synthesis and biological evaluation of 2-(3′-(1h-tetrazol-5-yl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)glycine...

Post on 05-Jul-2016

215 Views

Category:

Documents

1 Downloads

Preview:

Click to see full reader

TRANSCRIPT

��������� � ��� ���� �� ����� �� ���������������� ���� ������ ��� � �!"������� �� ����� �����#$�% &��� '$ ��

(���"��� )��������

�������� ������� � �������� ������ � ����� �������� � ����� ������� �

������� ������� � ������������� ���� ��� ����� ������������ ������������ �� � ����� � ������� ��� ������� ���������� �� �������� ��� ��� ���� �� ��� ! �������� "���#

������ $����� �� �� %�� ��� � &�����'(��� ��% )� ! * ��"�+� �,� %�� �� �� ��������� !,�), -��������� �����

�������� � ���! """# �������� $�%�� """

)������*&�� ���%� ��� !����� ' �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (&�&/��+ � ���� ������ ����%���� �������- &�&/�� � ������������� �! ��� �������� ����������� ' ��� ����� ����0! %��� ' �()������0!���!�� ,�-�-�.�������!�+%�!���� (&��/��+ �! � �������!� ����!- 1����� � ������� �������� �� �����! &�&/�� � � �������� ������ ����%���(23��+ 4��� � �������! �� ���� ����� ���!��- &�� ���������% ���%���� ��5�� ' &�&/�� ������ 4��� �� �������� ���������������� � ������ �� ���� ' ��� ��������6�������! ���������� (7$�+ ' ������ ����%���- � ""� ������� 7������ ���-$�� ��%�� �������-

+����������

���������� %�������� (����+ ������� �������� ������%���� '����! ' �������� ������ ���������������� �! !���������! ������� ��%������� ���� (�+-�

$� ���� ��%�� %��� ����� '� ���������! ������������� ���!�� ���� 4��� '���������! �0����� ��������%� !��� ����� � � ������! ' �8���� !����- 9� ��� ��� ' ��� ������� �:����� ���%!��� ��� ���������� �������� ��� ��%�� ����������� ���!�� '�� ����� ���� ���� ����5�� �������� %���- ���� ; ������� ����� ��� ����*4���� ��� �������! ������ � ��������� � (���+#%��� ;; (���� ��� ����)+ ��� %��� ;;; (����< ����2 ����= ��� ����>+ ��� ��� ��%������! ������� ����!�!� �!���� ($�+ ��� ��� ���4�� 4��� ��8�������������%! ��8����� ������� ���?� %���� ����������� ��� ���� ������ �:����� ���%! 4��� ���� ����-

&�� �������� ��� '�������� �������! ' ��� ����'����! �� '����� ��� ����� '� ����� ��� ���!���������� �%��� ��� ����%��� 4���� ��! �� ' ������ �����% ��� ��!������%���� ��� ' �������������!�� �� ���� �4��� ���������! ��'�� ���%-

������ ����� �� ���������� ���� �� �� �������� ���'� ����� ���!�� �� ��� �������� ��� �� ��� ��%����� ' ��� ���������� ������� ����%� � 4��� ���� ���� ���� ����� ����%��� ��%�� �� ���������!����!�� � ������������� �%��� '��4��% ���������� 0!%��?%���� ����������-)

&�� ����� '� �������� ����� ����%��� � 4��� �'� ���� ���!�� �������� ����%��� �� ���� '����! !��� � @���! ������- &�� ��� ' ����0!�����!�%�!���� (��� �6� ����� �+ 5�� ������� �!A��@�� �� �33) < �� ������� ��� ���� '� ����������� ����%���- ��� ���� ���!�� � '������������� �� ��� ���! ' ���� ������� ���� ���! 4��� ���5�� ����%��� 4��� ���������! ��� %�������� �������� �������# �������� ��� ' ��� 5�� %��������� 4��� %�������! ���4�� 4��� �4 �����! ��� �����������!- 7������ ������� ��������� ���� ���� ����������� ��� ������ ' �������% ��� �����! ������ ���������! ' ��� ��� ��� ' ������- $ ������ ��� ���������� ��� � , ���4�� 4��� �4 ������������ ���%� �����! ��� %��� � ���!�����������! ��� �4 ���������-*

