toxicidad por hierro y terapia quelante
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TOXICIDAD POR HIERRO Y TERAPIA QUELANTE
AVANCES RECIENTES
DR. MOISES XOLOTL CASTILLOUMAE CMN “LA RAZA”
H.E. “DR. ANTONIO FRAGA MOURET”LEON, GTO
SOBRECARGA DE HIERROMETABOLISMO NORMAL DEL HIERRO
Sobrecarga de hierro por transfusiones
• 1 concentrado eritrocitario contiene 200 mg de hierro
• La sobrecarga de hierro puede ocurrir después de 20 transfusiones de CE
200–250 mg hierro:Sangre entera: 0.47 mg hierro/mL CE : 1.16 mg hierro/mL
Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252
La sobrecarga de hierro es una consecuencia La sobrecarga de hierro es una consecuencia inevitable de las transfusiones múltiples de CE inevitable de las transfusiones múltiples de CE
Version 6, 2010 4
Toxicidad por hierro a nivel celular
Mitocondria
DNADNA
ProteínasProteínasLisosomasLisosomas
1. 33 g de ROI producidos por día*
Reticulo EndoplásmicoReticulo Endoplásmico
OH.
ROS
2. HPL en forma sistémica conlleva a acumulación de HCL
HCL
HPL
ROI son convertidos en agua por enzimas SOD y GPX
* Hasta 3 kg ROI/día en inflamación!
4. OH∙ radicales son altamente reactivos y pueden modificar el DNA, proteínas and lípidos.
3. ROI reaccionan con HPL produciendo ROS dañinos, ejemplo, OH∙ radicales
O2
Fe
Fe Fe
H2O2 Peroxidación de lípidos Oxidación: CO, met, tyr Base
oxidation
O2
GPX, glutathione peroxidase; ROI, reactive oxygen intermediates Courtesy of Professor IV Cabantchik
Activado por más de 150 diferentes moléculas
Transcripción de más de 150 genes
NF-кB se activa por diferentes estímulos y activa a varios genes
NF-кB
Apoptosis inducersChemotherapeutic agents,
-radiation, cytokines ROS inducersH2O2
StresspH, hypoxia, heavy metals
Promotores tumorPMA, okadaic acid
Carcinógenose.g. Tabaquismo,
DMBA
EndotoxinasLPSCitocinas
TNF family, IL-1,IL-17, IL-18, EGF
Infecciónbacteria/virus;
e.g. HIV-tat, KSHV,EBV-LMP1; HTLV1
A
NF-кB
AngiogenesisVEGF, TNF, IL-1, IL-8
Metastasise.g. ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1
Promotores Tumor e.g. COX2, iNOS, MMP-9, uPA
Proliferacióne.g. TNF, IL-1, IL-6,
cyclin D1, cMyc
Antiapoptosis/survivale.g. bcl-xl, cIAP, XIAP, cFLIP Inmortalidad
e.g. telomerasa
InflamaciónTNF, IL-1, Quimiocinas
B
Aggarwal BB. Cancer Cell. 2004;6:203-8.
Version 6, 2010 6 El exceso de hierro conlleva a la formación de HNUT
Sobrecarga de hierro de órganos
Subsequent formation of NTBI in
plasma
Fe
FeFe
FeFe
FeFe
100%
30%
Normal: no HNUT
Sobrecarga de hierro
Saturación Transferrina debido a :• Transfusiones de sangre, o• Eritropoyesis ineficaz desarrolla
incremento en la absorción de hierro
Tra
nsfe
rrin
sat
ura
tion
Pituitaria
ParatiroidesTiroides
Corazón
Hígado Páncreas
Gónadas
Prevalencia de comorbilidad en pacientes con SMD dependientes de transfusión
Pacientes con SMD transfundidos tiene una alta prevalencia de eventos cardiacos, diabetes mellitus, disnea, y enfermedades infecciosas y hepáticas comparados con los pacientes con SMD no-
transfundidos Goldberg SL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2847-52.
