talla baja por turner y shox
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SINDROME DE TURNER
• El sindrome de Turner o de Ullrich-Turner es una cromosomopatia caracterizada por ausencia total o parcial de un cromosoma X en la mujer, asociado a signos fisicos caracteristicos
• Fue descrito por Otto Ullrich en 1930 en una niña de 8 años con talla corta y cuello alado. Posteriormente, Turner describio a 7 mujeres con talla baja, cuello alado, cubito valgo e infantilismo sexual,
Ford en 1959 demostro la ausencia de un cromosoma X en estas mujeres
• Es la unica monosomia completa compatible con la vida
• La incidencia se estima en 1/2.500-1/3.000 recien nacidas
SINDROME DE TURNER Diagnostico citogenetico
1. Ausencia completa de un cromosoma X El mecanismo de producción de la aneuploidia 45,X se debe a: • No disyuncion de los gonosomas en la meiosis materna o
paterna (en el 90% de los casos el cromosoma ausente es el paterno)
• Perdida cromosomica en la gametogenesis o en las primeras divisiones mitoticas del embrión
2. Alteraciones estructurales de un cromosoma X • Deleciones mayores: perdida total o parcial de los brazos cortos
o largos • Isocromosomas • Cromosoma X en anillo 3. Mosaicismos • Existen dos o mas lineas celulares derivadas del mismo cigoto y al menos una de ellas tiene alteraciones numericas o
estructurales del cromosoma X
SINDROME DE TURNERCLINICA I
• Talla baja............................................... 100% • Metacarpianos cortos.......................... 37% • Deformidad de Madelung................... 8% • Escoliosis.............................................. 35% • Genu valgo............................................ 35% • Mamilas hipoplasicas y separadas..... 80% • Edema de manos y pies...................... 80% • Displasia ungueal................................ 13% • Cuello corto.......................................... 40% • Micrognatia, paladar ojival.................. 50% • Fisuras palpebrales y comisuras bucales hacia abajo............................. 50% • Pterigium colli....................................... 25% • Implantacion baja de cabello en nuca... 42%
SINDROME DE TURNER CLINICA II
Fallo gonadal.........................................96% • Infertilidad.............................................99% • Malformacion renal.............................39% • Cardiopatia congenita...........................55% • Hipertension.........................................20% • Nevus pigmentados.............................50% • Ptosis palpebral.....................................11% • Estrabismo..............................................8% • Defectos de audicion...........................50% • Tiroiditis de Hashimoto......................34% • Hipotiroidismo.....................................10% • Alopecia...................................................2% • Vitiligo......................................................2% • Anomalias gastrointestinales............... 3% • Intolerancia a carbohidratos.............. 40%
SINDROME DE TURNER CRECIMIENTO
• La talla baja es el signo mas constante que aparece en las niñas con sindrome de Turner • Esta relacionada con la perdida del gen homeobox denominado GEN SHOX • La perdida de talla se inicia Desde antes de nacer y se prolonga
durante toda la infancia,haciendose cada vez mas evidente.
El peso y la talla media al nacer son inferiores a la media,
situandose entre el percentil 25-50
SINDROME DE TURNER CRECIMIENTO
• El peso al nacer puede estar elevado por la presencia de linfedema
• La velocidad de crecimiento decrece a partir del 2.o–3.er ano de vida
• El estirón puberal no se produce o es muy corto
• La talla final es unos 20 cm menor a la media (142 cm)
• La talla media de los padres influye sobre la talla final
SINDROME DE TURNER AFECTACION SISTEMAS
Sistema endocrino • Disgenesia gonadal, al llegar a la pubertad presentan hipogonadismo hipergonadotropo • La función androgenica suprarrenal es normal, por lo que aparece vello pubico y axilar • En ocasiones hay inicio puberal con amenorrea secundaria • En el 10% de los casos hay pubertad completa con ciclos ovulatorios (mosaicismos) Sistema cardiovascular • Coartación de aorta • Valvula aortica bicuspide • Corazón izquierdo hipoplasico • Prolapso de la valvula mitral • Hipertension arterial
SINDROME DE TURNER AFECTACION SISTEMAS II
Sistema auditivo • Hipoacusia neurosensorial • Episodios recurrentes de otitis media aguda
debido al menor tamaño de las trompas de Eustaquio Sistema genitourinario • Riñon en herradura, que puede asociarse a
hidronefrosis • Duplicación del sistema colector • Malrotación • Riñon multiquistico • Estas malformaciones raramente provocan
insuficiencia renal
SINDROME DE TURNER EDAD OPTIMA INICIO TRATAMIENTO
• El tratamiento con GH debe considerarse cuando la talla descienda del percentil 5 en tablas de crecimiento de niñas normales
• Una talla final de 150 cm es accesible a la mayoria de las pacientes con sindrome de Turner.