;� ��� '���� 4� '���� �� �������� � ��� ��@ '��5���% ��� ��������6�������! ���������� (7$�+ '���� ��� ' ����0!����!�%�!���� 4��� ��� ��� ' �������% ��� ��������� '������ �������� '� ��������

"32>�">32?"�?B � �� '��� ������ � ""� ������� 7������ ���- $�� ��%�� �������-�; ; C 7"32>�">32("" +"" ="�<

/��%���� D ��������� �������! 3 ( ""�+ �6 =

����������% �����- &��-C E)3�"=*�*>*�*� ># '�0C E)3�"=*�*>*�*� <# ������C ��F����%-��

����%��� �4��� ���������� ���� ������� ���!��(����� +- &�� �� ������� 4� � ����� ��� ��������' <�����0!����!�%�!���� (<���� �+ ��� �4 ����'������ ��� � ������%��� ����� ��������� ��� �� �8�����%�����! ��� ���������! � %��� ; ���� ������� ����%����- &�� 5�� ��������� '������ 4� �@ ��� ������ 4���� �������� ��� ���4��� ��� ������� ���% ' <����

(�+ ��� ��� %�!���� ����!- &�� ��%���5����� ' ������ ��� � 5����������� ���% !������ $;1$ (-+ ���'���������! ��������� ����%�� ���4�� 4��� ��4�� �����! ���� ��� ������ ������ <���� (�+ ���4��� �� �������� ���������! 4��� � �������! �� %���;; %��� ;;; ��� ����* ������� ���!��-2

&�� ���� ��������� '������ � �� ������%���� 4� ������ ���!�� �! ��� ������� ���% ' ���- ;����� 4����%�� ���� ��� ������� ���% ��! ������ ���� � ������ ���4��� ������������ %��� � �� ��������� ��� ����5� ����������- &�� 4� ���%��� ���!�������� &��/�� (.+ = 4���� ��� ��������� ����!���:�����! �������� '� ��� ������� ���% �� @�����%��� ����������� %��� �� � ������� ������ �������� ��� � ���4�� 4��� � ���! ��8����� ��!����������� ��5��- &�� %� �������! ' . � ������������ ����%��� 4� ��� ��5������ ���� ��� �������� ���% � �� ������! ������! '� ��� �������!- &��/�� (.+ � �4���� �%��5�����! ����� ���� <����(�+ ��� 4� 4������ 4������ ��� �������� �� ���%������ ���� �8����� ��� �����! ' &��/�� (.+- &�� 4� ������� ��� !����� ' $�G1$ (/+ > 4���� ��������� ���!� ����! � ���� � @��� ��� ������������� %��� ���� �� � ������� ������� � ��� �������� ���% � ��� ��������� ����!- ;��������%�! $�G1$ (/+ �� �0����! ��� ��� ���%�� � <���� (�+-A��� ����� � ���� ��%��� �4���� / 4� �4� ��� ��! � 4��@ ����� ����%���- &�� �� ' �H���! '/ 4��� ������ � <���� (�+ � &��/�� (.+ ��� ������'�� �� ������� � ��� ������� �� ��� ����� ' ��������- ;� ���� �� ���� �4���� ���� &��/�� (.+ ���$�G1$ (/+ ��� ������������� �! ��8����� ����������4��� ������������ %���- ;����� ���� &��/��(.+ � �%��5�����! ����� ���� $�G1$ (/+ ��� <����(�+ ����' ��� 7$� ���! ��:���� ��� �8��� ' ��� ����������4��� ������������ %��� � �� ������%���� �� ������ ' ��������� ����������- &�� 4� ���� �����%����� !����� ' � ���� ��������� ���������� �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (&�&/�� 0+ ������������� �! ��� ��������� ' ��� ���������0!���� �! � �������� ����!- ;����� ��� ��������

1��� �

1��� �

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5

���% � � ������� ������ �� ���� ' ������! ����!��%�� ��� ���������! ��� �� � �%��5�����! ��%������ ��� ����0!���� %���- &�� !����� ��� ��� �����������! ���%���� ��������� ' 0 ��� ������� ������-

1��'�����

&�� !����� ' &� ��� %�&/�� (0 ��� �2 ����������!+ ������� �� 7����� � ������ ��� ������ �� � � @�!������������-

/���I! �� 4� �������� �������! � �������� �! �����3

��� �������! ������� �! �-= �����5����� ' �� ������ ���������% ��!� ������� �8���� ��� ������ �� 4���� 4� �������� ��� ��� ���' ���� �� ����� ������@����� ������� (>2J+-�" ����!��)�������!�����!��,�-�-�.��������������0!���� (�,+ 4� ������'�� ��� ������ �� ����%� ��� ���������% ��!�������� ��� ���!������ ' �, �! 79�� %��� ��� ��������� (3<J+-�" &�� ������ 4� �������� � ��� ���������!�������������� �������� �- ���% ��������!��������� (�/�7�K)+ �� 0!���� (3>J+-�� &�� 7�6K ���4� ������! ������� �! ��������� 4��� %��� �!��%��������� �� ��9L � %��� ��� ���������% '��� ��������� �. 4���� 4� ���� �������� � ����!� �����������

���% ����!� ������ ��� ��)K (2<J+- 1;/$L ��������� ' �/ !������ ��� �����!�� �0 �) 4���� 4� ����������� 4��� (%+�������!�%�!���� �� ��9L '��4�� �!��������� ' ��� �������% 7��8 ��� 4��� &�7�K �%��� � -*C� (�L K��+ ��0���� ' ��� �4 �0����������������� �2 ��� �� 4���� 4��� �������� �! I��������%����! �� > ��� �"J !���� ����������!-$������% � ��� @�4� ��������� �8��� ' ������������!�%�!���� 4��� ����!�� �� ���������������7����@�� ������� ��� ��� �������� ����������� ����� ��4�! '���� ������ ������ ����� �� �%� � ����' ��� ������!�%�!���� ����!��-�< &�� �����������

�2 ��� �� ���������� 4��� �� &���5%������ �� ����������������� ������- &�� �4 ����������� �2 ��� ��4��� �������� � 0������� ������%� 4��� ���� ������������� ������ (L��+ �!���!� ��� �� �0����%� �������%����! � �8�� (&+� �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (0 &�&/��+ ��� (%+� �()��(�.���������*�!�+���!��,�-�-�.�������!�+%�!���� (�2 %�&/��+�� =* ��� ="J !���� ������% '�� ��� ��������� ������������ ����������-

#��'�� ���� �� �����

&�� �8��� ' &�&/�� (0+ 4� �0������ � L�� 3) �������������! �0�����% ������� �����*� ����� ������<�- &�� ��� ���� �� ' ������� ��������� 4���� '� ��! ����� ���!��- &�� ��! ������ '�������% ��� ;� ����������� �� ��� ���� ��� �%������������- &��%� %��� ; ����� (������� �*�+��������! ������ � ��������� � ��� %��� ;; ���;;; (����� ��� �<� ����������!+ � ��- &�� �������% ' ���� ������ ����� � ��� 4� ���� ������! ���0�����% ���� ������� 4��� ��� �������� �������� � ������ �� 4���� ��� ����0!� �������� 3 ������� ' �: 4��� �������� �! ��� ' �� -�* �2 A� �����������! ������� ���� ��� ��������%���� ��5�� '����� ��� �����< ���������� ���% ��� ��! 4������������ � ��� ���������� �! �������% ��� ���������� ' �$�� '������-�2

