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Los TRK en el sistema nervioso Por: QFB Alejandra Sánchez González
EL T O X I Q U I T O
H ace algunos años la inves‐tigadora italiana Rita Levi‐Moltacini observó y describió la existencia de una sustancia que regula la sobrevivencia y maduración de las neuronas en desarrollo en el sistema nervioso periférico, el factor de crecimiento nervioso (NGF)[1]. A partir de este hallaz‐go se encontraron sus‐
tancias parecidas al NGF en el sistema nervioso central a las que se les denominó
Primavera 2010. Volúmen no. 18 BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA Facultad de Ciencias Químicas Departamento de Farmacia
Laboratorio de Neurofarmacología EDITOR: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León Jefe del Laboratorio de Neurofarmacología
AAVISOS
• Examen de Maestría en Bioquímica y Biología Molecular por QFB. Lau-ra Ortega Hernández
Ver página. 12
• Examen de Licenciatura pQFB Eleazar Ramírez Hernández
Ver página. 12
una taza de café). La cafeína se encuentra en muchos productos de consumo cotidiano como el café, el té, be‐bidas de cola y algunos fármacos empleados para el dolor...
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L a cafeína es la dro‐ga psicoactiva más popular del mundo. Esta droga es tolerada legal y culturalmente en todas las
La cafeína Por: QFB Carolina Serrano García
sociedades. Una perso‐na consume al día un promedio de 70 mg de cafeína (equivalente a
neurotrofinas.
Pero… ¿Cómo es que las neurotrofinas son reco‐nocidas por nuestras células nerviosas? y más interesante aún ¿Cómo es que éstas sustancias son capaces de comuni‐car el mensaje de vida o muerte para cada una de ellas?...
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CONTENIDO
Los TRK en el siste-ma nervioso 1
La cafeína 1
Modelos experimen-tales para evaluar el aprendizaje y la me-moria
2
¿Y la memoria? 2
El ajo como antioxi-dante 3
MPP+: Herramienta experimental en el estudio de la enfer-medad de Alzheimer
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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 2
¿Y la memoria? Por: QFB Gumaro Galindo Paredes
E l hombre primitivo como el actual, se han preocupado por dejar un testimonio material de sus vivencias ya sea en pin‐turas rupestres, jeroglífi‐cos, escrituras, etc.. Así en cualquier época y cultura el humano maneja algún vo‐cablo genérico para referir‐se al proceso de intentar evocar mentalmente un acontecimiento pasado.
En el México Prehispánico se dice que existía el aparato ad‐ministrativo de Moctezuma conocido como los mensajeros parlantes o “repetidores de palabras” capaces de memorizar largos mensajes que podían recitar íntegros, siempre y cuando no se les interrumpiera en cuyo caso debían comen‐zar nuevamente su recitación. Y si nos preguntamos que es lo que hacía que estas personas recordaran toda esa infor ‐
mación? Es decir, ¿Qué es la memoria? Ahora gracias a diversos estudios podemos decir que la memoria es un sistema de almacenamiento y recuperación de la infor‐mación útil para la sobre vivencia. El primer estudio sobre la memoria lo realizo T. Ribot, sin embargo fue hasta principios del siglo XX, cuando se rea‐lizaron los primeros estudios experimentales que res‐pondían esta pregunta. GE Muller y A Pilzecker analiza‐ron experimentalmente la memoria, posteriormente en 1949 Hebb presenta su teoría acerca de los procesos ce‐rebrales que sirven de sustrato a las funciones cognitivas, incluida la memoria. Así durante los últimos 100 años se han realizado muchísimos estudios para comprender este procesos, pues existe gran polémica entre los con‐ceptos conexionistas, deterministas y localizacionistas de la memoria, por una parte y los antilocalizacionistas de la memoria por otra parte. Recientemente todos los estudios apoyan la idea de que existe una multiplicidad de sistemas, y con la ayuda de registros electrofisiológicos y magnetológicos podremos hallar más respuestas a tantas interrogantes...
