tese doutorado - claudinei eduardo biazoli junior
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7/23/2019 Tese Doutorado - Claudinei Eduardo Biazoli Junior
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Claudinei Eduardo Biazoli Junior
Inferncia do tempo de atividade neural apartir do efeito BOLD em ressonncia
magntica funcional
Tese apresentada Faculdade de Medicinada Universidade de So Paulo paraobteno do ttulo de Doutor em Cincias(verso corrigida, o original encontra-sena Biblioteca da FMUSP)
Programa de Radiologia
Orientador: Prof. Dr. Edson Amaro Jnior
So Paulo
2010
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Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
reproduo autorizada pelo autor
Biazoli Junior, Claudinei Eduardo
Inferncia do tempo de atividade neural a partir do efeito BOLD em ressonncia
magntica funcional / Claudinei Eduardo Biazoli Junior. -- So Paulo, 2010.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
Programa de Radiologia.
Orientador: Edson Amaro Jnior.
Descritores: 1.Imagem por ressonncia magntica funcional 2.Rede
nervosa/fisiologia 3.Modelo de balo 4.Crtex pr-frontal dorsolateral 5.Giro do
cngulo 6.Giro fusiforme 7.Tomada de decises 8.Tristeza 9.Emoes
10.Lateralidade funcional
USP/FM/DBD-525/10
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Para Aline,
e para minha famlia.
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Agradecimentos
Agradeo ao meu orientador, Prof. Dr. Edson Amaro Junior, pela
oportunidade de desenvolver esse trabalho, pelo apoio constante e por seu
entusiasmo contagiante pela pesquisa em neuroimagem funcional.
Ao Prof. Joo Ricardo Sato, atualmente professor da Universidade Federal do
ABC, na prtica co-orientador e co-autor desse trabalho, auxilou-me em todas as
etapas de sua elaborao, das primeiras idias verso final da tese.
Ao Prof. Dr. Michael J Brammer, do Kings College de Londres, pelo auxilio
na elaborao do manuscrito e pelos comentrios e crticas sempre pertinentes.
Ao Dr. Ellison Fernando Cardoso que colheu os dados de ressonncia
magntica funcional e auxiliou-me na anlise e interpretao dos resultados.
Ao Prof. Dr. Koichi Sameshima, que participou da banca de qualificao
desse trabalho, cuja leitura crtica e atenta da tese contribui sobremaneira para seu
aprimoramento.
Dra. Paula Ricci, tambm membro da banca de qualificao, pela
inestimvel contribuio na discusso e esclarecimento dos pontos mais crticos do
trabalho e de suas possveis aplicaes futuras.
Aos Drs. Douglas Galante do Instituto de Astronomia e Geofsica e Fbio
Rodrigues do Instituto de Qumida da USP, cientistas moleculares e grandes amigos,
que mesmo atuando em astrobiologia e qumica orgnica, me ajudaram a
compreender melhor os modelos do efeito BOLD.
A Claudecir Ricardo Biazoli, pesquisador do Instituto de Fsica Gleb
Wataghin da UNICAMP e tambm meu tio, que fez correes valiosas de alguns
conceitos desenvolvidos aqui.
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A Lia Melo, secretria de ps-graduao do InRad, sempre muito acolhedora
e atenciosa.
A todos ou meus colegas pesquisadores e ps-graduandos do Laboratrio de
Neuroimagem Funcional (NIF/LIM-44), pelas discusses e conversas que, quando
no contriburam diretamente para esse trabalho, me ensinaram muito.
Ao apoio financeiro da CAPES e do CNPq.
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O tempo para ns um problema, um problema trepidante e
exigente, talvez o mais vital da metafsica...
O tempo prope outras dificuldades.
Uma delas, talvez a maior, a de sincronizar o tempo individual
de cada pessoa com o tempo geral da matemtica...
Histria da Eternidade, Jorge Luis Borges
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NormalizaoAdotada
Esta tese est de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta
publicao:
Referncias: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors
(Vancouver)
Universidade de So Paulo. Faculdade de Medicina. Servio de Biblioteca e
Documentao. Guia de apresentao de dissertaes, teses e monografias.
Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F.
Crestana, Marinalva de Souza Arago, Suely Campos Cardoso, Valria Vilhena. 2
edio. So Paulo: Servio de Biblioteca e Documentao; 2005.
Abreviaturas dos ttulos dos peridicos de acordo com List of Journals Indexed in
Index Medicus.
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Sumrio
Lista de Abreviaturas, Smbolos e Siglas
Notao utilizadaLista de FigurasLista de TabelasResumoSummary
1 INTRODUO ....................................................................................................... 1
2 OBJETIVOS ............................................................................................................ 4
3 REVISO DA LITERATURA ............................................................................... 6
3.1 Histrico e estrutura dos experimentos de RMf ............................................ 63.1.1 Breve histrico geral.......................................................................... 6
3.1.2 O surgimento da RMf....................................................................... 11
3.1.3 A tcnica de RMf.............................................................................. 13
3.2 O efeito BOLD: linearidade e seus desvios ................................................. 16
3.2.1 O efeito BOLD................................................................................. 16
3.2.2 Linearidade do efeito BOLD e seus desvios.................................... 20
3.3 Bases fsicas do efeito BOLD ...................................................................... 253.3.1 Aquisio de imagens por RM......................................................... 27
3.3.2 Contrastes e fsica do efeito BOLD.................................................. 30
3.4 Bases fisiolgicas do efeito BOLD .............................................................. 37
3.4.1 Do estmulo atividade neural: correlao com o efeito BOLD .... 40
3.4.2 A relao entre atividade neural e fluxo sanguneo cerebral.......... 46
3.4.3 Variao local do volume sanguneo cerebral................................ 51
3.4.4 O metabolismo cerebral................................................................... 54
3.4.5 O papel do astrcito na atividade neural........................................ 61
3.5 Integrando fsica e fisiologia: modelagem matemtica do efeito BOLD .... 65
3.6 Integrao de modelos mecansticos anlise de dados em RMf ............... 79
3.7 Tempo de processamento neural .................................................................. 83
3.8 Bases tericas da aplicao do modelo ....................................................... 85
3.8.1 Bases neurais da tristeza.................................................................. 85
3.8.2 Percepo de faces tristes e tomada de deciso.............................. 89
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4 MATERIAIS E MTODOS ................................................................................. 93
4.1 Modelo do efeito BOLD e tempo de processamento neural ........................ 93
4.2 Integrao anlise de dados: rotinas de estimao ................................. 1034.2.1 Algoritmo gentico ........................................................................ 104
4.2.2 Mtodo direto de estimao de parmetros.................................. 106
4.3 Simulaes ................................................................................................ 108
4.4 Aplicao .................................................................................................. 110
4.4.1 Desenho experimental.................................................................... 110
4.4.2 Processamento da imagem e estimao dos parmetros............... 112
5 HIPTESES ........................................................................................................ 1146 RESULTADOS ................................................................................................... 116
6.1 Modelo do efeito BOLD e tempo de processamento neural ...................... 116
6.2 Simulaes ................................................................................................. 119
6.3 Aplicao ................................................................................................... 125
7 DISCUSSO ....................................................................................................... 134
7.1 Modelos do efeito BOLD........................................................................... 134
7.2 Rotinas de estimao .................................................................................. 137
7.3 Aplicao ................................................................................................... 140
7.4 Perspectivas................................................................................................ 145
8 CONCLUSES ................................................................................................... 150
9 REFERNCIAS .................................................................................................. 151
APNDICES
Apndice I Modelo do efeito BOLD em R
Apndice II Modelo do efeito BOLD em C
Apndice III Simulaes da rotina de estimao baseada em GA
Apndice IV Simulaes da rotina de estimao do MD
Apndice V Aplicao do GA ao experimento de reconhecimento de faces
Apndice VI Aplicao do MD ao experimento de reconhecimento de faces
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Lista de Abreviaturas, Smbolos e Siglas
AMPA Receptor de glutamato tipo amino-metil-isoxazol-propionato
ASL Arterial Spin Labeling
ATP Trifostato de adenosina (adenosine triphosphate)
B Campo Magntico
BOLD Dependente do nvel de oxigenao do sangue (Blood OxigenationLevel Dependent)
CBF Fluxo Sanguneo Cerebral (Cerebral Blood Flow)
CBV Volume Sanguneo Cerebral (Cerebral Blood Volume)
CMRO2 Taxa Metablica de Consumo de Oxignio (Cerebral MetabolicRatio of Oxigen)
CMRglu Taxa Metablica de Consumo de Glicose (Cerebral MetabolicRatio of Glucose)
CO2 Dixido de Carbono
COX Ciclo-oxigenase
dACC Poro Dorsal do Giro do Cngulo Anterior (Dorsal AnteriorCingulate Cortex)
DLPFC Crtex Pr-Frontal dorsolateral (Dorsal Lateral Prefrontal Cortex)
EEG Eletroencefalograma
E(f(t)) Taxa de Extrao de Oxignio
EPI Imagem ecoplanar (Echoplanar Image)
f(t) Fluxo sanguneo cerebral regional normalizado
fout(t) Fluxo sanguneo de sada regional normalizado
FDG 18F-2-fluor-2-desoxi-D-glicose
FG Giro Fusiforme (Fusiform Gyrus)
g Fator de Land
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G Gradiente de campo
GA Algoritmo Gentico (Genetic Algorithm)
GABA cido gama-amino-butrico
GABAA Sub-tipo A do receptor de GABA
Gd(DTPA) cido Dietilenotriaminopentactico Gadolneo
GLM Modelo Linear Geral (General Linear Model)
GRE Eco de Gradiente (Gradient Echo)