3���������

$ �4� �� M�%��� � ��%������� ���� �� ��� ���������� ;� '������ �� ���� �0�����% ������� � �*����� � ����� � �<� 4��� �:�3- A��� ������� �� ������������ ' �""" �� 7�&/�� (0+ ��� �� �%���5�����! �������� ;� '������ �� ���� �0�����%

����'� � (�+ (�+ 79�� ��I�0# (��+ ��9L ��I�0# (�+ &LM K�9L?�L)9L# (�+ (�+ � 9 �� �� 9# (��+ KL) �L �� # (�+ 79�� # (�+ (�/�+)7�K) 0!���� ��"�# ('+ L�� (%+?�L)9L# (%+ &�/� �L��)?1�M# (�+ 1;/$L ������ �=> ��# (�+ (�+ (%+� �����!�%�!���� ��9L ��# (��+ &�7�K " �� ���� ��# (���+ I�� ������%����!# (�+ (�+ ��(9$�+< �L �� C��9L (�C� �?�+ " ��# (��+ 2K L�� ��I�0# (���+ 14�0 *"N � "" �"J �!-

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5 )

������� �*� � � �<�- & ��� � ����� ����%������ �8��� ' &�&/�� (0+ � ��� ����� ���� �0������% ���� ������� 4��� ��������� 4��� � �������������� ����� �� ��*" ����� (��� '� ������� *�� '� �����*� "�� '� ����� ��� )"�� '������<�+ (M�%- +-

&�&/�� (0+ 4� ������� �� � ����������� ' �"""��*��� ��'�� ��� �����% ��� ��������� 4��� ���- K��������� ' ��� �����8��� 4� ������ �� ���� �0�����%

�����*� � � �<�- L4���� � ���% ��������� '��� ��� �8��� (3>-2�*->J ���������# �O)+ 4� ������4��� �"""�� &�&/�� (0+ 4��� �� ;�*" ' 2>-3��"-=�� � ���������� �! ���������% ��� ��� (���+����������������� ' ������� �! ��������% ����������� '&�&/�� (0+-

&��� ���� �������� &�&/�� (0+ � � ���� ��������!����� ��� ���!�� �������� ������ ����%���-$����%� ��� ����� ��� �������� ����� ����%���

4����� � (�+ &�&/�� ������� ������������� ��������� ' �������- ���� �0�����% ��� ��8����� ������� 4��� ��������� 4��� &�&/�� ������� ��������� 4��� ����� (����������� ����� ��� ��*" ' ����� � ���� �������+- 9��! ��� ���� �0�����% ������� ��� �� �4 ��!������� �� ��� �������� ' ;� ��� ��� ��������� ��� ���������% ���� &�&/�� ����� � �� ����%��� �� ��� �������- (�+ &�&/�� �� ��%��� �������! � ������� �*� � ��� �<�- ���� �0�����% ��� ������� � �����*� � ����� � �<� 4��� �:�3 4��� ��������� 4��� ����� (�"""��+ � &�&/�� (�"""��+- K �%��5���� �8��� � ��! ' ���� ������� 4� ������ '� &�&/�� 4���� ��� ��������� ���� �������)-*� � =-*�'�� �� ����� �0��������-

4����� � &�� ;�*" ' &�&/�� � ������� 4� �������� �! ���������% ��� (���+�������� ��������� ' ������� �0�����% ���� �! ��������%����������� ' &�&/��-

< /� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5

���� �������! �������� �� ��� ���������� ��� �������! '&�&/�� (0+ ������ �� ���������� �� ������� ���� 7$� '� ����� ����%���- ;� ���������� &�&/��(0+ 4� ���%��� 4��� ��� ��� ' ���������% ��� �8��� '���%������% ��� ������� ���4��� ������������%��� �� &��/�� (.+ ����%��- &�� ���������� '��� �������� ���% �� ����� ' ��� ����0!���� ����!������� ��� ����������� ������� ' ���� �$P

