thrombozytäre antikörperdiagnostik - transfusionspraxis.eu · evans-syndrom...
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Thrombozytäre Antikörperdiagnostik
Susanne Macher Thrombozytenlabor, UBT Graz
45. Jahreskongreß der DGTI 11. - 14. September 2012 Graz
MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT GRAZ
UNIV. KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN GRAZ
Übersicht
• Bildung und Funktion der Thrombozyten
• Thrombozytopenie – immunologische Ursachen
• Nachweismethoden für thombozytäre Antikörper
• Beispiele für Krankheitsbilder bedingt durch thrombozytäre Antikörper
• Refraktärzustand auf Thrombozytentransfusionen
• Fetale/neonatale Alloimmunthrombozytopenie
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UNIV. KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN GRAZ
Thrombozyten - Blutplättchen
• Durchmesser 2 – 4 µm (kleinster „zellulärer“ Blutbestandteil)
• Normbereich für Thrombozyten 150.000 – 450.000 / µl
• Bildung im Knochenmark aus Megakaryozyten (1000 – 4000
Plättchen / Megakaryozyt)
• Physiologische Lebenszeit ~ 7 - 10 Tage
• Abbau im RES (Milz, Leber)
Wichtigste Funktion – physiologische Blutstillung
• Plättchenaggregation
• Aktivierung der plasmatischen Gerinnungskaskade
• Vasokonstriktion
• Aufrechterhaltung der Gefäßwandintegrität
Thrombozyten sind der zelluläre Bestandteil des Hämostasesystems
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Thrombozytopenie → Störung der Hämostase
Definition Thrombozytopenie: Thrombozyten < 150.000/µl
Auftreten von petechialen Haut und Schleimhautblutungen bei
Werten < 40.000 – 50.000/µl
Cines DB, N Engl J Med 2002
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Übersicht
• Bildung und Funktion der Thrombozyten
• Thrombozytopenie – immunologische Ursachen
• Nachweismethoden für thombozytäre Antikörper
• Beispiele für Krankheitsbilder bedingt durch thrombozytäre Antikörper
• Refraktärzustand auf Thrombozytentransfusionen
• Fetale/neonatale Alloimmunthrombozytopenie
ÄTIOLOGIE DER THROMBOZYTOPENIE
Primär kongenital Sekundär bei Erkrankungen des Knochenmarks mit Verdrängung der Megakaryo- und Thrombopoiese
Kongenital Fanconi-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom May-Hegglin-Anomalie Amegakaryozytäre Thrombozytopenie (TAR-Syndrom) Hereditäre Thrombozytopenien mit Nierenerkrankungen Alport-Syndrom Epstein.Syndrom Fechtner-Syndrom Hereditäre Thrombozytopenien ohne Organanomalien Montreal-Platelet-Syndrom Sebastian-Platelet-Syndrom Mediterrane Makrozytopenie
Verbrauch
Synthese
Erworben Amegakaryozytäre Thrombozytopenie Knochenmarksinfiltration (Leukämien, Karzinome, Maligne Lymphome) Knochenmarksschädigung (Medik., Ionisierende Strahlen, Toxine, Alkohol) Virale Infektion der Megakaryozyten Verdrängungsmyelopathie (Lipidspeicherkrankheiten, Osteomyelofibrose Osteomyelosklerose) Megakaryozytäre Thrombozytopenie (ineffektive Megakaryozytopoese) Mangelzustände (Folsäure-, Eisen-, Vitamin B12-Mangel) Akuter u. chronischer Alkoholabusus Zyklische Thrombozytopenie bei chron. Niereninsuffizienz bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie
Bildungsstörungen
Courtesy of Katharina Schallmoser
ÄTIOLOGIE DER THROMBOZYTOPENIE
Erhöhter Verbrauch bei Blutungen Immunmediierte Aktivierung und Abbau Verteilungsstörung bei Splenomegalie
Erworben