HRF Funo de Resposta Hemodinmica (Hemodynamic ResponseFunctions)
Hz Hertz
I Imagem
LI Modelo de sobreposio de funes logsticas inversas (LogitInverse functions) da HRF
LFP Potencial de Campo Local (Local Field Potential)
m Massa do prton
M Magnetizao
m(t) Consumo metablico de oxignio normalizado
MD Mtodo Direto de estimao de parmetros
MEG Magnetoencefalografia
ms milisegundos
MUA Atividade Multiunitria (Multiunity activity)
NIRS Near-infrared spectroscopy
NMDA Receptor de glutamato tipo N-metil-D-aspartato
NO xido ntrico
NOs NO- sintase
O2 Oxignio Molecular
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PEP Potencial ps-sinptico excitatrio (postsynaptic excitatorypotential)
PET Tomografia por Emisso de Psitron (Positron EmissionTomography)
PIP Potencial ps-sinptico inibitrio (postsynaptic inhibitorypotential)
rCBF Fluxo Sanguneo Cerebral regional
rCBV Volume Sanguneo Cerebral regional
rCMRO2 Taxa Metablica de Consumo de Oxignio regional
RF Rdio-frequncia
RM Ressonncia Magntica
RMf Ressonncia Magntica funcional
q Carga do prton
q(t) Contedo de desoxi-hemoglobina normalizado
s segundos
S Sinal
SA Simulated Annealing
t tempo
T Tesla
T1 Tempo de relaxao longitudinal
T2 Tempo de relaxao transversa
TE Tempo de eco
TPN Tempo de processamento neural
TR Tempo de Repetio
u(t) Atividade neural ou estmulo
v(t) Volume sangineo cerebral regional normalizado
VASO Vascular Space Occupancy
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Coeficiente de Grubb
Coeficiente de Correlao
Tempo de Processamento Neural (TPN)
Razo giromagntica
Susceptibilidade Mangtica
Freqncia
p Freqncia de ressonncia
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Notaes utilizadas
X0 Valor no repouso ou linha de base
x Valor normalizado sobre a linha de base
Matriz
Vetor
EscalarProduto escalar
Produto vetorial
Convoluo
ou n-sima derivada de x com relao a y
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Lista de Figuras
Figura 1 - Caractersticas bsicas da curva de resposta hemodinmica .............. 18
Figura 2 - Exemplo de sequncia de pulsos para aquisio de imagem porressonncia magntica ........................................................................ 29
Figura 3 - Estrutura tridimensional da hemoglobina ........................................... 35
Figura 4 - Diagrama dos mecanismos de gerao do efeito BOLD .................... 39
Figura 5 - Principais mecanismos de controle do fluxo sanguneo cerebrallocal .................................................................................................... 50
Figura 6 - Modelo do tempo de processamento neural ....................................... 94
Figura 7 - Dinmicas do modelo de oscilador harmnico (A) e efeitos davariao dos parmetros sobre a curva BOLD (B). ............................ 97
Figura 8 - Simulaes com LI/SA ..................................................................... 102
Figura 9 - Mtodo de estimativa de parmetros baseado no GA ...................... 105
Figura 10 - Rotina de estimao baseada no MD................................................ 107
Figura 11 - Desenho experimental Reconhecimento de gnero em facesneutras, pouco tristes ou muito tristes .............................................. 111
Figura 12 - Solues do modelo biofsico do efeito BOLD ................................ 118
Figura 13 - Resultados das simulaes de comparao entre o TPN emedidas do modelo LI/SA ................................................................ 118
Figura 14 - Simulaes do mtodo de estimativa baseado em GA ..................... 120
Figura 15 - Simulaes do mtodo direto de estimativa dos parmetros. ........... 124
Figura 16 - Resultados da aplicao: Tempo de processamento neural (TPN) .. 129
Figura 17 - Curvas BOLD obtidas pelo GA ........................................................ 131
Figura 18 - Sries temporais reais e estimadas pelo MD .................................... 132
Figura 19 - Resultados da estimativa da HRF pelo LI/SA .................................. 133
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Lista de Tabelas
Tabela 1 - Valores dos parmetros fixos do modelo ........................................... 99
Tabela 2 - Resultados das simulaes GA ...................................................... 121
Tabela 3 - Regies com correlao positiva significativa com a tarefa ............ 125
Tabela 4 - Valores das estimativas dos parmetros hemodinmicos GA ....... 126
Tabela 5 - Parmetros Hemodinmicos em Faces Neutras Mtodo direto ..... 126Tabela 6 - Parmetros Hemodinmicos em Faces Pouco Tristes Mtodo
direto ................................................................................................. 127
Tabela 7 - Parmetros Hemodinmicos em Faces Muito Tristes Mtododireto ................................................................................................. 127
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Resumo
Biazoli Jr CE.Inferncia do tempo de atividade neural a partir do efeito BOLD em
ressonncia magntica funcional [tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de So Paulo; 2010. 161 p.
A inferncia do curso temporal da atividade neural a partir do efeito BOLD
um importante problema, ainda em aberto. A forma da curva BOLD no reflete
diretamente as caractersticas temporais da atividade eletrofisiolgica dos neurnios.
Nessa tese, introduzido o conceito de tempo de processamento neural (TPN) como
um dos parmetros do modelo biofsico da funo de resposta hemodinmica (HRF).
O objetivo da introduo desse conceito obter estimativas mais acuradas da
durao da atividade neural a partir do efeito BOLD, que possui auto grau de no-
linearidade. Duas formas de estimar os parmetros do modelo do efeito BOLD foram
desenvolvidas. A validade e aplicabilidade do conceito de TPN e das rotinas de
estimao foram avaliadas por simulaes computacionais e anlise de sries
temporais experimentais. Os resultados das simulaes e da aplicao foram
comparados com medidas da forma da HRF. O experimento analisado consistiu em
um paradigma de tomada de deciso na presena de distratores emocionais. Espera-
se que o TPN em reas sensoriais primrias seja equivalente ao tempo de
apresentao de estmulos. Por outro lado, o TPN em reas relacionadas com a
tomada de deciso deve ser menor que a durao dos estmulos. Alm disso, o TPN
deve depender da condio experimental em reas relacionadas ao controle de
distratores emocionais. Como predito, o valores estimados do TPN no giro
fusiforme foram equivalentes durao dos estmulos e o TPN no giro do cngulo
dorsal variou com a presena de distrator emocional. Observou-se ainda lateralidade
do TPN no crtex pr-frontal dorsolateral. As medidas da forma da HRF obtidas por
um mtodo convencional no dectectaram as variaes observadas no TPN.
Descritores: 1.Imagem por ressonncia magntica funcional 2.Redenervosa/fisiologia 3.Modelo de Balo 4.Crtex pr-frontal dorsolateral 5.Giro docngulo 6.Giro fusiforme 7.Tomada de decises 8.Tristeza 9.Emoes10.Lateralidade funcional
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Summary
Biazoli Jr CE. Inference of neural activity time from BOLD effect in functional
magnetic resonance imaging [thesis]. So Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de So Paulo; 2010. 161 p.
The extraction of information about neural activity dynamics related to the
BOLD signal is a challenging task. The temporal evolution of the BOLD signal does
not directly reflect the temporal characteristics of electrical activity of neurons. In
this work, we introduce the concept of neural processing time (NPT) as a parameter
of the biophysical model of the hemodynamic response function (HRF). Through this
new concept we aim to infer more accurately the duration of neuronal response from
the highly nonlinear BOLD effect. We describe two routines to estimate the
parameters of the HRF model. The face validity and applicability of the concept of
NPT and the estimation procedures are evaluated through simulations and analysis of
experimental time series. The results of both simulation and application were
compared with summary measures of HRF shape. We analysed an experiment based
on a decision-making paradigm with simultaneous emotional distracters. We
hypothesize that the NPT in primary sensory areas is approximately the stimulus
presentation duration. On the other hand, the NPT in brain areas related to decision-
making processes should be less than the stimulus duration. Moreover, in areas
related to processing of an emotional distracter, the NPT should depend on the
experimental condition. As predicted, the NPT in fusiform gyrus is close to the
stimulus duration and the NPT in dorsal anterior cingulate gyrus depends on the
presence of an emotional distracter. Interestingly, the estimated NPTs in the
dorsolateral prefrontal cortex indicate functional laterality of this region. The
analysis using standard measures of HRF did not detect the variations observed in
our method (NPT).
Descriptors: 1.Functional magnetic resonance imaging 2.Neural network/physiology3.Balloon Model 4.Dorsal lateral prefrontal cortex 5.Cingulate gyrus 6.Fusiformgyrus 7.Decision-making 8.Sadness 9.Emotion 10.Functional laterality
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Captulo 1
Introduo
Em experimentos de Ressonncia Magntica funcional (RMf), a atividade
eletrofisiolgica de conjuntos de neurnios no medida diretamente. Geralmente,
estes experimentos medem a variao do nvel de oxigenao sangunea local ou
efeito BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Assim, em experimentos de
RMf, a atividade neural inferida a partir das mudanas no metabolismo e na
hemodinmica regionais por ela geradas.
A amplitude e a forma do efeito BOLD variam entre as diferentes reas
cerebrais para o mesmo estmulo ou tarefa, e tambm variam na mesma rea cerebral
na dependncia de caractersticas do estmulo como durao e contraste. Alm disso,
o efeito BOLD no-linear e o seu grau de no-linearidade varia espacialmente no
encfalo. Se por um lado essas variaes espaciais do efeito BOLD dificultam a
anlise linear dos dados de RMf por outro tornam possvel a inferncia de variaes
fisiolgicas das atividades neural, hemodinmica ou metablica e, em especial, a
inferncia do curso temporal da atividade neural.
A estratgia atualmente utilizada para inferir-se a durao da atividade neural
a partir do efeito BOLD baseia-se na suposio de que a forma da funo de resposta
hemodinmica (HRF) reflete diretamente parmetros neurais. Hipoteticamente, a
largura da HRF correlaciona-se com a durao da atividade neural. Essa suposio,
no entanto, no leva em considerao as contribuies hemodinmicas e metablicas
para a gnese do efeito BOLD. A modelagem matemtica dos mecanismos do efeito
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Introduo 2
BOLD pode ser uma forma mais acurada de inferir a atividade neural a partir do
efeito BOLD.