82.4
44.4
62.9
1.0
81.0
14.6
67.1
37.1 40.4
0.7
55.7
6.2
0
50
100
Eventos Cardiacos2003–2005
Diabetes2003–2005
Disnea2003–2005
EventosHepáticos
2003–2005
ComplicacionesInfecciosas2003–2005
Infecciones micóticas
2003–2005
Pac
ien
tes
(%)
Con transfusión (n = 205)Sin transfusión (n = 307)
>250<250ALT, U/L
>0.40–0.4LPI, μM
<1.2CHH, mg Fe/g peso seco
>5020–50Saturación transferrina, %
SeveraModeradaLeve
>20Resonancia T2*, ms
<300 Ferritina sérica, ng/mL
Sobrecarga de hierroNormalParámetro
>7 3–7
8–1414–20
>1000 to <2500
Riesgo aumentado de complicaciones
>15
<8
>2500
Riesgo aumentado de enfermedad cardiaca
LPI= hierro lábil plasmático
Evaluación de la sobrecarga de Hierro
Taher AT. Hemoglobin, 33(S1):S46–S57, (2009)
SOBRECARGA DE HIERRO
DEFERIPRONE
DEFERASIROX
DEFEROXAMINE
Exjade® Deferasirox, Quelante ideal por vía oral
QUELANTE ORAL DE HIERRO
Tableta dispersable
• Altamente específico por hierro
• Biodisponibilidad oral del 70%
• Vida media de 8 a 16 horas
• Una vez al día
• Dosis de 20-30 mg/Kg/día
Nick H et al. Curr Med Chem 2003;10:1065–1076
Hb/Trans.
Respuesta Hematológica en pacientes con SMD tratados con Deferasirox: EPIC
0
5
10
15
20
25
Pac
ien
tes
(%)
22.6
14.0
19.6
Eritro
ide
Plaquet
as
Neutró
filos
Plaquet
as
Neutró
filos
0
50
100
150
200
250
Med
ian
a ti
emp
o a
res
pu
esta
(d
ías)
10999
115
169
226
Eritro
ide
Transf
usión
Hemoglo
bina
Hb
Trans.
Respuesta Hematológica Tiempo a la respuesta hematológica
Gattermann N, et al. Blood. 2010;116:[abstract 2912].
Durante 1 año de tratamiento con Deferasirox , la respuesta Eritroide, plaquetaria, y en neutrófilos fue observada en 26.6%, 14.0%, and 19.6% de pacientes con SMD,
respectivamente
Ab
solu
te c
han
ge
in m
edia
n
seru
m f
errt
in f
rom
bas
elin
e (µ
g/L
)
p = 0.1231
0
−1,400
−400
−600
−200
−800
−1,000
−1,200
Respuesta Eritroide(n = 247)
Respuesta Plaquetas (n = 100)
Respuesta Neutrófilos(n = 50)
p = 0.0560
p = 0.3772
Respondedor
No-respondedor
Resultados: Cambios en la ferritina sérica
Niveles de ferritina sérica basal fueron comparables en respondedores y no respondedores
Gattermann N, et al. Haematologica. 2012 Mar 14. [Epub ahead of print].
Etapa avanzada SMD
Este efecto es solo parcialmente compartido por otros quelantes de
hierro
Quelación hierro con Deferasirox
Etapa temprana SMD
Todos los Quelantes de hierro actúan en esta vía
Inhibición ROS por la reducción de LPI
Mejoría de la eritropoyesis ineficaz
Inhibición de NF-κB
Apoptosis de blastos Quimio-sensibilidad a drogas
Antiapoptosis Apoptosis
Resúmen
● La toxicidad por hierro es sub-diagnosticada
● Deferoxamina y Deferasirox ambos mejoran la eritropoyesis en pacientes con SMD, pero por mecanismos distintos
– Deferoxamina
• Bloquea la aparición de ROS y posteriormente el daño oxidativo
– Deferasirox
• Bloquea la aparición de ROS y posteriormente el daño oxidativo
• bloquea la actividad del NF-кB
• Incrementa la Quimio-sensibilidad
GRACIAS!!!!!
xolotlcas@hotmail.comMoises.xolotl@novartis.com
5527020663
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