(M�%- )+-

A��� ������� 4��� ��� �������! ' &��/�� (.+ &�&/�� (0+ � ���� -*�'�� �� ����� � ���������%��� ��� �� �� �4 ��! ������� �%��� ������*- &��� ���� �������� ���� ��� ��������� '��� ����0!���� ����! �! ��� �������� ���% � ������������ '� ��� �������!- L4���� ���� &�&/�� (0+�� ��� ��� ���%�� � <���� (�+ ��� ������� �� ����������! ���� �� �����! ������� � ��� �4�� ������!' ��� �������� ���% 4��� ������ � ��� ����0!��������!- L���� �� ��� �� �������� ���� ��� �8��� '��������% ��� ���%�� ���4��� ����������� %����� � ��� Q�������R ������� ' ��� � ���4��������� �! ��� �4�� �6�- &�� �������� ���4� � ������� ��� 7$� '� ��� ��� ' ���������%���- &�� ��������� ������ � 4��� �������� �!��� ������ ��� ��� ��� �� �������� � � ������ '��� ����!� ���%- &�� ������� �� ��� ��� ' ��� ����� ��� ��� ��� ' $�G1$ (/+ � ����������� '� ��� ��������! ��� �%%����% ��� �0������ ' � ��%�� ' ����������� �� ��� ������ ���- &�� ������� ���4��� ������������ %��� ��� �� � �� �� ������� ���-;����� ��� ������ ������� ���4��� ��� ����� ������%��� ��� ��� ������������ ����! 4��� �! ��� ��� �� �4���� � �� ��� ��� ' &��/�� (.+ �������%���� ��� ������! ' ��� ����� ����! � @���-

;� ������� 4� ���� ������� &�&/�� (0+ � � ���� ���!�� �������� ����� ����%���-

&�&/�� (0+ �� ���4�� � � �0���� ��� ��������6�������! ���������� '� ����� ����%��� ��� ��������� � ��4 �0����� ' �� ����� ����%��� 4��� ��8��� �� ����* ������� � �� �������� � � ���������%���� �� � ���! ��� ��� ' ����� ���!�� ����!������%���� �������-

�5"���'���

1��'�����

$���� '����� ������� ��� ������ 4��� ����������� ��%����� ��� ���� ����������!- $�� �������4��� ������� �� ����� �� ��%� ��������- ������%���� 4��� ���������� �! ��� ��������! ����� � � /�S ���*)* ������������� �������� ��� ��� ����������- �L ����)� K�� ������ 4��� ��@�� � � /��@�� $� "" �����������- ���� �������� ��'� ��� ������� �� ����4�5��� '�� ���������!������ �0���� 4��� 1 9 4����4� �� ��� � �� �������� �������- ����� ����������'� ��� ������� �� ��� ���% ������ � �������� ��������- &�� ����������� ��� ��� � '��4C ��%���# �� ����� ������# � ���������- M��� ������%����! 4����'���� � ����@ ����� %�� ("-"<"6"-"2)��+- 7�����5� ������ 4��� ������� � � ��� 1���)2" ��%��������������-

6���� ���������������� ����� ������ ���� ������ ��� � �!�"������������5� �� ��-� &�������!���� ����� (�3-3 % "-"2��+ 4� ����� � � ����� ' ��� ������� �� (<-* % "-")��+ �� 0!���� ()"��+- &�� �������% ��0���� 4������� �� ��" �� ����� ��%�- $'��� 2" � ��� ����� 4���������� 8 ����������� 4� ����� (*"��+ ��� �������� 4� 4���� 4��� ��0��� (>� "��+- &�� ������������ ���� 4� ����� (K� 79<+ ��� ����������� �!���� ��� ������ �������� �- (�)-3 % 3*J+C �L K��(�1��)+ � �-""6�-2" ( =L � )��/�+# -*" (2L )��L +# )-2* ()L �9 �L)+#