A modelagem matemtica do processo complexo que desencadeia o efeito
BOLD um campo de investigao ativa. O modelo mais influente e discutido nessa
literatura foi proposto por Richard Buxton e colaboradores em 1998, e foi
denominado modelo de balo (balloon model - Buxton, et al. 1998). Mas esse
modelo no se aplica a todo o processo de gerao do efeito BOLD. Ele prediz uma
curva BOLD para uma dada variao de fluxo sanguneo regional, e no para uma
dada ativao neural ou mesmo para um determinado estmulo. Diversos modelos
foram propostos para explicar os demais elos da cadeia de fenmenos responsvel
pela produo do efeito BOLD (Buxton, et al. 2004; Friston, et al. 2000).
Para a aplicao de modelos matemticos do efeito BOLD anlise de dados,
formula-se o problema de determinao da curva BOLD de forma inversa, isto , o
problema passa a ser determinar qual modelo ou quais parmetros de um modelo
melhor se adequam a um sinal BOLD observado (Buckner 2003). A soluo desse
problema hemodinmico inverso exige um mtodo para a estimao dos parmetros
de um modelo. Esse tipo de formulao objeto de vasta literatura especializada e
ainda no h uma soluo consensual ou indubitavelmente mais adequada para o
problema hemodinmico inverso (Vakorin, et al. 2007).
Para a estimativa mais acurada da durao da atividade neural a partir do
efeito BOLD ou tempo de processamento neural (TPN) proposto, na presente tese,
um modelo matemtico no qual o TPN um parmetro independente de
contribuies hemodinmicas e metablicas. Alm disso, duas formas de estimao
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Captulo 2
Objetivos
O objetivo principal dessa tese desenvolver uma forma de inferir a durao
da atividade neural a partir do efeito BOLD. Atualmente essa inferncia baseia-se em
um pressuposto provavelmente falso de que a durao do efeito BOLD, medida
como a largura da HRF, reflete diretamente a durao da atividade neural. Para uma
medida mais acurada da durao da atividade neural utilizando RMf faz-se
necessrio a utilizao de um modelo biofsico da gerao do efeito BOLD no qual
essa medida possa ser derivada diretamente. Assim, para atingir o objetivo geral, os
seguintes objetivos especficos so necessrios:
1 - Desenvolver um modelo biofsico do efeito BOLD no qual o tempo de
processamento neural seja um parmetro independente, separado de contribuies
metablicas e hemodinmicas para a gerao do sinal.
2 Desenvolver, testar e comparar formas de estimao dos parmetros e variveis
do modelo biofsico do efeito BOLD e, entre estes, de estimao do tempo de
processamento neural (TPN). Em outras palavras, desenvolver solues numricas
para o chamado problema hemodinmico inverso (Buckner 2003).
3 Validar o modelo e os mtodos de estimativa e, simultaneamente, responder a
uma questo emprica relevante, pela aplicao desses a dados experimentais. Os
dados foram previamente obtidos por Ellison Cardoso (2008). A questo emprica
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Objetivos 5
o estudo do TPN na circuitaria nervosa envolvida no processamento do contedo de
tristeza em faces durante a execuo de uma tarefa de identificao de gnero. As
hipteses neuroanatmicas e funcionais dessa aplicao so apresentadas no quinto
captulo.
4 Comparar as estimativas do tempo de processamento neural no contexto de um
modelo biofsico do efeito BOLD com o modelo atualmente aceito para a inferncia
da durao da atividade neural em RMf.
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Captulo 3
Reviso da Literatura
3.1 - Histrico e estrutura dos experimentos de RMf
3.1.1 Breve histrico geral
A anlise historiogrfica ou filosfica das neurocincias constituem, por si s,
um campo de investigao autnomo. A exposio de um breve contexto histrico
do desenvolvimento da neurocincia, no entanto, imprescindvel para a anlise
esclarecida dos objetivos e aplicabilidade dos experimentos de RMf.
As investigaes iniciais sobre os fundamentos da sensibilidade, motricidade
voluntria e das capacidades intelectuais humanas basearam-se na idias lanadas
por Aristteles (M. R. Bennett 2003). A concepo aristotlica de psiche, que
englobava as relaes entre os rgos e suas funes e entre o corpo e suas
capacidades, s foi suplantada pela noo cartesiana de mente no sculo XVII
(Kandel 2000b).
A questo central que se colocava nas investigaes experimentais iniciais da
ao humana era a de como se dava a contrao muscular nos movimentos
voluntrios. O prprio Aristteles abordou essa questo experimentalmente,
concluindo que os vasos sanguneos eram responsveis por iniciar a contrao
muscular. No sculo III d.C. , experimentos conduzidos por Galeno levaram-no a
concluir que os nervos que emergiam tanto da medula espinhal quanto do crebroeram necessrios para iniciar a contrao muscular. Dessa forma, Galeno mudou a
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Reviso da Literatura 7
sede das funes perceptivas que Aristteles havia atribudo ao corao para o
crebro. Ao observar que no havia correlao aparente entre as convolues
cerebrais e as capacidades intelectuais, Galeno afirmou que o sistema ventricular era
a sede do pensamento. Iniciava-se, assim, a doutrina da localizao ventricular das
funes mentais, que perduraria por pelo menos um milnio (Bennett 2007).
No sculo XVII, a revoluo que se observou em quase todos os campos do
conhecimento no poupou o estudo dos fenmenos relacionados aos seres vivos. A
partir de ento, as explicaes teolgicas dos fenmenos naturais foram
gradualmente substitudas por explicaes mecanicistas (Hankins 1985). Esse
movimento histrico culminou com a argumentao de Descartes de que as
atividades do corpo deveriam ser explicadas em termos puramente mecnicos,
rompendo radicalmente com a tradio aristotlica. Na viso cartesiana, no fazia
mais sentido a doutrina milenar da localizao das funes psquicas nos ventrculos,
simplesmente porque essas funes eram de substncia distinta e, portanto, no
poderiam estar localizadas no crebro. Mas a mente se comunicaria com a matria
por meio do crebro. Na metade do sculo XVII Descartes havia substitudo a
doutrina ventricular por sua doutrina interacionista.
Segundo o filsofo Thomas Hankins, a biologia ainda no havia se
caracterizado como cincia, distinta da filosofia, no final do sculo XVIII (Hankins
1985). Apesar disso, as idias que dariam origem a teoria da evoluo e a outros
campos, como a fisiologia, surgiram durante o Iluminismo (Sober 2000). A filosofia
mecanicista, bem sucedida nas cincias fsicas no sculo XVII, parecia insuficiente
para explicar os fenmenos da vida. No entanto, a filosofia mecanicista tornou
impossvel o retorno metodologia aristotlica. Nesse contexto, era inevitvel a
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Reviso da Literatura 8
procura por novas teorias e mtodos de investigao que, em ltima anlise,
culminariam com a criao da biologia propriamente dita, durante o sculo XIX.
No incio do sculo XIX, Franz Joseph Gall postulou que as faculdades
mentais humanas estavam localizadas em reas particulares e restritas do crebro.
Alm disso, Gall props que um maior desenvolvimento de funes particulares e,
em consequncia das reas que as continham, levaria a proeminncias nas partes do
crnio correspondentes. As diferenas individuais nas funes mentais poderiam ser
assim determinadas pela forma dos ossos do crnio. Dessa forma, Gall fundava a
frenologia (Kaitaro 2001; Kandel 2000b; Kandel 2000c). Essa perspectiva foi logo
atacada, e a reao radical a escola frenolgica baseou-se na assero de que os
processos mentais no poderiam ser reduzidos a atividades de diferentes regies
cerebrais e, portanto, qualquer processo mental recrutaria todas as regies cerebrais.
Essa viso foi denominada teoria de campo-agregado do crebro (Kandel 2000a).
Na segunda metade do sculo XIX, os novos paradigmas da cincia biolgica
repercutiam no estudo dos sistema nervoso. A composio celular e organizao do
tecido nervoso foram descritas por Camillo Golgi e Santiago Ramn y Cajal, que
demonstraram que o sistema nervoso consistia em uma rede discreta, formada por
clulas individuais (Kandel 2000c). Rapidamente os neurnios foram considerados
os elementos funcionais do sistema nervoso. Em 1850, o fisiologista e fsico alemo
Hermann von Helmholtz, demonstrou que a atividade eltrica de um neurnio afeta a
atividade da clula adjacente de modo previsvel (Kandel 2000b). Fortalecia-se a
chamada teoria do conexionismo celular.
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Reviso da Literatura 9
Em 1861, Pierre Paul Broca descreveu o caso de um paciente capaz de
entender a linguagem escrita e falada mas no de falar, mesmo sem dficits do
aparelho fonador. Ao exame ps-morte desse paciente, Broca observou uma leso da
regio posterior do lobo frontal esquerdo. A descoberta de Broca representou uma
reformulao da frenologia e iniciou grande esforo no sentido de identificar regies
corticais associadas a comportamentos especficos. Em 1876 Karl Wernicke
descreveu um tipo de afasia contrrio ao estudado por Broca: seus pacientes
apresentavam a fala preservada, mas eram incapazes de compreender a linguagem
falada ou escrita. Dessa vez, a leso foi identificada na poro posterior do lobo
temporal esquerdo. Wernicke props que as funes mentais mais bsicas estavam
localizadas em reas especficas do crebro mas funes mais complexas resultavam
de interconexes entre diversas reas funcionais (Kaitaro 2001; Kandel 2000c).
Apesar do acmulo de evidncias em favor da existncia de reas cerebrais
funcionalmente distintas, a teoria de campo-agregado dominou o pensamento
experimental e a prtica clnica na primeira metade do sculo XX (Kandel 2000a).
Paralelamente, o desenvolvimento de meios experimentais simples para o estudo do
aprendizado e da memria no incio do sculo passado, em particular por Ivan
Pavlov, levou a criao de uma escola rigorosamente emprica da psicologia
denominada behaviorismo. Na dcada de 1950 o behaviorismoatingiu o pice de seu
desenvolvimento com os trabalhos de J. B. Watson e B. F. Skinner. Os behavioristas
defendiam que o estudo do comportamento deveria focar-se em seus aspectos
observveis, sendo os processo mentais irrelevantes ou mesmo inexistentes. A
psicologia cognitiva surgiu na dcada de 1960 como resposta a proposta radical do
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Reviso da Literatura 10
behaviorismo, e defendia que o conhecimento sobre os processos mentais so
passveis de abordagem cientfica.