• Factores criticos: ––Dosis de GH ––Numero de años de tratamiento antes de la terapia
estrogenica • Se puede iniciar a partir de los 2 años de edad • Dosis de inicio: 0,05 mg/kg/dia • Realizar cariotipo en niñas con talla < –2,5 SDS • No esta justificado realizar pruebas de estimulo
SINDROME DE TURNER TRATAMIENTO CON ESTROGENOS
• Determinar niveles de gonadotropinas antes de iniciar la terapia estrogenica
• La feminización debe iniciarse y llevarse a cabo de la forma mas normal posible
• Si la talla es una prioridad, retrasar la terapia estrogenica (15 años)
• Dosis iniciales bajas, aumentando individualmente segun: estadios de Tanner, tamano uterino, edad osea
• Completar la feminización en un periodo de 2 o 3 años • Añadir medroxiprogesterona si hay sangrado vaginal o
despues de 12 - 24 meses
El Gen SHOX y la Deficiencia del SHOX - Genética, Características
Clínicas y Tratamiento
Deficiencia del gen SHOXDeficiencia del gen SHOX
14
Desde principios de la década de los 80 los investigadores buscaron la causa del problema de crecimiento asociado con el TS
En 1997 dos grupos descubrierón un gen responsable de una proporción significativa del déficit de crecimiento en TS
Grupo Alemán (Rao E et al.): gen Short Stature Homeobox-Containing (SHOX)
Grupo de EEUU (Ellison J et al.): Pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene (PHOG)
Nombre oficial: gen SHOX (OMIM #312865)
Posteriormente, se descubrieron deficiencias del gen SHOX en pacientes con talla baja que NO tenían TS
El Gen SHOX
15
El Gen SHOX
gen gen SHOXSHOX• Gen homólogo en X e Y (Xp22.3; Yp11.3) • Codifica un factor de transcripción con homeodominio• No sufre inactivación del X• Son necesarias 2 copias activas• En pacientes con TS falta 1 copia
PAR= región pseudoautosómica
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El gen SHOX y la EstructuraPeptídica
**OOrthopedia AAristaless RRax
1 2 3 4 5 6a 6b
OAR**OAR**SH3*SH3*HomeoSHOXa
SHOXb
p q
p22.3
292 AAs
225 AAs
CROMOSOMA XCROMOSOMA X
*SSRC HHomology 33
p22.3
40kb
dominios de regulación de latranscripción en el extremoC-terminal
dominio de unión a ADN
Rao E et al. 1997 Nature Genet 16:54-631.
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Apareamiento de Cromosomas X-Y Durante la Meiosis
X
Y
X-Y
Nota: Región pseudoautosómica– área de recombinación elevada– secuencias repetitivas de ADN flanqueantes
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Expresión de SHOX en Tejidos Fetales Humanos
Desarrollo de miembro superior en ~6 semanas de gestación
SHOX
SHOX2
19
Expresión de SHOX en Tejido Esquelético en Desarrollo
Durante la Vida Fetal
Expresado en:
1er y 2º arco faríngeo
Húmero distal (codo)
Cúbito y radio distales (muñeca)
Tibia proximal y fémur distal (rodilla)
No expresado en:
Vértebras
Cráneo
Falanges
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Funciones de la Proteína SHOX
La proteína SHOX es un miembro de la familia de factores de transcripción con homeodominio
Localizada en los núcleos de condrocitos hipertróficos, apoptóticos, en placas de crecimiento
Regula la diferenciación y proliferación de los condrocitos
Mecanismo de acción: Dos moléculas de SHOX forman un dímero El dímero SHOX se une al ADN diana de una manera
específica de secuencia Funciona como un regulador transcripcional en células
osteogénicas
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Deficiencia del gen SHOX
Deleción o mutación de una copia del gen SHOX = haploinsuficiencia
La haploinsuficiencia del gen SHOX da como resultado una afección clínica que es la deficiencia del gen SHOX
La mayoría de las deficiencias (~60-70%) son deleciones de una copia completa del gen SHOX del cromosoma X o del Y
Una minoría son mutaciones simples de bases Con pérdida de sentido (dan lugar a sustitución de
aminoácidos) Sin sentido (dan lugar a estructura proteica
truncada o alterada)
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Afecciones Clínicas Asociadas con la deficiencia del gen SHOX
La haploinsuficiencia del gen SHOX está presente en:
100% de los pacientes con síndrome de Turner (porque tienen falta total o parcial de un cromosoma sexual)
50-70% de los pacientes con discondrosteosis o síndrome de Leri-Weill (LWD, LWS) ~15% de los pacientes con LWS tienen deleciones
de PAR1 secuencia abajo del gen SHOX 2-15% de los pacientes con talla baja simple
sin anomalías esqueléticas (talla baja “idiopática” aparente)
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Talla baja (grado variable) Desproporción Esquelética: acortamiento
mayor de los miembros que del tronco Mesomelia (segmento medio) acortamiento
(antebrazos y piernas) Presencia variable de anomalías esqueléticas
Paladar ojival, micrognatia Deformidad de Madelung, incurvación radial Cubitus valgus Incurvación tibial
Apariencia “Robusta” (hipertrofia de músculos de la pantorrilla y ↑ índice de masa corporal [IMC])
Características Clínicas de la deficiencia del gen SHOX
♦Nota: Algunos pacientes no tienen hallazgos clínicos detectables
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Espectro Clínico de la deficiencia del gen SHOX
Talla bajaaislada
Talla bajacon desproporción
Talla bajadesproporcionada
con displasia esquelética
Leve Grave
Expresión de SHOX y Anomalías Esqueléticas en TS
Expresión Normal de SHOXExpresión Normal de SHOX
1er, 2º arco faríngeo
Húmero distal
Radio/cúbito distales
Fémur distalTibia proximal
Anomalías Esqueléticas en TS/LWSAnomalías Esqueléticas en TS/LWS
Paladar ojival, micrognatia
Cubitus valgus
Genu valgum
Deformidad de Madelung
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Name:
Age (years)
Height (cm)
Weight (kg)
Bone Age
GH Tx Initiated
13.0 138.8 42.0
Key to Chart Symbols
Predicted Adult Height
Mid-parental (Target) Height
Bone Age
GH Treatment Initiated
©2004 Eli Lilly and Company. All Rights Reserved.
Click to type name Type ID# DOB
Print growth table and growth chart
138,8 cm 138,8 cm
-2,7 DT-2,7 DT
• Cubitus valgus • Antebrazos cortos• Deformidad de Madelung• Paladar ojival
Sin linfedema, defecto cardiaco u otras características no-esqueléticas de TS
Características queCaracterísticas quepueden estar pueden estar presentes enpresentes enel síndrome de Turnerel síndrome de Turner
Características Clínicas de la Discondrosteosis/Síndrome de
Leri-Weill
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Deficiencia del gen SHOX en la talla Baja “Idiopática”
Name:
Age (years)
Height (cm)
Weight (kg)
Bone Age
GH Tx Initiated
3.3 84.0 12.04.0 88.5 13.05.8 98.0 16.06.5 102.0 17.08.9 115.0 20.0
Key to Chart Symbols
Predicted Adult Height
Mid-parental (Target) Height
Bone Age
GH Treatment Initiated
©2004, Eli Lilly and Company. All Rights Reserved.
Click to type name Type ID# DOB
Print growth table and growth chart
Las deficiencias del gen SHOX son la base de ~2,5% de la talla baja “idiopática” aparente
Talla Media Parental
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Deficiencia del gen SHOX : Anomalías de Brazo y Mano
4º metacarpiano acortado
Deformidad de Madelung en muñeca
Cubitus valgus
Hipertrofia muscularIncurvación de la pierna (paciente de la derecha)
Deficiencia del gen SHOX : Anomalías de Miembros Inferiores
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Hallazgos Radiográficos enla deficiencia del gen SHOXLos hallazgos radiográficos en pacientes con deficiencia del gen SHOX son variables, pero pueden incluir:
Alineamiento óseo alterado en la muñeca Deformación piramidal (en forma de cuña) de los huesos carpianos Deformación triangular de la cabeza del radio (“índice de
triangularización”) Radiolucidez del borde cubital del radio Incurvación radial/tibial Metacarpianos/metatarsianos
Acortamiento Ensanchamiento de metáfisis
Exostosis de tibia/peroné proximal Tuberosidad anormal del húmero Cuello femoral anormal Patrón trabecular grueso
Nota: algunos pacientes no tienen anomalías radiográficas
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Hallazgos Radiográficos enla deficiencia del gen SHOX : Leve
Disparidad de metáfisis radio-cubitalDiferencia en la altura del borde distal de la metáfisis radial comparado con el borde distal de la metáfisis cubital.