Nicht immunologisch bedingt Splenomegalie Hämorrhagie mit massiver Bluttransfusion Infektionen bei DIC und Verbrauchskoagulopathie mechanisch (künstl. Herzklappen, extrakorporaler Kreislauf) ausgedehnte operative Eingriffe Heparin-assoziierte Thrombozytopenie Hämangiome, arteriovenöse Anastomosen Hypothermie Weichteiltrauma Venöse Stase Thrombotische Mikroangiopathien (TTP, HUS, HELLP-Syndrom) Immunologisch bedingt Akute postinfektiöse oder chronische ITP Medikamentös-allergisch Heparin-induzierte Thrombozytopenie Refraktärzustand bei Thrombozytentransfusionen TP nach Antilymphozytenglobulintherapie Posttransfusionelle Purpura Evans-Syndrom (Autoimmun-Bizytopenie) Infektionsassoziierte Immunthrombozytopenie (HIV, HCV, H. pylori)
Verbrauch
Synthese
Kongenital
Nicht immunologisch bedingt bei Mb. hämolyticus neonatorum Unreife des Neugeborenen Nierenvenenthrombose bei liegendem Umbilikalvenenkatheter Infektionen (Röteln, Zytomegalie, HIV der Mutter) Kasabach-Meritt-Syndrom Immunologisch bedingt Mütterliche ITP Fetale/Neonatale Alloimmunthrombozytopenie (F/NAIT)
Courtesy of Katharina Schallmoser
• Typ I Antigene (auf Thrombozyten, anderen Blutzellen und auf
Gewebezellen nachweisbar):
ABH-Blutgruppenantigene
HLA-Antigene der Klasse I
• Typ II Antigene = plättchenspezifische Antigene = Human
Platelet Antigens (HPA) (typisch für Thrombozyten und
Megakaryozyten, genetisch determinierte molekulare
Varianten von Glykoproteinen auf der Plättchenmembran)
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Thrombozyten - Antigene
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Human Platelet Antigens (HPA)
HPA Antigene – genetisch determinierte molekulare Varianten von Glykoproteinen auf der Plättchenoberfläche
Adaptiert von Arnold DM et al., Transf Med Rev 2008
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Human Platelet Antigens (HPA)
www.transfusionguidelines.org.uk
• 6 diallele Antigensysteme (HPA 1 - 5, HPA 15) : „a“ für das hochfrequente Allel, „b“ für das antithetische niedrigfrequente Allel
• Niedrigfrequente Antigene
bisher publizierte HPAs:
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Thrombozyten - Antikörper
HLA Klasse I Antigene
Human Platelet Antigens (HPA)
Bei Inkompatibiltäten im Rahmen von
Transfusionen
Transplantationen
Schwangerschaften
Bildung von thrombozytären Alloantikörperbildung
mit ev. immunologischen Thrombozytopenien
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Übersicht
• Bildung und Funktion der Thrombozyten
• Thrombozytopenie – immunologische Ursachen
• Nachweismethoden für thombozytäre Antikörper
• Beispiele für Krankheitsbilder bedingt durch thrombozytäre Antikörper
• Refraktärzustand auf Thrombozytentransfusionen
• Fetale/neonatale Alloimmunthrombozytopenie
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Nachweismethoden für thrombozytäre Antikörper
• ELISA Serum wird gegen rekombinante Plättchen Antigene (GPIIb/IIIa HPA 1a/b, HPA 2a/b, HPA 3a/b, GPIa/IIa, HPA 4a/b, HPA 5a/b, GPIb/IX, GPIV) und gegen HLA I Antigene aufgetragen, Sichtbarmachen ev. gebundener Antikörper durch enzymatisch ausgelöste Farbreaktion
• Festphasen – Immunoassay Serum wird gegen Plättchenmembranen der BG O mit bekannten HLA - A, und - B Antigenen und HPA Antigenen aufgetragen, Sichtbarmachen ev. gebundener Antikörper durch Aufbringen von mit Anti-IgG gecoateten Indikatorerythrozyten
• Thrombozyten - Crossmatch als „Kreuzprobe“ – Festphasen-Immunoassay, Thrombozyten der zu testenden Konzentrate werden vorgelegt