Segundo Kandel (2000c), a neurocincia uma abordagem de estudo da
atividade mental que emergiu da sntese entre a psicologia cognitiva,
neuropsicologia, fisiologia do sistema nervoso, da neuroimagem e da modelagem
matemtica e computacional. A concepo propriamente neurocientfica da
localizao das funes mentais no crebro surgiu dessa sntese. Na formulao de
Luria, os processos mentais no podem ser prescritos a faculdades isoladas e
indivisveis e, portanto, no podem ser funesdiretas de um determinado grupo de
clulas nem podem estar localizadasem uma rea cerebral particular (Luria 1973).
Similar viso de Luria, Kandel afirma que a difcil tarefa da pesquisa em
neurocincias demonstrar quais componentes de uma operao mental so
representados por uma regio ou via neural particular (Kandel 2000a). Essa
demonstrao deve ser precedida pela anlise sistemtica das funes mentais,
derivando-se seus componentes passveis de teste. Na verdade, os processos mentais
so compostos por numerosos componentes de processamento de informaes
diferentes e mesmo a tarefa mais simples requer a coordenao de vrias reas
cerebrais distintas. Ainda segundo Kandel, apenas na dcada de 1990, com a
convergncia da psicologia cognitiva com as cincias do crebro, avanos no
conhecimento da localizao dos processos mentais foram possveis (Kandel 2000a).
O surgimento dos mtodos de neuroimagem contribuiu sobremaneira para esse
avano recente no conhecimento das bases neurais dos processos mentais.
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Reviso da Literatura 11
3.1.2 O surgimento da RMf
Em 1937 Isidor Rabi props que se a freqncia de um campo magntico
oscilante fosse igualada freqncia de spin do ncleo atmico, esse ncleo
absorveria a energia do campo magntico. Em 1946, dois grupos independentes, o de
Flix Bloch e o de Edward Purcell, desenvolveram um mtodo para a medida do
momento angular do ncleo atmico em substncias slidas. Os atuais aparelhos de
imagem por ressonncia magntica compartilham os mesmos elementos bsicos do
aparato utilizado por Bloch, ou seja, um campo magntico esttico forte, associados
a uma srie de campos eltricos variveis e a um detector. A energia do campo
magntico oscilante, que depende de sua freqncia, absorvida pelo ncleo atmico
do hidrognio e, em seguida, emitida. A energia emitida depende do tipo e do
nmero de ncleos presentes, permitindo a diferenciao dos tecidos biolgicos.
A flexibilidade e segurana das tcnicas de imagem por ressonncia
magntica so caractersticas determinantes para sua crescente utilizao tanto em
cincias bsicas quanto na rotina clnica. Iniciada na dcada de 1970, a aplicao
clnica das tcnicas de imagem estruturais por ressonncia magntica expandiu-se e
consolidou-se na dcada de 1980. Concomitantemente, aumentava rapidamente o
interesse na produo de imagens funcionais do crebro, principalmente graas a
evoluo da tcnica de tomografia por emisso de psitron (PET). Essa tcnica
tomogrfica baseia-se na radiao emitida por um grupo de istopos. Durante a
dcada de 1970 foram realizadas as primeiras medidas quantitativas da taxa
metablica cerebral regional de oxignio (rCMRO2), do fluxo sanguneo cerebral
(rCBF) e do volume sanguneo cerebral (rCBV) utilizando injees intracarotdeas
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Reviso da Literatura 12
de radiotraadores. Os primeiros mapeamentos funcionais cerebrais com PET
utilizavam como traador o 18F-2-fluor-2-desoxi-D-glicose (FDG), que permite o
estudo do metabolismo local de glicose. A meia-vida relativamente alta do FDG e as
limitaes na velocidade de aquisio dos dados levaram a uma mudana do foco
dos experimentos de PET para a mensurao do fluxo sanguneo cerebral, utilizando
H215O como traador. Com o desenvolvimento de aparelhos de PET capazes de
detectar as altas taxas de contagem associadas ao 15O, tornou-se possvel a aquisio
de mapas funcionais do crebro baseados na variao do fluxo sanguneo regional
(rCBF).
Em 1991 Belliveau, et al. produziram um mapa funcional do crtex visual
humano utilizando imagem por ressonncia magntica anlogo aos mapas obtidos
por PET. A variao local de volume sanguneo cerebral no crtex visual foi
observada aps injeo de cido dietilinotriaminopentactico gadolnio ou
Gd(DTPA). A necessidade de injeo intravenosa de contraste limitava a resoluo
temporal e a aplicabilidade desse mtodo. Tambm no incio da dcada de 1990,
Siege Ogawa e colaboradores observaram que a presena de desoxi-hemoglobina
diminua o sinal observado na imagem por RM em estudos com animais (Ogawa e
Lee 1990; Ogawa, et al. 1990a; Ogawa, et al. 1990b). Esse trabalho baseou-se em um
fenmeno descrito por Linus Pauling e Charles Coryell em 1936. Redescoberto por
Thulborn, et al. (1982), o fenmeno descrito por Pauling e Coryell a diminuio da
susceptibilidade magntica do sangue desoxigenado em comparao com o sangue
oxigenado. O trabalho pioneiro de Ogawa demonstrou, em animais experimentais,
que a desoxi-hemoglobina poderia ser utilizada como um contraste intrnseco,
eliminando a necessidade de injees intravenosas para os estudos funcionais.
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Reviso da Literatura 13
Ogawa denominou esse efeito como contraste dependente da oxigenao sangunea
ou BOLD.
Os primeiros mapas funcionais utilizando a tcnica de RMf baseada em efeito
BOLD em humanos foram publicados em 1992 por grupos independentes: o de
Bandettini (1992), o do prprio Ogawa (1992) e o de Kwong (1992). Algumas
vantagens com relao ao PET impulsionaram a utilizao da RMf nos estudos
funcionais do crebro (Raichle 2000): maiores resolues temporal e espacial que o
PET, prescindir da aplicao intravenosa de traadores radioativos e maior
disponibilidade de aparelhos de ressonncia magntica em relao ao PET-scan.
Outra vantagem importante com relao ao PET foi a possibilidade de
implementao de paradigmas relacionados a eventos em RMf, surgida no final da
dcada de 1990. Esse tipo de paradigma permite a aplicao das estratgias mais
sofisticadas das cincias cognitivas e evita fontes de confuso em experimentos em
bloco, tais como aprendizagem e habituao. Por essas caractersticas a RMf tornou-
se, atualmente, ferramenta imprescindvel para a pesquisa em diversos campos da
neurocincia. Vale ressaltar, no entanto, que as tcnicas de neuroimagem no
produzem mapas cerebrais de funes no sentido frenolgico. No contexto mais
geral da neurocincia cognitiva, a tarefa da neuroimagem funcional identificar as
regies cerebrais associadas com a performance de uma tarefa bem definida, por
meio de um desenho experimental adequado.
3.1.3 A tcnica de RMf
A variao do sinal de ressonncia magntica com a ativao cerebral que
caracteriza o efeito BOLD sutil. Em campo de 1,5 T essa variao de apenas 2 a
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Reviso da Literatura 14
4% da linha de base do sinal. Esse nvel de contraste pequeno com relao aos
contrastes entre tecidos e, portanto, a ativao s pode ser detectada observando-se
mudanas que se repetem no tempo, em um mesmo ponto no crebro. Para isso, a
coleta de dados de imagem em um experimento de RMf consiste de uma ou vrias
sries contnuas de varreduras, cada uma com durao na ordem de segundos. As
imagens so constitudas de elementos tridimensionais de dimenses predefinidas,
denominado voxel,palavra derivada de elemento de volume. Estes voxis compem
um plano (aquisio bidimensional) e um conjunto de planos (imagens) compem
um volume. Os dados adquiridos so armazenados com uma srie temporal de
volumes.
Classicamente, os experimentos de RMf envolvem a realizao de uma
tarefa, que pode ser receptiva ou reativa. O objetivo da aplicao da tarefa isolar
um conjunto particular de funes neurais. O modo de organizao das tarefas
durante um experimento denominado paradigma ou desenho experimental. O
experimento de RMf pode no envolver a realizao de uma tarefa. Quando
nenhuma tarefa realizada o experimento dito em estado de repouso (resting
state)(Patterson, et al. 2002; Raichle, et al. 2001).
A maneira como o estmulo apresentado nos experimentos de RMf varia.
As principais formas de apresentao dos estmulos so em bloco, relacionados a
eventos, relacionados a eventos rpidos, mistos ou dirigidos pelo comportamento. No
paradigma em bloco, o estmulo apresentado de maneira a manter o engajamento
cognitivo em determinada tarefa por uma durao geralmente da ordem 10 a 30
segundos, alternadamente com a apresentao de outra condio por perodos
semelhantes.
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A maior resoluo temporal da RMf com relao a PET permitiu o
desenvolvimento de estudos do tipo relacionados a eventos. O tempo de apresentao
do estmulo nesse desenho experimental mais curto que no desenho em bloco,
permitindo a anlise mais acurada dos correlatos neurais de comportamentos
especficos. Entretanto, a durao dos experimentos relacionados a eventos maior
que a dos experimentos em bloco j que o poder estatstico menor graas
variabilidade da resposta hemodinmica. Quando o intervalo entre estmulos
suficientemente curto para que haja sobreposio entre as respostas BOLD geradas
pelos estmulos, o paradigma denomidado rapidamente relacionado a eventos. Esse
experimentos so similares aos classicamente utilizados em neuropsicologia e em
psicologia cognitiva. No entanto, as no-linearidades do efeito BOLD dificultam a
anlise estatstica desses experimentos.