4º metacarpiano corto Una línea trazada a través del extremo superior del 4º y 5º metacarpianos cruza la cabeza del 3º metacarpiano.
34
Hallazgos Radiográficos enla deficiencia del gen SHOX : Leve
AABB
Deformación triangular de la epífisis radial. El “índice de triangularización” se calcula dividiendo la altura del borde radial (A) por la altura del borde cubital (B). Índice >4,0 (en una película de edad ósea >10,5 años en mujeres, > 11,5 años en varones) representa una forma más triangular de la epífisis, un posible indicador de deficiencia del gen SHOX.
radiolucidez
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Huesos carpianosen cuñ a
Fusió n de 1/2 de epífisis cubital
Hallazgos Radiográficos en la deficiencia del gen SHOX : Grave
Deformidad de Madelung
Deformació n triangular de epífisis radial
Articulació n radial/cubitalsubluxada
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Hallazgos Histológicos en la deficiencia del gen SHOX
Varón de 12 años de edad – placa de crecimiento normal
Discondrosteosis de Leri-Weil – placa de crecimiento desorganizada
Marcada desorganización de la placa de crecimiento radial
Histología de biopsias óseas realizadas durante la
corrección quirúrgica de la deformidad de Madelung
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Características Clínicas de la deficiencia del gen SHOX: Resumen
Talla baja mesomélica comienzo prenatal : SDS de longitud promedio al nacer -1 SDS de talla promedio de adulto –2,2 desproporción (más afectadas las extremidades)
Los defectos esqueléticos empeoran con la pubertad Herencia dominante Marcada variación fenotípica, incluso dentro de
miembros afectados de la misma familia Las mujeres muestran afección más grave que los
varones (o expresan la afección más comúnmente) Deficiencia del gen SHOX en 70-100% con LWS
clínico
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Sangre entera (EDTA)
Extraer ADN genómico
Amplificar exones y polimorfismos intragénicos de nucleótidos únicos (SNP) usando cebadores habituales
Calentar y enfriar para formar heterodúplex
Someter a cromatografía líquida de alto rendimiento de desnaturalización
Variante(s) de Exón Sin variante de exón
Mutaciones sin sentido, pérdida de sentido, en el marco, cambio de marco, y de empalme
Secuencia de ADN amplificada para identificar variante(s) de exón
Evaluar SNP intragénicos para falta de heterocigosidad
Deleción completa del gen
No se detecta mutación
Hacer un Diagnóstico de deficiencia del gen SHOX
Las pruebas genéticas están Las pruebas genéticas están disponibles a través de Esoterix Inc.disponibles a través de Esoterix Inc.(Calabasas Hills, CA).(Calabasas Hills, CA).
Patrón normalPatrón normal
Patrón variante de ExónPatrón variante de Exón
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Debe considerarse la realización de pruebas para SHOX en niños con cualquiera de las siguientes situaciones clínicas, especialmente si se dan en combinación:
Diagnóstico clínico o historia familiar de LWS o deformidad de Madelung en muñecas
talla baja desproporcionada (miembros más cortos que el tronco) Incurvación o acortamiento de antebrazos o piernas (puede ser muy
sutil) Paladar ojival, cubitus valgus, 4º metacarpiano corto u otra
característica esquelética de TS/LWS Hipertrofia muscular de las pantorrillas (o circunferencias de
miembros aumentadas) IMC aumentado (que refleja una contextura “robusta”) Signo radiológico tal como deformación triangular de epífisis radial,
radiolucidez radial
deficiencia del gen SHOX : ¿Quién Debe Someterse a Pruebas?
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Resumen: El Gen SHOX y la deficiencia del gen SHOX
El gen SHOX está localizado en los brazos cortos distales de los cromosomas X e Y
Son necesarias dos copias para el crecimiento normal El factor de transcripción de SHOX está involucrado en
la regulación del desarrollo de condrocitos La deficiencia del gen SHOX es resultado de la
deleción (~70%) o mutación (~30%) del gen SHOX La deficiencia del gen SHOX está presente en ~60-70%
de LWS, ~2,5% de “ISS” Las características clínicas de la deficiencia del gen
SHOX representan un espectro de gravedad El tratamiento con GH aumenta la velocidad de
crecimiento y la SDS de talla
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