring during Physical Exercise and Sexual Intercourse in Patients with CHF and PH

Chronical Device, IHM, Medtronic Inc.

Cremers B et al, Cremers B et al, Am J MedAm J Med, 2002, 2002

53-y.o. patient; ICM; EF 25%

20406080

100120140

11:50 PM 11:52 PM 11:54 PM 11:56 PM 11:58 PM 12:00 AM 12:02 AM

0

5

1015

20

25HEART RATE (bpm) ACTIVITY (counts)

20406080

100120140

12:57 PM 12:58 PM 12:59 PM 1:00 PM 1:00 PM 1:01 PM 1:02 PM

0

5

1015

20

25HEART RATE (bpm) ACTIVITY (counts)

Exercise (brisk walking)

Sexual Intercourse

11:50 PM 11:52 PM 11:54 PM 11:56 PM 11:58 PM 12:00 AM 12:02 AM0

20406080

100120

PRESSURE (mmHg)

ePADP

RVSP

RVDP

020406080

100120

12:57 PM 12:58 PM 12:59 PM 1:00 PM 1:00 PM 1:01 PM 1:02 PM

RVSPePADPRVDP

0

20

40

60

80

0

20

40

60

80

100

67-y.o. patient; DHF

40 WattPAP = 85/40/55 mmHg

RAP = 28 mmHg

Baseline

0

20

40

60

80

0

20

40

60

80

100

PAP = 45/20/28 mmHg

RAP = 9 mmHg