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Nachweismethoden für thrombozytäre Antikörper
• MAIPA (Monoclonal Antibody-specific Immobilisation of Platelet
Antigens)
• Durchflußzytometrische Testverfahren zum Nachweis von Anti-
HLA und plättchenspezifischer Antikörper
• Lymphozytotoxischer Test (LCT) für HLA-Klasse-I-Antikörper
• ELISA (Screening und Differenzierung v. HLA-Klasse-I-Antikörper)
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Übersicht
• Bildung und Funktion der Thrombozyten
• Thrombozytopenie – immunologische Ursachen
• Nachweismethoden für thombozytäre Antikörper
• Beispiele für Krankheitsbilder bedingt durch thrombozytäre Antikörper
• Refraktärzustand auf Thrombozytentransfusionen
• Fetale/neonatale Alloimmunthrombozytopenie
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Auswirkungen von thrombozytären Antikörpern → Refraktärität auf Thrombozytenkonzentrate
Definition der Refraktärität: mindestens zweimaliges Ausbleiben eines adäquaten Thrombozytenanstieges nach Transfusion einer ausreichenden Menge ABO-kompatibler, möglichst frischer Thrombozyten. Beurteilung des Transfusionserfolges mittels Inkrement (Plättchenanstieg nach Transfusion) bzw. Berechnung des korrigierten Inkrements (CCI):
CCI = Inkrement (x109/l) x Körperoberfläche (m2)
Anzahl der transf. Plt (x1011)
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Welche CCI Werte sind unzureichend?
CCI < 7.500/µl 1 Stunde posttransfusionell
CCI < 5.000/µl 24 Stunde posttransfusionell
Refraktärität auf Thrombozytentransfusionen
Pavenski K et al., Tissue Antigens 2012
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Ursachen für Refraktärität auf Pättchentransfusionen
Pavenski K et al., Tissue Antigens 2012
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Wie häufig findet man thrombozytäre Antikörper bei refraktären Patienten
Nachweis thrombozytärer Ak
bei 113/252 (44.8%) der
refraktären Patienten:
108/252 (42.9%) HLA Klasse I
Antikörper
20/252 (8%) HPA Antikörper
Eigene Anforderung mit Zuweisung Refraktärität n = 13 (Zeitraum 2008 – 2011)
7/13 keine thrombozytären Antikörper nachweisbar
6/13 (46%) HLA Klasse I Antikörper nachweisbar (davon 1 Patient zusätzlich Antikörper gegen thrombozytäre Glykoproteinkomplexe)
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• Behandlung der nicht immunologischen Ursachen
• Wenn Immunisierung nachgewiesen ist, dann Versorgung mit
kompatiblen Thrombozytenkonzentraten:
Versorgung von Thrombozytenrefraktären Patienten
3 Strategien:
• HLA-matching (HLA - A und - B)
• Crossmatching
• Vermeidung der Antigene gegen die der Patient
sensibilisiert ist
Hod et al., British Journal of Haematology, 2008
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1. A match: alle 4 A und B Loci sind ident
2. BU match: der Spender hat keine Allele die dem Empfänger
fehlen aufgrund von homozygoten Allelen beim Spender
3. BX match: eine kreuzreaktive HLA-A oder -B Inkompatibilität
4. C match: der Spender hat eine nicht kreuzreaktive
Inkompatibiltät
5. D match: der Spender hat zwei oder mehr kreuzreaktive
Inkompatibiltäten
Übereinstimmungsgrade des HLA - matches bei Thrombozytentransfusionen
→ Korrelation zwischen Match Grad und CCI
Moroff et al., 1992
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• Crossmatching:
Der Pool an Spendern kann enorm erweitert werden da auch HLA