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“Modelos experimentales para evaluar el aprendizaje y la memoria”
Por: QFB Patricia de la Cruz Vázquez
“La memoria no es una sensación, ni un juicio, sino un estado o afección de uno de los dos cuando ha pasado un tiempo. No hay memoria del ahora en un ahora, como ya se ha dicho,
sino que de lo presente hay sensación, de lo venidero, expectativa, y de lo ocurrido recuerdo. Por ello, todo recuerdo implica un lapso de tiempo, de forma que los animales que perciben el tiempo
son los únicos que también recuerdan y lo hacen con aquello que perciben en el tiempo”. (Aristóteles)
La memoria y el aprendizaje son proce‐sos que si bien no actúan por separado, si son diferentes ya que el aprendizaje es el proceso por el cual nosotros y otros animales adquirimos conocimien‐to sobre el mundo, mientras que la me‐moria es la retención o el almacena‐miento de dicho conocimiento. Cuando se adquiere un tipo de informa‐ción y se considera de interés es reteni‐da y transferida a la memoria de corto plazo en la cual se retiene durante un periodo de tiempo mayor que va de 20 a 30 segundos y si esta es valorada de acuerdo a su interés e importancia es transferida a la memoria de largo plazo y tal información de acuerdo a su rele‐vancia se conserva por horas, días, me‐ses o toda la vida...
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S eguramente has escuchado al ajo entre los remedios caseros de la abuela, como parte de algún producto naturista, o simplemente como ingrediente en la comida, pero ¿De verdad tiene utilidad terapéu‐tica? El ajo cuyo nombre científi‐co es Allium sati‐vum es una de las plantas más
antiguamente cultivadas y se le atribuyen diferentes propiedades entre las que se encuentran las si‐guientes:
♦ Antimicrobiano ♦ Antibiótico ♦ Hipolipémico ♦ Antiartrítico ♦ Hipoglucemiante ♦ Antitumoral ♦ Antioxidante
Se sabe que el ajo contiene una gran cantidad de compuestos organosul‐furados entre ellos los sulfoxidos de S‐alquil‐L‐cisteína, γ‐glutamil‐S‐alquil‐L‐cisteínas, otros como γ‐glutamil‐metionína y γ‐glutamil‐S‐alilmercaptocisteína responsables de los beneficios antes mencionados, entre los que destacan su poder anti‐oxidante...
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del organismo, pero en el sistema nervioso encontramos principalmente tres tipos que tienen especificidad por neurotrofinas diferentes (Figura 1): Trk A que reconoce al factor de crecimiento neuronal (NGF), Trk B receptor para el factor de crecimiento derivado del cerebro (BNDF) y la neurotrofina 4/5 (NT‐4/5) y el Trk C que reconoce a la neu‐rotrofina 3 (NT‐3). La NT‐3 también es reconocida por el Trk A y el Trk B [3]. MECANISMO DE ACTIVACION DE LOS TRK Para que los Trk se activen y promueva la sobrevivencia y maduración de las neuronas es necesario que sigan el si‐guiente mecanismo:
• Unión de dos neurotrofinas a los dominios extracelu‐
lares de dos monómero Trk. • Dimerización: Los monómeros de Trk forman un
dímero cuando las neurotrofinas se han unido a su do‐minio extracelular. Esta fase permite la activación del dominio cinasa del receptor.
• Auto‐fosforilación: uno de los dominio tirosina cinasa de dímero formado fosforila los resíduos de tirosina y treonina ubicados en el otro dominio intracelular y viceversa. (Figura 2)
Este último fenómeno es crucial para la activación por
Las neurotrofinas son reconocidas por la fracción extrace‐lular de monóneros transmembranales con un dominio tiro‐sina cinasa citosólico. Este dominio intracelular tiene la ca‐pacidad de catalizar la trasferencia de un grupo fosfato del ATP a grupos hidroxilo de los aminoácidos tirosina o treo‐nina, ubicados en otro dominio citosólico o en proteínas cercanas a este receptor. Debido a esta capacidad, estas proteínas se conocen como receptores tirosina cinasa o Trk [2].
La actividad tirosina cinasa del receptor es importante por‐que promueve la formación de nuevas células; el creci‐miento y diferenciación de estas, además de procesos de sobrevivencia o muerte celular programada. Todo esto con la finalidad de mantener a nuestro organismo ¡vivo!
Existen receptores tirosina cinasa en los distintos sistemas
Viene de pág. 1… Los TRK en el sistema nervioso
Figura 1: Tipos de Trk en sistema nerviosos y la interac‐ción con las neurotrofinas
¡El ajo como antioxidante! Por: QFB Olga Lidia Hernández López
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fosforilación de diferentes proteínas implicadas en las cas‐cadas de señalización hacia el interior de la célula que de‐penden del tipo de Trk activado y de la neurotrofina que lo activó.