Aps a aquisio, os dados so analisados com o objetivo de encontrar as
mudanas no sinal de RM que se correlacionam tarefa. Antes, porm, uma srie de
etapas de pr-processamento dos dados comumente realizada, incluindo a correo
de artefatos gerados pela movimentao da cabea, correo de tendncias das sries
temporais, aplicao de filtro espacial, entre outras. A anlise estatstica
propriamente dita geralmente baseia-se no modelo linear geral (GLM). As sries
temporais do sinal de ressonncia magntica so submetidos a uma regresso
mltipla com a convoluo entre os estmulos apresentados e uma funo de reposta
hemodinmica (HRF). Os parmetros do modelo linear so submetidos a teste
estatstico com um limiar escolhido, produzindo-se o mapa funcional (Friston 2002).
Posteriormente, os mapas funcionais podem ser coregistrados a um mapa padro.
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A utilizao da RMf baseada no efeito BOLD na pesquisa bem
determinada, mas seu uso para a prtica clnica ainda incipiente (Matthews, et al.
2006). O mapeamento de funes cerebrais em regies passveis de resseco
cirrgica a aplicao clnica da RMf melhor estabelecida, sendo que nos Estados
Unidos o Food and Drug Admnistration incluiu seu uso em janeiro de 2007 passvel
de remunerao pelo Medicare Americano (Current Procedural Terminology: CPT
70555, 96020 - http://www.ama-assn.org). No Brasil a 5 edio da Classificao
Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Mdicos, de setembro de 2008, inclui o
item 4.11.01.04-9: Estudo funcional (mapeamento cortical por RM) como passvel
de remunerao e com valor estipulado
(http://www.amb.org.br/teste/cbhpm_5a.html). A RMf tambm uma alternativa
interessante ao mapeamento eletrofisiolgico do crtex em pacientes com epilepsia.
Alm dessas aplicaes, a RMf poder ser aplicada no entendimento mais apurado
de vrios distrbios mentais e cognitivos. No entanto, os avanos no uso clnico da
RMf dependem da abordagem adequada de vrios aspectos limitantes na aquisio,
anlise e interpretao do exame.
3.2 O efeito BOLD: condies de linearidade e seus desvios
3.2.1 O efeito BOLD
O efeito BOLD , primordialmente, uma medida do contedo de desoxi-
hemoglobina em determinado voxel. Portanto, o efeito BOLD no uma medida
direta da atividade neural, mas sim de efeitos hemodinmicos e metablicos
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Reviso da Literatura 17
secundrios s atividades eltricas de conjuntos de neurnios. Logothetis, et al.
(2001) demonstraram que o efeito BOLD est relacionado a medidas de atividade
eltrica de conjuntos de neurnios. Mas a cadeia de eventos que ligam a atividade
neural ao efeito BOLD ainda no foi completamente esclarecida, sendo seu
conhecimento essencial para o avano da tcnica.
A figura 1 ilustra uma curva tpica de resposta hemodinmica obtida em um
voxel do crtex visual primrio aps a apresentao de um estmulo visual simples
(Huettel e McCarthy 2004). Geralmente, um intervalo de meio a trs segundos entre
o incio do estmulo e o incio da resposta hemodinmica observado. Em certas
situaes experimentais, uma queda inicial do sinal abaixo da linha de base
descrita, mas esse efeito no consistente. A amplitude dessa queda muito menor
que os demais comportamentos transitrios da resposta hemodinmica. Um pico de
variao positiva de sinal atingido aproximadamente 5 segundos aps o incio do
estmulo, seguindo-se uma queda um pouco mais lenta, com o sinal atingindo a linha
de base em aproximadamente 10 segundos. Segue-se uma resposta negativa
(undershoot) ainda mais lenta, que dura cerca de 15 segundos (Chen, et al. 1998).
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Figura 1 Caractersticas bsicas da curva de resposta hemodinmica. A curvatpica de efeito BOLD apresenta um atraso no incio da respostas com relao apresentao do estmulo ou atividade neural, geralmente da ordem de um a cincosegundos. Uma diminuio do sinal magntico abaixo da linha de base (initial dip),
presumivelmente devido a um aumento rpido do contedo local de desoxi-hemoglobina observado em condies especiais. Segue-se um aumento rpido dosinal, atingindo o valor mximo em tempos variveis dependendo de condiesexperimentais como o tempo de apresentao do estmulo. O retorno do sinal linhade base usualmente mais lento que a poro ascendente da curva. Alm disso,frequentemente observa-se um sinal negativo (undershoot) aps o retorno do sinal alinha de base com durao total da ordem de dezenas de segundos (geralmente entre20 e 30 segundos). Adaptado de Huettel e McCarthy (2004)
Um estmulo pode evocar mudanas funcionais ou estruturais no sistema
nervoso central em muitas escalas temporais diferentes, de milisegundos a dias.
Apesar desse enorme domnio de escalas temporais, a maioria dos estudos
psicolgicos destina-se a processos cognitivos da ordem de segundos, uma escala
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Reviso da Literatura 19
temporal compatvel com a RMf. A aplicabilidade dos experimentos de RMf para os
estudos de processos neurais de diferentes escalas temporais , de certa forma,
limitada pelo curso temporal do efeito BOLD.
Observadas certas condies, explicitadas a seguir, a amplitude da resposta
BOLD aumenta com a durao do estmulo e, para uma mesma durao de estmulo,
a curva BOLD de diferentes reas cerebrais pode diferir tanto em amplitude quanto
em curso temporal. Essa variao na forma do BOLD observada entre diferentes
reas pode refletir diferenas na atividade neural de processamento do estmulo, na
atividade metablica, ou na resposta hemodinmica, como variao de fluxo (rCBF)
e volume sanguneos (rCBV) (Buxton, et al. 2004).
A determinao do tempo absoluto de processamento neural a partir do efeito
BOLD difcil uma vez que tanto a atividade neural quanto a resposta
hemodinmica contribuem para a dinmica desse efeito (Huettel e McCarthy 2004).
No entanto, paradigmas experimentais que geram estimativas dos tempos relativos
de processamento entre reas cerebrais foram propostos (Bellgowan, et al. 2003;
Ogawa, et al. 2000). Esses paradigmas utilizam diferenas de latncia na resposta na
ordem de milisegundos. Mas as diferenas de latncia podem refletir mudanas na
resposta vascular e no necessariamente mapeiam o tempo relativo de processamento
neural.
Alm de variar entre diferentes reas cerebrais, a forma da curva BOLD
observada varia significativamente entre indivduos (Aguirre, et al. 1998;
Handwerker, et al. 2004), entre diferentes experimentos com o mesmo indivduo
(Costafreda, et al. 2007) e em funo das caractersticas elementares do estmulo,
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como durao e contraste, e com o intervalo entre estmulos (Aguirre, et al. 1998;
Birn e Bandettini 2005; Birn, et al. 2001). Essa variabilidade pode comprometer a
anlise estatstica convencional dos dados de RMf e adicionar fatores de confuso na
interpretao dos resultados experimentais. Para o tratamento mais adequado das
variaes da reposta BOLD, utiliza-se a idia de no-linearidade. No mbito dos
estudos de RMf, a palavra linearidade expressa conceitos distintos: o modelo linear
geral, o modelo estatstico mais utilizado para a anlise dos dados de RMf; os
comportamento transitrios da funo de resposta BOLD, como o undershoot, que
diferem da forma retangular da funo de estmulo; ou a violao da resposta
observada das propriedades de um sistema linear invariante no tempo. De maneira
geral, um sistema considerado linear e invariante no tempo quando apresenta as
seguintes propriedades:
(i) Propriedade de Escala Se um estmulo u produz uma resposta de
amplitudes, ento um estmulo de intensidadea.uproduz um respostaa.s.
(ii) Propriedade de Sobreposio A resposta total a dois ou mais estmulos
u1,u2...un dada pela soma das respostas individuaiss1+s2+...+sn.
(iii) Invarincia no tempo As resposta a estmulos iguais em momentos
distintos so iguais.
No-linearidade, na presente tese, definida como o no cumprimento de
qualquer das propriedades acima.
3.2.2 - Linearidade do efeito BOLD e seus desvios
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A caracterizao das no-linearidades do efeito BOLD de acordo com o
tempo de apresentao, contrastes e posio temporal dos estmulos foi objeto de
diversos estudos (Birn e Bandettini 2005; Birn, et al. 2001; Friston, et al. 2000;
Vazquez e Noll 1998). Varios mtodos de estimatio e quantificao das no-
linearidades do efeito BOLD foram utilizados e englobam desde o erro de estimativa
de um modelo linear at mtodos matemticos sofisticados. Caracteristicamente,
esses mtodos independem dos mecanismos fisiolgicos subjacentes resposta
BOLD.
Em um estudo pioneiro do efeito da variao da durao e do contraste de
estmulos visuais sobre a resposta BOLD observada no crtex visual primrio,
observou-se que a amplitude dessa resposta era maior para contrastes maiores e que a
forma da curva se mantinha, em acordo com a propriedade de escala (Boynton, et al.
1996). Alm disso, a resposta a estmulos longos podia ser predita pela soma das
respostas a mltiplos estmulos curtos, ou seja, o sistema obedecia propriedade de
sobreposio. Respostas a estmulos com durao menor que 3 segundos, no entanto,
superestimavam a amplitude das repostas mais longas. Ao contrrio desse primeiro
estudo, que utilizou um paradigma em bloco, Dale e Buckner (1997), utilizando um
paradigma relacionado a eventos, observaram que a resposta BOLD aumentava
linearmente com a durao dos estmulos, desde que o intervalo entre estmulos fosse
suficientemente grande (Huettel e McCarthy 2004) . Quando os intervalos entre
estmulos eram de 2 segundos, a resposta ao segundo estmulo apresentava menor
amplitude e maior latncia. Uma hiptese aventada para esse fenmeno foi a
existncia de um perodo refratrio da resposta BOLD durante o qual estmulos
eliciariam respostas hemodinmicas ou neurais menores. Huettel e McCarthy (2000;
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Reviso da Literatura 22
2001) observaram que a resposta ao segundo estmulo de um par de estmulos visuais
era reduzida em cerca de 40% com aumento de latncia de 1 segundo com relao a
resposta ao primeiro estmulo quando o intervalo entre estmulos era de 1 segundo.