match Grad C oder D Spender im Crossmatch negativ sein können
und damit für die Versorgung in Frage kommen
• Suche nach Antigen - negativen Spendern:
Wenn beim Patienten spezifische Antikörper identifiziert wurden,
sucht man solche Spender denen die korrespondierenden Antigene
fehlen → weitere Erhöhung der Spenderanzahl
Versorgung von Thrombozytenrefraktären Patienten
Kooperation zwischen behandelndem Arzt und Transfusionsmediziner
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Figure (Fig) 1. Clinical course of the patient, showing plt counts, plt concentrates
(continuous arrows) and erythrocyte transfusions, plt platelet
Thrombozytenrefratärität und Beeinträchtigung der Thrombopoese durch Anti-HPA-1a nach allogener HSCT
• 52 jähriger männl. Patient
• Diagnose: Multiples Myelom
• hämatopoetische Stammzellen vom HLA-A,-B,-C,-DR identen Bruder
• nach nicht myeloablativer Chemotherapie
• Engraftment der Erythrozyten und Leukozyten am Tag 12
• kontinuierlichen Abfall der Plättchen
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→ Nachweis von HPA-1a Antikörpern und HLA I Antikörpern zum
Zeitpunkt der Thrombozytopenie
Anti-HPA-1a nach allogener Stammzell-Transplantation
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HPA -1bb, -2aa, -3ab, -5aa
HPA -1ab, -2aa, -3aa, -5aa
HPA -1ab, -2aa, -3aa, -5aa
Control (Contr.) bands
Specific (Spec.) bands
Contr. bands
Spec. bands
Contr. bands
Spec. bands
HPA Genotypisierung des
Patienten vor der
Transplantation
HPA Genotypisierung des
Spenders
HPA Genotypisierung des
Patienten 14 Tage nach
der Transplantation
→ HPA-1a Antikörper wurden von Empfänger-Zellen gebildet und
beeinträchtigte die HPA-1a positive Spenderthrombopoese
Anti-HPA-1a nach allogener Stammzell-Transplantation
• Bildung und Funktion der Thrombozyten
• Thrombozytopenie – immunologische Ursachen
• Nachweismethoden für thombozytäre Antikörper
• Beispiele für Krankheitsbilder bedingt durch thrombozytäre Antikörper
• Refraktärzustand auf Thrombozytentransfusionen
• Fetale/neonatale Alloimmunthrombozytopenie
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Übersicht
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Fetale / Neonatale Alloimmunthrombozytopenien (F/NAIT)
• Isolierte Antikörperbedingte Thrombozytopenie des Fetus oder
Neugeborenen mit petechialen Blutungen
• Milde Verlaufsformen bleiben oft unentdeckt
• Häufigkeit 1 : 1.500 – 1 : 5000 aller Neugeborenen
• In 50% ist bereits die erste Schwangerschaft betroffen
Wenn ein Kind betroffen ist, dann beinahe 100% Risiko
für eine NAIT beim nächsten inkompatiblen Kind
Komplikation: Auftreten von intrazerebralen Blutungen
bei 10% der betroffenen Kinder (davon 10% mit letalem
Ausgang und 20% mit neurologischen
Folgeerkrankungen)
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Pathogenese der F/NAIT
• Ab der 16. SSW sind fetale Thrombozytenantigene nachweisbar
• fetaler Plättchen treten in den mütterlichen Kreislauf über
• Bei Inkompatibilität der mütterlichen HPAs und der vom Vater
vererbten fetalen HPAs kann es zu einer Alloimmunisierung der
Mutter kommen
• Mütterliche IgG Antikörper gegen HPA Antigene des Feten
gelangen in den fetalen Kreislauf
• Fc-mediierter Thrombozytenabbau im fetalen RES
→ Fetale / neonatale Immunthrombozytopenie
SPEKTRUM HPA-SPEZIFISCHER AK BEI F/NAIT
HPA-spezifische Ak bei
1162 (31%) von 3743 Müttern mit
Verdacht auf NAIT
nachgewiesen (1990 – 2002).
