tordella massimiliano torino 13° convegno patologia immune e malattie orfane 21 23 gennaio 2010...
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OsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosi mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da
UNIVERSITUNIVERSITÀÀ DEGLI STUDI DEGLI STUDI DIDI TORINOTORINODipartimento di Scienze Dipartimento di Scienze BiomedicheBiomediche
ed Oncologia Umanaed Oncologia Umana
P. P. DefabianisDefabianis M.TordellaM.Tordella
OsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosiOsteonecrosi mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da mandibolare da
bisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonatibisfosfonati in pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatriain pediatria
Sezione di Pedodonzia TtraumatologiaSezione di Pedodonzia Ttraumatologiae Sindromi Malformativo Oroe Sindromi Malformativo Oro--Faciali in età evoluti vaFaciali in età evolutiva
Chimica dei bifosfonati
• I bifosfonati (B.F) : farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo.
• Molecole non idrolizzabili analoghe al pirofosfato.La catena R1 partecipa al legame con la matrice ossea mineralizzata, mentre la catena R2 è responsabile dell’ attività biologica. I B.F. più potenti contengono a livello di R2 un amminogruppo (risedronato,ibandronato,zoledronato, pamidronato )
R1 –OHR2 -CH2CH2NH2 PAMIDRONATO
Meccanismo d’ azioneidrossiapatiteB.F.
B.F. in forma libera
X
OsteoclastiLegame Dissoluzione
Funzione degli osteoclasti
•Capacità di adesione
2 gruppi con differente meccanismo di azione
amino-BF Morte programmata degli osteoclasti
non-amino-BF (etidronato, clodronato e tiludronato) morte immediata dell’osteoclasta
•Capacità di adesione•Capacità di migrazione•Capacità di riassorbimento osseo
Aminobifosfonati
Target farmacologico
FPP(farnesilpirofosfato sintetasi)
Prenilazione Proteica
XPrenilazione Proteica
GTPasi
Apoptosi osteoclasta Attivazione Linfociti TLivelli VEGF
(Ras,Rac,Rho) Inoltre
γδ
ColesteroloFarnesilpirofosfato
Farmacocinetica
Aminobifosfonati
Emivita plasma : 20 min – 2 ore
Emivita osso : > 5 aa
Riassorbimento osseo > 5aa da fine terapia
Potenza : Zoledronato: Pamidronato
100:1amino
100:1
Eliminazione Nessuna Biotrasformazione
Renale
Zoledronato :Clodronato
1000:1Capacità di legarel’idrossiapatite
Non amino
Somministrato per infusione endovenosa.
Emivita plasmatica : circa 0,8 ore .
Picco Conc. Plasmatica : 10 nmol/ml (60 mg in 60 min)
• Accumulo osseo : dose-totale dipendente
PAMIDRONATO DISODICO
• Accumulo osseo : dose-totale dipendente
• Frazione legata alle proteine plasmatiche: 54 % ( > con
concentrazione di calcio patologicamente elevate)
• Eliminazione : escreto nelle urine entro 72 ore ( 20-55 %
immodificato)
• Clearance renale : 54 ml/min correlata alla clearance della creatina
Effetti indesiderati
Bifosfonati e.v.
Osteonecrosi mandibola(0,8-12%)L’ interruzione del trattamentonon riduce il rischio
RaramenteCongiuntiviteUveiteScleriteEpiscleriteFotofobia non riduce il rischioFotofobiaDolore
Il giorno dopoQuadro simil-influenzale( febbre,mialgie,artralgie,dolore scheletrico)Raramente associati a casi di insufficienza renale,alterazioni elettrolitiche)
Osteonecrosi mandibolare da B.F.ONJ(OsteoNecrosis of the Jaw)
Dal 2003 primi casi di ONJ
Primi casi insorti dopo estrazioni in pz. in terapia
(antiblastici,cortisonici,B.F.)
Dal 2005 correlazione B.F.-ONJ
Tipiche lesioni : tumefazioni, fistole, dolore facc iale, alitosi, fino all’ esposizione più o meno importante della corticale ossea
Area di osso esposto mascellare o mandibolareche persiste per più di 6 settimane dopo un interve nto invasivo
Meccanismo multifattoriale di sviluppo dell’ osteonecrosi da bifosfonati
Trattamento con bifosfonati
Inibizione degli osteoclastiRidotta vascolarizzazione
•Età•Sede anatomica•Cattive condizioni di igiene orale
•Chemioterapia•Cortisonici
•Immunodeficienze •Cattive condizioni di igiene orale•FumoRimodellamento osseo
Potenziale rigenerativo•Terapie odontoiatriche invasive•Trauma protesico•Lesioni parodontali gravi•Trauma dentario
Progressivo danno tissutale
•Infezione
Mancata guarigione
•Immunodeficienze
ONJ
BMP
Diff. Cellula mesenchimalein osteoblasta
XX
Anatomia Patologica
• Esame istologico non patognomonico
• Analisi ultrastrutturale: infiltrato leucocitario polimorfonucleato con aree focali di essudato fibrinoso
• Tessuto osseo: aree necrotiche più o meno estese con aree di erosione • Tessuto osseo: aree necrotiche più o meno estese con aree di erosione secondarie causate dall’ azione di enzimi osteoclastici
• In caso di cronicizzazione: vacuolizzazioni caratteristiche dell’ osteomielite e presenza di addensamenti di osso neoformato pericorticale
TC
Clinica della ONJ
OPT
TC
TC
Epidemiologia
• Nel 2006 la FDA contava circa 2000 casi nel mondo di ONJ.• Rischio di sviluppare ONJ è superiore nei pazienti che assumono aminoB.F.