Quando o intervalo entre estmulos era de 6 segundos, a resposta ao segundo
estmulo voltava a ser semelhante a do primeiro estmulo, o que levou a estimar-se
que o perodo refratrio dura entre 4 e 6 segundos. Zhang, et al. (2008), utilizando
estmulos visuais ultra-curtos (10 milisegundos) pareados com intervalo entre
estmulos variveis (1, 2, 4, 6 e 8 segundos), obtiveram resultados semelhantes aos
de Huettel e McCarthy quanto ao valores do perodo refratrio e latncia da resposta
BOLD.
Robson, et al. (1998) examinaram a resposta BOLD a estmulos auditivos
com durao na faixa de 100 ms a 25.5 s e observaram que, para estmulos menores
que 6 s, quanto menor a durao destes, maior o erro na predio da resposta a um
estmulo de durao longa (maior o desvio propriedade de sobreposio). Vazquez
e Noll (1998) reportaram resultados semelhantes para estmulos visuais, que
apresentaram no-linearidades substanciais para estmulos menores que 4 s ou com
contraste menor que 40%. Em acordo com os estudos anteriores, estmulos mais
curtos eliciaram respostas BOLD de amplitude maior e durao menor que a predita
por um modelo linear.
Como a prpria forma da curva BOLD (sua amplitude, latncia e durao),
suas no-linearidades tambm variam espacialmente no encfalo, tanto entre voxis
de diferentes reas quanto entre voxis de uma mesma rea. Birn, et al. (2001)
utilizaram estmulos visuais e tarefa motora simples (finger tapping) em paradigmas
em bloco com duraes variveis para determinar a distribuio espacial das no-
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Reviso da Literatura 23
linearidades do efeito BOLD. O valor das no-linearidades foi calculado pelo erro da
estimativa da resposta a estmulos longos pela resposta a estmulos mais curtos,
voxel a voxel. Esse valor variou de prximo a 1, isto , respostas aproximadamente
lineares, at desvios de 10 vezes com relao ao predito. Nesse mesmo estudo, as
reas motoras apresentaram diferentes padres de no-linearidades: as respostas da
rea suplementar motora apresentaram a mesma amplitude para as diferentes
duraes de estmulo e desvios de at 8 vezes da previso linear; a rea motora
primria apresentou desvios de at 4 vezes para os estmulos de menor durao, mas
a amplitude da resposta era diretamente proporcional durao da tarefa. A
dependncia espacial e especificidade tecidual das no-linearidades do efeito BOLD
foram estudadas para estmulos menores que 2 segundos em 4 T e 7 T (Pfeuffer, et
al. 2003). As no-linearidades variaram com o valor do campo magntico principal,
sendo significativamente maiores para o campo de 4 T com relao ao de 7 T e para
vxeis na substncia cinzenta.
O grau de contribuies diferenciais da resposta hemodinmica (variaes de
rCBF, rCMRO2 e rCBV) e da resposta neural (maior ativao no incio da
apresentao do estmulo que no equilbrio) para a gnese das no-linearidades do
efeito BOLD uma questo em aberto. Semelhanas entre no-linearidades da
atividade neural e do efeito BOLD foram observadas (Bandettini e Ungerleider
2001), sugerindo a origem neural desses fenmenos. Por outro lado, Obata, et al.
(2004), adquirindo mapas de efeito BOLD e de fluxo simultaneamente pela tcnica
de ASL, observaram diferenas entre as no-linearidades do fluxo e do BOLD,
sugerindo uma origem puramente vascular para o fenmeno. Tambm sugerindo
uma origem puramente vascular para as no-linearidades, Zhang, et al. (2008)
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observaram que atividades neurais presumivelmente invariveis (a estmulos visuais
de 10 milisegundos) eliciam respostas BOLD dependentes do intervalo entre
estmulos. Alm disso, esses autores observaram que as no-linearidades tornam-se
menos significativas quando se excluem voxis correspondentes a grandes vasos,
sugerindo uma contribuio preponderante da resposta hemodinmica desses vasos
para a gnese das no-linearidades. J Gu, et al. (2005), utilizando VASO, uma
tcnica capaz de medir BOLD, rCBV e rCBF simultaneamente, reportaram no-
linearidades semelhantes entre fluxo e volume e maiores desvios da linearidade da
curva BOLD para estmulos visuais menores que 4 s, sugerindo a origem mista, tanto
vascular quanto neural, das no-linearidades.
Os estudos consistentemente demonstram no-linearidades do efeito BOLD
para duraes de estmulo ou intervalos entre estmulos menores que 4 a 6 s.
Yesilyurt, et al. (2008) investigaram as no-linearidades do efeito BOLD para
estmulos visuais de 5 a 1000 ms com diferentes graus de luminncia. Mesmo
estmulos da ordem de 5 ms eliciaram resposta BOLD detectvel e a amplitude da
resposta para estmulos de 1000 ms foi apenas duas vezes maior que aquela para
estmulos de 5 ms. As no-linearidades tambm dependeram da intensidade do
estmulo visual, sugerindo que outros parmetros da apresentao de estmulos
tambm correlacionam-se a respostas BOLD no-lineares. Birn e Bandettini (2005)
demonstraram que as no-linearidades da resposta BOLD dependem da frao de
tempo da apresentao de estmulo versos estado de repouso em um paradigma
relacionado a eventos randomizado. Observaram ainda que a modulao do tempo de
retirada do estmulo produz uma queda do sinal menor que a predita por um sistema
linear quando a retirada breve.
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A caracterizao das no-linearidades do efeito BOLD apresentada nessa
seo baseia-se em mtodos independentes dos fenmenos fsicos e fisiolgicos que
geram o efeito BOLD. Mas a determinao da natureza dessas no-linearidades,
especialmente a quantificao diferencial das provveis contribuies de
mecanismos neurais e vasculares s pode ser obtido por mtodos ou modelos
biofisicamente plausveis. Apresenta-se, a seguir, as bases fsicas e fisiolgicas do
efeito BOLD e os modelos tericos e formalizados que buscam integrar os diversos
passos do processo que gera o efeito BOLD.
3.3 Bases fsicas do efeito BOLD
O fenmeno de ressonncia magntica nuclear um fenmeno quntico.
Apesar disso, a descrio em termos de mecnica clssica desse fenmeno oferece
uma visualizao dos processos fsicos subjacentes e guarda certas analogias com o
tratamento quntico do problema. A descrio clssica foi utilizada na elaborao
dos modelos matemticos dos fenmenos fsicos que descrevem o sinal BOLD a
partir da variao local de desoxi-hemoglobina.
O ncleos de hidrognio das molculas que formam os tecidos possuem um
momento magntico (spin). Esses ncleos podem ser descritos classicamente como
pequenos magnetos ou ims que giram em torno de um eixo. Os ncleos podem
tambm ser representados por vetores de magnetizao cuja soma resulta em uma
magnetizao media do tecido. Em condies normais e no equilbrio essa
magnetizao media nula nos tecidos biolgicos porque os vetores de
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magnetizao esto distribudos randomicamente e anulam-se mutamente. No campo
magntico principal do aparelho de RM (contnuo e de alta intensidade), os tecidos
se tornam magnetizados porque alguns dos vetores de magnetizao alinham-se
direo do campo. A direo do campo denominada eixo longitudinal ou eixo z.
Os vetores de magnetizao tambm descrevem um movimento de precesso
em torno do eixo z, com uma freqncia que proporcional intensidade do campo
magntico. Inicialmente, as precesses de diferente ncleos esto fora de fase. Isso
faz com que no haja magnetizao no plano perpendicular ao eixo z, chamado plano
transverso. Para obter-se o sinal de RM os tecidos so temporariamente submetidos a
um pulso de ondas eletromagnticas cuja freqncia a mesma da de precesso dos
ncleos de hidrognio (freqncia de ressonncia). Esse pulso faz com as precesses
entrem em fase e aumenta o ngulo do cone de precesso com centro no eixo z.
Com isso a magnetizao longitudinal diminui e surge uma magnetizao resultante
no plano transverso. Os ncleos com precesso em fase so ditos excitados. Quando
os ncleos excitados voltam ao seu estado original (relaxado) o tecido emite uma
onda eletromagntica. A relaxao pode ser dividida em dois processos, a relaxao
longitudinal (spin-lattice) e a relaxao transversa (spin-spin).
Esse mesmo cenrio pode ser descrito em termos das variaes da energia
quantizada do sistema. Tomando-se uma amostra de tecido (formado
preponderantemente por molculas de gua) na qual todos os spinsdos eltrons esto
balanceados, as molculas tero um pequeno momento magntico devido ao ncleo
do hidrognio. Quando a amostra exposta a um campo magntico B h dois estados
de energia possveis para os prtons (ncleos de hidrognio tm spin 1/2), paralelo e
anti-paralelo ao campo. Se a amostra estiver em equilbrio trmico, ocorre um
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pequeno desbalano com uma maior quantidade de prtons no estado de menor
energia, ou seja, com o momento magntico na mesma direo e sentido do campo
B. Se essa mesma amostra de gua for exposta a um campo magntico que oscila
com uma freqncia determinada , esse campo induzir transies entre os estados
de energia. Como h mais prtons no estado de menor energia, o resultado ser uma
absoro de energia do campo pelos prtons (Feynman 1964). Essa absoro de
energia observada somente quando a freqncia do campo oscilante for igual a
freqncia de ressonncia do prton, ou seja, quando
, (I)
onde a freqncia de ressonncia, uma constante (fator de Land),
a intensidade do campo magntico, e so a carga e a massa do prton,
respectivamente (Feynman 1964).