�)� K�� (�1��)+ ��)- �=-� 2-2 =-= ))-* )>-> *�-) *)-3 �2"-� �23-*-

6���� ������������ ���� ������ ��� � �!"�������������5� �� ��.� $ ����� ' �- (�"-= % "-" ��+ �� ��!��9L ()""��+ 4� ������� 4��� ���!��� �!��%���������- $'��� ) � ��� ����� 4� ��������� 8 ��� ��������� 4� ���������� 4��� ��0��� � %��� ��� '��� ��������� �. ()-=< % >>J+C �L K�� (�1��)+ � -2* (2L )��L + )-=" ()L �9 �L)+ 3-�* (�L KL+# �)�K�� (�1��)+ � )�-< )3-* * -� *<- �*<-2 �23-<-

6���� ���������� ������ ���� ������ ��� � �!"������������5� �� ��/� $ ����� ' ��K) (<-2 % <*���+ ���L��)C1�M ( <�� C�+ 4� ������ ��� � ����� '<*��� � � � ��%���! ������ ����� ' �. (<-< %

4����� � ������� ���4��� <���� (�+ &��/�� (.+ &�$�G1$ (/+ ��� &�&/�� (0+ �� ���� ' ������� ���4��� ������������ %���-

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5 *

)���+ ��� ����!� ������ (>- % *���+ �� �L��)C1�M (��*�� C�+- $'��� �-* � ��� ������� ��0���� 4������������ 4��� KL�� ��� ��� ����� 4� ���������8- &�� ������ 4� ��@�� �� �� �� 9 ()""��+ ��� ����%���� ���� 4� 4���� 4��� L 9 (<�<"��+ �����(K� 79<+ ��� ��������� � %��� � ������ ������4���� 4� ����5�� �! I�� ������%����!- ������4��� �������� �����C��9$� (3"C�"+ %��� �/ (2-) % 2<J+C�� �><6�>= ��# �LK�� (�1��)+ � -*" (2L )��L + )-=" ()L �9 �L)+ =-"6=-*" (�*L �������+-

���������� ������ ���� ������ ��� � �!"������������5� ���� ��0� $ �=> �� ����� ' 1;/$��L (�-*��� ������ >-="��+ 4� ������ ��� )"��� � ��=> �� ����� ' �/ (*-> % �)-"���+ �� ��! ������(�*"��+- $'��� )"��� ��� ������� 4� :������� 4���������� ( "��+ ��� �������� KL<�� (�""��+ ������� ���4�� � 4��� �� � �� �����������- &���%���� ���� 4� �������� ��� ��� �:��� ���� 4��0������� 4��� ���!� ������� ()�<"��+- &�� ��������%���� ���� 4��� 4���� 4��� 4���� ( �*"��+ �����(K� 79<+ ��������� ��� ����5�� �! I�� �������%����!- ������ 4��� �������� �����C��9$� (>"C "+%��� �0 ()-* % 2<J+C �� �*36�2) ��# �L K�� (�1��)+� -<* (2L )��L + 2-3"6=-<" (�*L �������+ 3-** (�L �L9+# �)� K�� (�1��)+ � )<-2 <*-� * -> >)-� � =-= � >-) �)"- �<�-) �2 -3 �3=-3-