per via endovenosa (1-12%) per 1,5-3 anni• amino B.F. per os (0,01-0,1%)
• Fondamentali i fattori di comorbilità :• Età :VI e VII decennio • Sesso: no differenze significative • Sede anatomica : la mandibola è più colpita (65%) (>vascolarizzazione e
turnover osseo)• Interventi odontoiatrici invasivi• Cattive condizione di igiene orale• Fumo• Terapie mediche
Esami strumentali
• OPT : evidenzia lesioni in fase tardiva . Bianchi e coll. evidenziano nel 2007 una scarsa specificità delle immagini radiografiche ottenute dall’ OPT.
• Su 32 pz con ONJ clinicamente evidente, si sono evidenziate lesioni in 18 casi con la sola OPT e in 30 con la TC.
• Con la TC si è potuto evidenziare erosione della corticale e intensa reazione periostale.
• In pz a rischio di ONJ è consigliabile effettuare una TC che permetta il riconoscimento di osteolisi a margini mal definiti, perdita di trabecolatura anche in assenza di sequestri ossei.
Gestione clinica dei pazienti• Prevenzione ( eliminazione infezioni,estrazioni, chirurgia parodontale,cura
di carie)
• Durante il trattamento : controllo periodico del cavo orale
• Chirurgia :conservativa con sutura dei lembi mucosi e profilassi antibiotica preopoeratoria
• L’ American Dental Association (ADA) nel 2006 ha stilato un protocollo per la gestione dei pz in trattamento con B.F.la gestione dei pz in trattamento con B.F.
• Visita odontostomatologica accompagnata da OPT recente o meglio TC per evidenziare foci potenzialmente pericolosi.
• Controlli frequenti e corrette istruzioni di igiene orale domiciliare.
Alcuni Autori propongono l’ analisi del valore sierico del C-Terminal Cross Linking Telopeptide (CTX) come marker di rischio di sviluppo di ONJ
300-600 pg/ml (normale)150-300 pg/ml100-150 pg/ml≤100 pg/ml
Gestione clinica dei pazienti
Rischio ElevatoRischio Elevato
Trattamento chirurgico :
Evitare scollamento dei tessuti molli dall’osso
compromesso
Evitare asportazioni di ampi segmenti ossei
Follow-up per evitare l’ osteomielite
Amoxocillina + Metronidazolo 5%(ogni 7gg)
Studio in atto
• 10 pazienti affetti da sindrome di Mc Cune Albright
• 4 maschi e 6 femmine
• Età media 18 anni
• In terapia con pamidronato per e.v. 1 mg/kg al giorno per 3 gg consecutivi
ogni 4 mesi per un periodo maggiore di 3 anni.
• Esame clinico odontoiatrico generale (formula dentaria, lesioni cariose,
patologie parodontali, patologie endodontiche)
• Valutazione circa la presenza di fistole, esposizione ossee, lesione alla
mucosa orale, dolore alla palpazione, mobilità dentale
• Valutazione esami radiografici (OPT e TC recenti )
Risultati
• Di tutti i pazienti visitati nessuno presentava segni o sintomi associati a ONJ
• Tutti i pazienti sono attentamente monitorati da un odontoiatra di fiducia
• Non sono presenti fattori predisponenti l’ insorgenza della ONJ( estrazioni, interventi odontoiatrici invasivi, chirurgia parodontale….)
TC di pz affetta da Sindrome di Mc Cune Albrightsottoposta a infusione con bifosfonati
Nessun segno radiologico di ONJ
• Viene sottolineato ai pazienti e alle loro famiglie l’ importanza di una corretta
igiene orale domiciliare
• Evitare successivi interventi odontoiatrici invasivi
• L’ elevato turnover osseo tipico della fase di crescita ossea potrebbe
rappresentare un fattore protettivo
• In letteratura non vengono riportati casi di ONJ in età pediatrica
Conclusioni
• In letteratura non vengono riportati casi di ONJ in età pediatrica
Follow up dei pazienti
Cercare alternative conservative(evitare v.c. durante l’anestesia)alla chirurgia (endodonzia)
Procedure chirurgiche con minimamanipolazione dell’osso (Piezosurgery)
Controlli periodici (6 mesi)sedute di igiene professionale
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