La activación de las diferentes cascadas de señalización resultará en la expresión de genes implicados en el control de la sobrevivencia, diferenciación y crecimiento celular, en los que la familia de los Trk juega un papel clave (Fig. 3)
EFECTOS TÓXICOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS TRK La activación de los Trk desencadenan cascadas de señali‐zación tan imprescindibles para las células que, cuando estos receptores sufren una sobre‐estimulación por parte de las neurotrofinas, se desarrollan alteraciones muy gra‐ves sobre la expresión de genes. De manera que la forma‐ción y crecimiento de nuevas células se acelera, propician‐
Figura 2: Mecanismo de activación de los Trk.
Figura 3: Los receptores Trk A, Trk B y Trk C activan al menos tres cascadas de señalización diferentes: PI3K/Akt promueve la sobrevi‐vencia celular; Ras/MAPK participa en la diferenciación celular y
PLCγ/PKC implicada en procesos de plasticidad neuronal.
do que se agreguen y se formen tumores. Como conse‐cuencia, se generan cuadros de cáncer, neoplasias o neuroblastomas [4]. En contraste, la deficiencia de neurotrofinas que estimu‐len a los Trk en el sistema nervioso durante el desarrollo o en un cerebro adulto, ocasiona que las neuronas mue‐ran debido a la falta de un soporte trófico adecuado que las mantenga funcionales. Es entonces cuando en el sis‐tema nervioso se genera un proceso de neurodegenera‐ción [3]. PAPEL DE LOS TRK EN EL TRATAMIENTO DE ENFER‐MEDADES NEURODEGENERATIVAS El conocimiento sobre los Trk ha sido de gran utilidad para el tratamiento de enfermedades neurodegenerati‐vas como el Parkinson y Alzheimer, ya que existen trata‐mientos farmacológicos que consisten en la administra‐ción de neurotrofinas en áreas involucradas con la perdi‐da de la actividad motora y la memoria en estos padeci‐mientos. Sin embargo, estas sustancias presentan una baja biodisponibilidad para cruzar la barrera hematoen‐cefálica. Además, debido a su naturaleza polipeptídica, la degradación proteolítica de las neurotrofinas les con‐fiere un tiempo de vida media muy corto por lo que es necesaria su administración continua [2, 4]. Esto repre‐senta una desventaja que limita la utilización de este tratamiento. Actualmente, las nuevas propuestas terap‐éuticas van dirigidas a la evaluación de sustancias simi‐lares a las neurotrofinas que sean capaces de interactuar con los receptores Trk y desencadenar cascadas de se‐ñalización para la sobrevivencia celular. También se busca que tengan un tiempo de vida media prolongada y que pueda ser administrado de manera segura, de tal forma que este pueda encontrarse en SNC sin necesi‐dad de recurrir a cirugías costosas y de alto riesgo.
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REFERENCIAS 1.- Levi-Moltacini R. y Angeletti PU. 1968. Nerve growth fac-tor. Physiol Rev. 48(3):534-69. 2.- Costoya JA. 2006. Receptores tirosina quinasa. En VM. Arce et col. (Ed) Endocrinología (pp. 44-48) Santiago de Compostela. 3.- Purves D. 2004. Costruction of Neural Circuits. En D. Pur-ves et cols (Ed) Neuroscience (pp. 527-555) Massachusetts, U.S.A. 4.- Fiszman ML. 2003. Neuroprotección y factores neurotrófi-cos. Revista Neurología Argentina. 28:6-10
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Las leyendas señalan que el descubrimiento del café se dio en convento de Arabia. Los pastores describían que las cabras que habían comido los frutos de la planta se excita‐ban y retozaban toda la noche en vez de dormir. El prior al reflexionar los largos periodos de oración que debía en‐frentar pidió a los pastores que recogieran los frutos para preparar una bebida.
El consumo de la cafeína contenida en dos tazas promedio de café puede producir efectos suaves como un aumento en el grado del estado de alerta, aumento de la tempera‐tura corporal y la fuerza de contracción cardiaca, así como en la producción de orina y en la segregación de ácidos gástricos.
La cafeína es un alcaloide que pertenece al grupo de las n‐metilxantinas, estas son drogas estimulantes del sistema nervioso central, provocan un incremento en la alerta y en la vigilia, un flujo de pensamiento más rápido y claro, in‐crementa la atención y mejora de la coordinación corpo‐ral.