3.3.1 Aquisio de imagens por RM
A base da produo de imagens por RM o fato de que a freqncia de
ressonncia do prton proporcional ao campo magntico local B, conforme a
equao I que pode ser escrita como
, (II)
onde g e so constantes que representam o fator de Land e a razo
giromagntica, respectivamente. Um campo magntico que varie linearmente em um
dado eixo faz com que a freqncia de ressonncia tambm varie linearmente com a
posio no eixo. O campo magntico linearmente varivel denominado gradiente
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de campo e utilizado na codificao de informao sobre a distribuio espacial do
sinal de ressonncia magntica. A aplicao de pulsos de radiofreqncia (RF) muda
a magnetizao do eixo longitudinal, criada pelo campo magntico principal, para o
plano transverso (excitao). Pulsos de RF podem tambm ser usados como pulso de
refocagem, criando ecos de sinais prvios. Seqncias de pulso so construdas pela
combinao entre pulsos de RF e pulsos de gradientes de campo (Figura 2).
Geralmente, a primeira etapa na aquisio de imagens por RM a aplicao
de um pulso de RF que seleciona um corte do objeto, ou seja, cria magnetizao
em um dado plano (Huettel e McCarthy 2004). Concomintantemente aplicao
desse pulso de RF selecionador de corte, um pulso de gradiente aplicado no eixo z,
perpendicular ao corte, de forma que a freqncia de ressonncia no centro desse
corte seja . Como o pulso gradiente faz com que a freqncia de ressonncia varie
com a posio no eixo z, apenas os spins localizados em uma estreita faixa, cujo
centro o corte selecionado, sero excitados pelo pulso de RF. Esse processo produz
uma magnetizao transversa de precesso em cada ponto do corte selecionado. Uma
imagem da distribuio do sinal de RM nesse plano pode ento ser produzida
(Buxton 2002b).
Quando o gradiente de campo est ligado, o sinal resultante equivale a
transformada de Fourier do objeto (S(t) = S(k), sendo S o sinal, k a freqncia e t o
tempo) e a imagem I(x) pode ser obtida simplesmente aplicando-se a transformada
de Fourier inversa em S(t). Essa codificao de freqncia mapeia o objeto para uma
dimenso. Para o mapeamento no plano, geralmente se utiliza uma codificao de
ngulo de fase para a segunda dimenso. Na codificao por freqncia a medida
baseia-se no acmulo de diferenas de fase entre spins. Na codificao de fase a
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Reviso da Literatura 29
amostragem do espao-k feita ponto a ponto pela aplicao de pulsos de gradiente
seqenciais de amplitudes crescentes.
Figura 2 Exemplo de sequncia de pulsos para aquisio de imagem por
ressonncia magntica. Uma sequncia de pulsos tpica pode ser dividade em trsfases. Na fase de preparao da magnetizao transversa, aplica-se o pulso de radiofreqncia concomitante ao pulso gradiente de seleo de fatia. Logo aps o pulso deRF, o gradiente de codificao de fase ligado. A localizao espacial dos spins noeixo do gradiente de codificao de fase dada por suas freqncias de precesso.Quando esse gradiente desligado, as freqncias dos spins se igualam mas os
ngulos de fase variam com a posio espacial. Um segundo pulso de RF e um pulsode seleo de corte so aplicados simultaneamente causando a inverso de fase damagnetizao transversa, gerando o eco de spin. Um terceiro gradiente aplicadocriando dependncia da freqncia com a posio do spin durante a fase deamostragem ou coleta do eco de spin. A ltima fase consiste em um intervalo detempo suficiente para a recuperao da magnetizao longitudinal, necessrio para oincio da prxima sequncia de pulsos. Adaptado de Logothetis (2002).
Imagens em duas dimenses so obtidas pela codificao de freqncia no
eixo x e de fase no eixo y, sendo que esses processos no sofrem interferncia mtua.
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Reviso da Literatura 30
Qualquer imagem bidimensional I(x,y) uma distribuio da magnetizao
transversa local no plano xy. Para cada ponto (x,y) so necessrios dois nmeros
para especificar o sinal local que so a magnitude e o ngulo do sinal. Portanto, cada
ponto em I(x,y) pode ser considerado um nmero complexo e pode ser expresso
como uma funo S das freqncias espaciais kx e kyno espao-k. De forma mais
geral, a freqncia k(t) um vetor no espao k que define a localizao amostrada no
tempo t. Se G(t) o vetor do gradiente de campo total no tempo t, tem-se
. (III)
Essa a equao bsica da imagem por RM. Em resumo, a imagem
tridimensional obtida de trs diferentes maneiras, correspondentes s trs
dimenses espaciais: seleo de corte no eixo z, codificao de freqncia no eixo x
e codificao de fase no eixo y (Buxton 2002b) (Figura 2).
3.3.2 Contrastes e fsica do sinal BOLD
A aplicao de diferentes sequncias de pulsos de RF e gradiente permitem a
obteno de imagens por ressonncia magntica baseadas em contrastes entre os
tecidos. Esses contrastes podem ser divididos em estticos e dinmicos. Contrastes
estticos so sensveis ao tipo, nmero e propriedades de relaxao dos ncleos
atmicos em determinada regio enquanto contrastes dinmicos so sensveis ao
movimento dos ncleos atmicos. Exemplos de contrastes estticos so a densidade
de prtons, a espectroscopia e os tempos de relaxao T1, T2e T2*. A angiografia por
RM, imagens ponderadas por difuso ou por perfuso so exemplos de utilizao de
contrastes dinmicos (Buxton 2002b). Os contrastes podem ainda ser divididos em
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Reviso da Literatura 31
endgenos, como o efeito BOLD, e exgenos, como injeo intravenosa de gadolnio-
DTPA. De especial interesse para o entendimento das bases fsicas do efeito BOLD
so os mecanismos dos contrastes estticos, mais especificamente de T2*.
A magnetizao de um sistema de spins pode ser dividida em uma
componente transversa (Mxy) e uma componente longitudinal (Mz), que decaem
exponencialmente no tempo aps uma excitao inicial:
, (IV)
, (V)
onde M0representa a magnetizao original, que depende da densidade de
prtons; T1 e T2 so as constantes de tempo de decaimento da magnetizao
longitudinal e transversa, respectivamente. As constantes de tempo so
propriedades que variam com a constituio do tecido biolgico.
Quando o intervalo entre pulsos de excitao sucessivos, o denominado
tempo de repetio (TR), no longo o suficiente para permitir a recuperao
total da magnetizao longitudinal, a magnetizao transversa passa a ser descrita
por:
, (VI)
onde o termo entre parnteses expressa a recuperao incompleta da
magnetizao longitudinal. Dado o intervalo entre o pulso de excitao e a
aquisio dos dados do centro do espao-k, denominado tempo de eco (TE), a
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Reviso da Literatura 32
equao da magnetizao tranversa pode ser escrita como:
. (VII)
Considerando dois tecidos distintos A e B, o contraste entre eles (CAB) a
diferena entre seus sinais de ressonncia magntica dada por:
. (VIII)
A manipulao dos valores de TE e TR permite obter-se os diferentes
contrastes entre tecidos. Imagens ponderadas em T2so obtidas pela aplicao de
sequncias de pulso com TE longo. Para minimizar o efeito de T1, um valor de
TR suficientemente longo deve ser utilizado de forma que seja
aproximadamente 0 e a equao do contraste fique:
. (IX)
Imagens ponderadas em T2 podem ser geradas apenas por sequncias de
pulso do tipo spin-eco, pois essas permitem interaes spin-spin. A relaxao
tranversa causada por interaes spin-spin, expressa pela constante temporal T2,
e por mudanas na freqncia de precesso do spin geradas por no-
homogeneidades do campo magntico. O efeito combinado desses dois fatores
representado pela constante temporal T2*, cuja relao quantitativa com T2
, (X)
onde T2 reflete o efeito de defasagem causado pela no-homogeneidade do
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Reviso da Literatura 33
campo.
A diminuio da homogeneidade do campo causada por diferenas desusceptibilidade magntica. Quando um corpo colocado em um campo
magntico B, o campo em dado ponto do objeto no exatamente B. Pelo
princpio de sobreposio dos campos, o campo resultante em determinado local
a soma de B com o campo causado pela magnetizao do corpo gerada pela
tendncia de alinhamento dos momentos magnticos do corpo com o campo
principal (Feynman 1964). O grau de magnetizao M de um material exposto a
um campo magntico B define a susceptibilidade magntica desse material:
. (XI)
As propriedades magnticas da matria devem-se aos momentos
magnticos dos eltrons em camadas incompletas dos tomos e de eltrons
desemparelhados (Guimares 2009). Os materiais so divididos em
paramagnticos e diamagnticos de acordo com seu comportamento quando
expostos a uma regio de campo magntico mais intenso. Materiais
paramagnticos, ao contrrio dos diamagnticos, so atrados pelo campo
magntico. Materiais diamagnticos apresentam susceptibilidade magntica
relativamente pequena e negativa. Materiais paramagnticos apresentam
susceptibilidade magntica positiva (Guimares 2009).
A diferena de susceptibilidade magntica entre os compartimentos intra e
extravascular criada pela presena de um contraste paramagntico apenas no
intravascular cria gradientes de campo magntico microscpicos no tecido. Essa
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Reviso da Literatura 34
diminuio da homogeneidade do campo causa diferentes freqncias de
precesso dos spinse essa perda de fase diminui o sinal medido por gradiente eco
(GRE), o que descrito como diminuio de T2*. O sinal tambm reduzido pela
diferena de susceptibilidade magntica em imagens de spin eco (SE) pois a
difuso atravs dos gradientes de campo microscpicos fazem com que o eco de
spinseja menos efetivo na refocagem de fase.
As propriedades magnticas da hemoglobina formam a base biofsica do
efeito BOLD. Essas propriedades dependem do estado de oxigenao de seus
quatro grupos heme (Figura 3). Quando ligada a quatro tomos de oxignio, a
hemoglobina denominada oxi-hemoglobina e tem comportamento
diamagntico. Quando a hemoglobina no est carreando oxignio, no estado
denominado desoxi-hemoglobina, os tomos de ferro do grupro heme esto
expostos e o seu comportamento paramagntico. Como conseqncia, a
susceptibilidade magntica do sangue varia com seu grau de oxigenao de
maneira aproximadamente linear (Weisskoff e Kiihne 1992). Como a escala
espacial da distoro do campo magntico causada pela diferena de
susceptibilidade magntica entre a desoxi-hemoglobina paramagntica e o meio
circundante menor que o tamanho do voxel, o sinal nesse voxel reduzido. Em
outras palavras, a desoxi-hemoglobina causa uma queda do sinal em imagens
ponderadas em T2* por reduzir a constante de relaxao transversa medida com
uma sequncia de pulso de GRE (Buxton 2002c).