Davoren A. et al., Transfusion 2004 Courtesy of Katharina Schallmoser
DIAGNOSE DER NAIT
• Klinische Verdachtsdiagnose
• Ev. positive Anamnese früherer SS
Testung auf thrombozytäre Alloantikörper der Mutter
HPA-Genotypisierung der Eltern und des Kindes
Courtesy of Katharina Schallmoser
Zwei mögliche Ansätze:
• Screening in der Schwangerschaft für HPA-1bb Genotypus
und konsekutiv für Anti-HPA-1a Antikörper
nur in ~ 80% kausal für F/NAIT
• Screening der Neugeborenen für Thrombozytopenie
(Blutbild aus NS-Blut)
nur postnatale Diagnose
SCREENING FÜR F/NAIT
Courtesy of Katharina Schallmoser
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Thrombozytenbestimmung von 1929 EDTA - Nabelschnurblutproben
innerhalb 24 Stunden nach der Geburt am automatischen
Blutbildautomat (Sysmex) (Oktober 2003 bis Februar 2005)
744 Proben ausgeschlossen aufgrund von
Koagel n = 146
Plättchenaggregate n = 596
zu geringes Probenvolumen n = 10
Evaluierung der F/NAIT Frequenz in Graz
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1185 Proben wurden ausgewertet 1130 Proben mit Plt > über 150.000/µl 40 Proben mit Plt 100.000 – 149.000/µl
Anamnese: keine Blutungssymptomatik >
15 Proben mit Plt < 100.000/µl:
Leuco (x10E3/µl) Hb (g/dl) Plt (x10E3/µl) MPV (fl)
Median (range) 6,4 (2,2-21,3) 15,4 (11,8-18,3) 62,0 (5,0-92,0) 11,6 (10,0-12,8)
12 NG: Kapilläre BB-Kontrolle o.B., keine Blutungsneigung.
1 NG: Sepsis, daher thrombozytopenisch
1 NG: Thrombozytopenie, Antikörperscreening negativ, kein Genotypenmismatch
Evaluierung der F/NAIT Frequenz in Graz
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Männl., 3250g, 51cm Plt Zahl im NS-Blut 10.000/µl, kapilläre Kontrolle 82.000/µl, Petechien Anamnese: Mutter D.M., 39a, 4 Gravida, Spontangeburt in 40.SSW Frühere SS komplikationslos, Autoimmunthyreoiditis, normale Plt-Werte, keine Medikamente → Testung auf mütterliche thrombozytäre Alloantikörper
→ Anti-HPA-1a im mütterlichen Serum nachweisbar Genotypus: Mutter HPA-1bb Vater HPA-1ab Plt-Wert des NG am Tag 3: ~ 200.000/µl; Milder selbst limitierender Verlauf ohne Therapie, aber erhöhtes Risiko in weiterer SS!
NAIT in 1 von 1185 NS-Proben 0,08%
Neugeborenes D.J., geb. 20.04.2004
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NAIT durch Anti-HPA-3a
NG, männl., 38.SSW, I Gravid
Petechien, Plt 9.000/µl, keine Entzündungs- od. Infektionsmarker, Verdacht auf
NAIT
Thrombozytenkonzentrat HPA-1bb transfundiert + IVIG Plt 119.000/µl
Genotypisierung Mutter HPA-1ab,-2aa,-3bb,-4aa,-5aa,-15bb
Neugeb. HPA-1ab,-2aa,-3ab,-4aa,-5aa,-15bb
Tag 2: Plt ↓ 19.000/µl
Thrombozytenkonzentrat HPA-3bb transfundiert Plt 106.000/µl
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NAIT durch Anti-HPA-3a
Serologische HPA-Antikörperabklärung: Anti-HPA-3a nur in Assays mit intakten Plt-Membranen (Solid-Phase-Assays) direkt post partum und bis 6 Monate danach nachweisbar, ELISA und MAIPA negativ.
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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