����� � ��������������#���� � ����� !��������������� ���������� ���� ������ ��� � �!"������� !� ���������� �� ��2� ��� (%+�������!�%�!���� (�-" % =-<���+ 4������ � � ����� ' ��� �����!�� � ()-" % =-<���+ ����!��9L (�*"��+ ��� ��� �������% ��0���� 4� �������� �� ����������� '� ) �- $'��� ����% � " �� &�7�K (�-* % �<->���+ 4� �����- $'��� � � �������� 4� ��������� 8 ��� ��� ������ 4� ����5�� �!I�� ������%����!- ������ 4��� �������� �����C��9$� (>"C "+ %��� �2 ("-)> % >J+C �� = 6=* ��# �LK�� (�1��)+ � - " (2L )��L + )-<" (�L �L�K+ )-<"6)-** (�L � �L��+ )-=" (�L �� 7O)->��� 3-)L� �.�9L+ <-"* (�L �� 7O)-> ��� 3-)L� �.�9L+ =-""6=-*" ( "L �������+# �)� K��(�1��)+ � ))-2 <"- <>-3 *�- 2)-" 2=- >)- ��>-� � =-> � >-) � >-> �)"-) �)>-< �<�-) �2)-"# ,�.1 " �)2-"(� � ��9L+- 7���:���� ������ 4��� ��� ��� �����%��� �� ("-�< % �"J+C �� =*6=> ��# �L K�� (�1��)+� - * (2L )��L + )-*"6)->" ( L � �L�� ����.�9L+ )->" (�L �L�K+ )-3* (�L �� 7O<-) ���=-*L� �.�9L+ 2-3"6=-<" ( "L �������+# �)�K�� (�1��)+ � ))-2 <"-2 <3-* *�-< 2)- 22-* >)-� ��>-� � =-< � =-= � >- � >-> �)"- �)3-< �<�-) �2 -># ,�.1 " ��2-" (� � ��9L+-

������������������� ���� ������ ��� � �!"������� !� ������0� ���� (;T+ ������� (2)*�% �-<<���+ 4� ������ � " �� ����� ' ��� ������� �2 (2="�% �- "���+�� ���!��� ��9LC�L �� (� �� �C�+- $'��� �"���������� ��8�� �L = 4� ����� (� ��+ ��� ����������% ��0���� 4� 5������ 4��� ��� ��� ' ������-$'��� ��������� ' ��� ����� ��� ������ 4���I�0�� �� 2K L�� ( "��+ '� � �- &�� ������� ��0����� 4� ���4�� � �� � �� ����������� ���4���� 4��� �����!� ����� ( ��"��+- &�� �:���

���� 4� ��������� � ��!�� ��� ��� ������ 4�����5�� �! �� �0����%� ������%����! (14�0*"AN � ""+- ������ 4��� �"J �!������ �8���� 0(�>3�% =*J+C �� > 6 >< ��# �L K�� (1 9+ � - �(2L )��L + )-2* (�L �L+# �)� K�� (1 9+ �)>-> *�- *<-) �*<-< �="-3# ,�.1 " E��-< (� � L 9+-

������������������� ���� ������ ��� � �!"������� !� �������2� ���� (;T+ ������� ()="�% "-="���+ 4� ������ � " �� ����� ' ��� ������� �� ()>2�% "-="���+ �����!��� ��9L6�L �� (>�� �C�+- $'��� �"���������� ��8�� �L = 4� ����� (� ��+ ��� ����������% ��0���� 4� 5������ 4��� ��� ��� ' ������- $'������������ ' ��� ����� ��� ������ 4� ��I�0�� �� 2KL�� ( "��+ '� � �- &�� ������� ��0���� 4� ���4��� �� � �� ����������� ��� 4���� 4��� �����!������ ( ��"��+- &�� �:��� ���� 4� ��������� ���!�� ��� ��� ������ 4� ����5�� �! �� �0����%�������%����! (14�0 *"AN � ""+- ������ 4����"J �!������ �8���� �2 (�")�% ="J+C �� >"6 > ��# �L K�� (1 9+ � - � (2L )��L + )-="(�L �L+# �)� K�� (1 9+ � )>-2 *�-" *<-� �*<-" �="-=# ,�.1 " ��*-) (� � L 9+-

��� ���

1� ���� � ����������� �� 7�8 �0� �� �

L�� 3) ���� 4��� �������� �� 1������R ���5����%��R ������ (1��� ���� /�� ���� M�����+����������� 4��� �"J '���� ���' ���� ��� ����'������! ������������ � �������! ��������-�2 ������������� 4� ������� �� �� � ���� ����� ' )"" �� 4����" �% ������� 1K$ ������ 1K$ ��������% ������("-) �%+ ����� ( �%+ � �����<� (* �%+ ��� �" ������� ����-�= & ���4 ����� � �����<� � ����������� ���� ������� 4��� ���0����� 4��� ��� ���������������� �:�3 � �������! ��������-�2 �> /�����%�������� ����������� �� ��� �������� ������ 4�'��� � ��'����! �8��� �� '��������% �����*� 4����0����� 4��� ��� ��%� �H���! %�������� ����������$$��-�3