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Reviso da Literatura 35
Figura 3 Estrutura tridimensional da hemoglobina. A hemoglobina umaprotena globular qual ligam-se quatro grupos heme, em verde na figura. Osgrupos heme contm os tomos de ferro que conferem a propriedade de
paramagnetismo essa molcula na forma desoxigenada. tambm nosgrupamentos heme que liga-se o oxignio (fonte: Protein Structure Database www.ncbi.nlm.nih.gov)
O contedo de desoxi-hemoglobina nas artrias e arterolas praticamente
zero e atinge cerca de 40% da concentrao de hemoglobina total nas veias.
Portanto, a maior diferena de susceptibilidade magntica ocorrer em vxeis que
contm veias. Mas o sangue nos capilares, onde ocorrem efetivamente as trocas
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Reviso da Literatura 36
gasosas entre o sangue e o tecido nervoso, tambm apresentar mudanas
mensurveis de susceptibilidade magntica.
A atividade neural causa um aumento do metabolismo oxidativo e,
consequentemente, da produo local de desoxi-hemoglobina. No entanto, esse
aumento do contedo de desoxi-hemoglobina muito menor que o aumento do
fluxo sanguneo regional (rCBF), que tambm acompanha a atividade neural. O
resultado da interao desses fatores um aumento da oxigenao do sangue de
capilares e vnulas e, portanto, uma diminuio do contedo de desoxi-
hemoglobina com relao a linha de base. Como conseqncia da diminuio da
diferena de susceptibilidade magntica antes causada pela desoxi-hemoglobina,
o sinal medido em uma imagem ponderada em T2* aumenta. Esse aumento do
sinal ponderado em T2* foi denominado efeito BOLD por Ogawa e col (Ogawa,
et al. 1990a).
Em uma primeira aproximao, a mudana na taxa de relaxao tranversa
(R2*=1/T2*) associada a diferena de susceptibilidade magntica entre o sangue e
o tecido depende apenas do volume total de sangue venoso em um voxel, e no
do tamanho dos vasos que o contm. Entretanto, essa aproximao no vlida
se considerar-se os efeitos de difuso, isto , da relao entre a taxa de precesso
do ncleo atmico e o movimento randmico das molculas. O efeito do
movimento difusional uma diminuio da disperso de fases que, em ltima
anlise, determina a atenuao medida no tempo TE. Como conseqncia,
qualquer difuso das molculas de gua reduz o efeito BOLD adquirido em GRE.
A magnitude do efeito da difuso sobre o sinal de RM depende da distncia
percorrida pela molcula de gua durante o experimento e da relao entre essa
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Reviso da Literatura 37
distncia e a extenso das variaes de campo locais. A distncia percorrida
pelas molculas de gua para intervalos de TE geralmente utilizados em
experimentos com contraste BOLD maior que o raio do capilar, comparvel ao
tamanho das vnulas e menor que o raio das veias (Huettel 2004). Portanto,
haver pouca atenuao do sinal devida a efeitos de difuso no entorno de veias
mas uma reduo significativa no entorno de capilares. Somando-se o efeito
dessa atenuao do sinal em vasos menores com a diminuio mais pronunciada
do contedo de desoxi-hemoglobina nas veias que nos capilares, Buxton et al.
(2002, 2004) concluiu que experimentos BOLD baseados em GRE so
primariamente sensveis a veias. Apesar do compartimento intravascular
representar cerca de 4% do tecido total, os spinsintravasculares apresentam uma
contribuio comparvel a do extravasculares para a mudana de sinal em
experimentos BOLD em 1,5 e 3 T (Boxerman, et al. 1995a; Boxerman, et al.
1995b; Buxton, et al. 1998).
3.4 Bases fisiolgicas do efeito BOLD
A fisiologia do efeito BOLD baseia-se em uma complexa relao entre quatro
parmetros mensurveis: o fluxo sanguneo cerebral regional (rCBF), o volume
sanguneo cerebral regional (rCBV), a taxa metablica de consumo de glicose
(rCMRglu), e a taxa metablica de consumo de oxignio (rCMRO2). Esses
parmetros podem refletir, de maneira indireta e ainda pouco clara, determinados
aspectos da atividade neural em vias especficas. A dinmica desses parmetros
produzir a variao transitria do nvel de desoxi-hemoglobina local que o
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Reviso da Literatura 38
fenmeno primordial do efeito BOLD. As definies desses parmetros variam na
literatura, principalmente graas a disponibilidade de diferentes mtodos de medida.
Segundo Buxton (2002), o rCBF definido como a quantidade de sangue que chega
ao compartimento vascular em um dado volume cerebral e por dado intervalo de
tempo. Por essa definio, a dimenso da medida de rCBF 1/s. O rCBV definido
como a razo entre o volume sanguneo e determinado volume de tecido nervoso
(um voxel, por exemplo) e, portanto, um nmero adimensional (Buxton 2002). A
taxa metablica de consumo de qualquer substncia pelo tecido nervoso (CMR)
dada pela diferena entre a concentrao dessa substncia nos compartimentos
arterial e venoso, ponderada pelo rCBF (Magistretti 2008).
Um maior aumento do rCBF com relao ao rCMRO2 (Fox and Raichle
1986; Silva, et al. 1999) , na ordem de 1:2 a 1:6 dependendo do mtodo de
mensurao desses parmetros, leva a um aumento da oxigenao local e diminuio
do contedo de desoxi-hemoglobina o que explica o aumento observado do sinal em
imagens ponderadas em T2* que caracteriza o efeito BOLD. O nmero absoluto de
molculas de desoxi-hemoglobina, e no sua concentrao, correlaciona-se com a
variao do sinal magntico (Buxton 2002). A variao do rCBV tambm contribui
diretamente com o efeito BOLD, de maneira dependente da magnitude do campo
magntico principal e pelo menos dez vezes menor que a contribuio do contedo
de desoxi-hemoglobina (Buxton, et al. 2004). Um esquema geral da cadeia desses
eventos fisiolgicos que geram o efeito BOLD a partir de um dado estmulo est
ilustrado naFigura4.
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Reviso da Literatura 39
Figura 4 Diagrama dos mecanismos de gerao do efeito BOLD. A maioria dosmodelos da gerao do efeito BOLD assume os mecanimos fisiolgico sequenciaisilustrados. Estmulos sensoriais ou tarefas especficas eliciam a atividade de umsistema neural tambm especfico (I). A atividade sinptica causa aumento local dofluxo sanguneo e do consumo de oxignio (II). O aumento do fluxo sanguneo, porsua vez, est relacionado ao aumento do volume sanguneo local (III a) e docontedo de oxi-hemoglobina (III-b), aumentando a oferta de oxignio ao tecidoativado. Concomitantemente, o aumento do metabolismo oxidativo pela atividadeneural produz desoxi-hemoglobina (linha pontilhada). Como o aumento de fluxo significativamente maior que o aumento do consumo de oxignio, h umadiminuio resultante do contedo total de desoxi-hemoglobina. O volume sanguneolocal e o contedo de desoxi-hemoglobina determinam o efeito BOLD (IV). (Huettel2004; Buxton, et al. 2004)
Nesse esquema geral, o mecanismo que leva a variao do sinal magntico
dividido em cinco passos, a saber: (1) um estmulo ou conjunto de estmulos causa
uma resposta neural localizada; (2) a atividade neural leva a um aumento do fluxo
sanguneo local (rCBF); (3) a atividade neural leva tambm a um aumento local do
consumo metablico de oxignio (rCMRO2); (4) as variaes do rCBF e do rCMRO2
causam mudanas no volume sanguneo e contedo de desoxi-hemoglobina no
voxel; (5) a variao do sinal magntico a cada instante funo do volume
sanguneo e do contedo de desoxi-hemoglobina.
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Reviso da Literatura 40
3.4.1 Do estmulo atividade neural: correlao com o efeito BOLD
Diversos fenmenos fisiolgicos e biofsicos sediados nos neurnios so
denominados atividade neural. Esses fenmenos cobrem uma grande gama de
escalas temporais e espaciais e incluem os processos metablicos necessrios
manuteno das clulas em geral, como a sntese protica, processos metablicos
mais especficos dos neurnios, como transporte de neurotransmissores, atividade
eltrica por variaes do potencial transmembrana e trasmisso qumica pela fenda
sinptica (Kandel 2000c). A fisiologia da atividade metablica cerebral revisada na
seo 3.4.4. Na presente seo revisa-se os fundamentos da atividade eltrica
cerebral, medidas eletrofisiolgicas e a correlao entre essas medidas e o efeito
BOLD.
Os neurnios podem ser divididos em trs compartimentos funcionais: os
dendritos, o corpo celular e o axnio. O corpo celular, que contm o ncleo celular,
a sede dos principais processos metablicos do neurnio (Kandel 2000c). Os axnios
possuem terminaes especializadas no acoplamento qumico ou eltrico entre
neurnios, as sinapses. Todo neurnio mantm um potencial transmembrana de
repouso por manuteno de um gradiente eletroqumico pela bomba de sdio e
potssio eletrognica, sendo negativamente carregado com relao ao meio
intercelular (Kandel 2000c, Magistretti 2008) . A atividade eltrica neuronal pode ser
dividida em potenciais ps-sinpticos e potenciais de ao, que so diferentes formas
de variao do potencial de repouso (Kandel 2000c). O potencial de ao uma
despolarizao do tipo tudo ou nada, que se inicia em uma regio especializada na
transio entre corpo celular e axnio e transmitida unidirecionalmente pelo
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Reviso da Literatura 41
axnio. O potencial de ao pode despolarizar diretamente um segundo neurnio por
meio de uma sinpse eltrica. Mais frequentemente, porm, o potencial de ao
causa a liberao de neutransmissores em sinapses qumicas (Kandel 2000c).
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