3����'������ �� ������� "���"��� �+#� ���'� ����

1����������� ' ����� ������� ����������� ������'����� ���� 4� ���'���� �'��� �������% ��� ���������%�� 4��� ,)L.��!������ ( )-<��?�� K�K M�����+- &�� ��������� 4� �������� '� )"��� �� ������� ��������% �"�� ���� ��� ��������� ������������ ' ����%��� � �%���- &�� ���� ;� '������4� ���������� �'��� )"��� ��������� �� ��� ������� '�"�� ���� ��� ��� %�������� ��%�����% ���!�� %��������� �!������ ���������� (�G?��+ ��� �� �!������� � ���� ��� ����� ����� ' %�������� �������'�� ��� ����- ����� ��� �0����� � ��� ����� ' ;�������� ��� ��� �����������! ������ �� ��� ��������-

(���������

�- ����������� �-# ������� �- ����� 8��� � ��� 1��� �000 ! <))-

2 /� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5

- /��� M-# G%���� $- ���� $���9��� �000 :) **-)- �����%�������������� 1- �-# ����%������ M-# ���� �-#���� $-# $������&���%�� 7-# ����������� �-# ���� M-$���� �������# �000 !; �2"=-<- ���� 7- $-# ���� 1- �-# ��� �- �-# ����� �- L-# �@ �- �-# 7����� 1- �-# G�������!� �- �-# ����� �- �-# 7��� &-�-# A��@�� �- �- +��� 7� � ������� �00� ,, �3*-*- ����@ /- �-# /�@�� 7- �-# ���4��! �-# L���� �- �-#���%�� $- �- 1���� -��� � ��� ����� �00. 5 ===-2- ����������� �-# ������ �-# ������� �-# �������� �-#K������� /-# ��@��� �-# ������� $-# ������� �-# ����� M-# &���� �- 7� -��� � ��� �00� !; )=�=-=- ����������� �-# ������ �-# �������� �-# K������� /-#������� �-# &���� �- 7� -��� � ��� �00- !) >=<->- ����������� �-# ������� �-# ����%��� �-# ������ �-#/����� ;-# ��� �- �- 1���� -��� � ��� ����� �00/ ; �*23-3- ���!�@� �-# ����� �- 7� 8��� � ��� �0// :! <*3)-

�"- 1���� �- A-# &�!�� 1- �- 7� 8��� � ��� �00, :) 3>2-��- 7��� �-# K���@� �-# ;��� &-# ����� 7- 7� 8���<������ � ��� �0.� !! ))=-� - ������ �-# L�����% �- &#� ���� �0/0 �3>-�)- U�@���@�� �- ;-# ������� ;- �- ����� ��� ����� �0-� �, 2�3-�<- ���@�����! &- �-# L���� �- $- ����� ��� �00� :� 3�=3-�*- ��@��� /- �-# M��'�� U-# ����% �- 1-# ����� 1-#/���� L- �- $����� �00� !�! =<-�2- ����� �-# ���! 7-# /����� ;-# ���������� �-��-# ��������� 7-# /�@���� �-# ��� �-��--�� � ������� �00- :� 3 )-�=- /����� ;-# ���������� �-��-# 1� ���� �-# /�@���� �-#$���� M-# ��� �-��- $���� �������# �00/ !5 �"<)-�>- ���������� �-��-# ��! �-# �������� 7-# /�@���� �-#���� V-# ��� �-��- -�� � ������� �00/ :! ==>-�3- ����! V-# L���%�� �- $- $����� �00� !�� <2=-

/� ������ �� ��� 0 1���� -��� � ��� ) 2 ���3 �4 5 =

top related