MECANISMO DE ACCIÓN
La cafeína puede cruzar fácilmente la barrera hematoen‐cefálica, una vez en el cerebro actúa como un antagonista no selectivo del receptor de Adenosina aumentando las concentraciones de AMPc y GMPc.
La cafeína actúa antagonizando el receptor de Adenosina incrementando así las concentraciones de AMPc
La Adenosina se encuentra en casi cualquier parte del cuerpo, debido a que desempeña un papel fundamental
Viene de pág. 1 … La cafeína
en el metabolismo energético relacionado al ATP, pero en el cerebro la Adenosina desempeña funciones espe‐ciales. Varias clases de receptores de Adenosina han sido des‐critos, cada una con ubicaciones anatómicas diferentes. Los receptores A1 están ampliamente distribuidos y actúan inhibiendo la absorción de calcio. Los receptores A2A están densamente concentrados en los ganglios basales, un área que desempeña un papel crítico en el control del movimiento. Hay evidencia de que los re‐ceptores A 2A interactúan con el sistema dopaminérgi‐co, el cual está involucrado en el estado de vigilia y re‐compensa. Se sabe que la cafeína tiene la capacidad de inhibir las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE). Estas enzimas catalizan la degradación de AMP y GMP cícli‐cos hasta las formas de 5’‐AMP y 5’‐GMP respectiva‐mente. La inhibición de las fosfodiesterasas hace que se acumulen AMPc y GMPc y con ello se intensifique la transducción de señales a través de las vías en las que intervienen, lo que da como resultado una mayor activi‐dad celular.
Metabolismo del AMPc y GMPc y sus fosfodiesterasas
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CAFEÍNA COMO TERAPÉUTICA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
En años recientes ha resurgido el interés por la cafeína, metilxantinas naturales y sus derivados sintéticos en aplicaciones terapéuticas.
The Byrd Alzheimer's Center and Research Institute de Florida señalan que una dosis de cafeína equivalente a cinco tazas diarias logró mejoras en la memoria en la en‐fermedad de Alzheimer.
En el estudio realizado por este Instituto fueron utiliza‐dos 55 ratones Swiss‐Webster alterados genéticamente para desarrollar en la vejez problemas de memoria como los que se presentan en la enfermedad de Alzheimer. A la mitad de los ratones se les suministró durante 2 meses 1.5 mg de cafeína diarios, el equivalente a 500 mg para un ser humano. Los cerebros de los ratones que tomaron cafeína experimentaron una reducción de cerca del 50% en los niveles de Beta‐amiloide, una sustancia que forma las placas características de la enfermedad de Alzhei‐mer.
Se cree que hay mayores esperanzas de combatir el Alz‐heimer si se trata en una fase temprana, por lo que la ca‐feína debería administrarse preferentemente en las eta‐pas iniciales de la enfermedad. Debemos seguir investigando respecto al tema, vale la pena continuar con las aportaciones y descubrimientos en torno a esto, mientras tanto los amantes del café pueden tener una nueva excusa para tomarse una tacita extra.
REFERENCIAS
1. Goodman Gilman, Alfred. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Vol. I. Décima Edición. Editorial Mc Graw Hill. Mexico 2001.
2.
2. J. Mycek, Mary. Farmacología. Segunda Edición. Editorial Mc Graw Hill. Mexico 2004
3. G. W. Arendash et al. /Caffeine protects Alzheimer’s mice
against cognitive impairment and reduces brain b-amyloid production/ Neuroscience 142 (2006) 941–952.
estudio de los depósitos del Aβ presentes en las placas neuríticas de los tejidos cerebrales, para ello se han diseñado diversos estudios en animales principalmente en roedores en los cuales se reproduce el modelo de la EA y se trata de revertir el daño causado por el Aβ o bien evaluar el daño producido en la EA y así conocer su mecanismo de patogenicidad.
Para esto se han utilizado modelos experimentales que sirven para evaluar los procesos cognitivos tal co‐mo el modelo de campo abierto, el test de reconoci‐miento de objetos y el test de reconocimiento social, el laberinto acuático de Morris, el laberinto en Y, y otros tipos de laberintos que a continuación se mencionan. Estos son unos de los modelos empleados para la eva‐luación de la memoria los cuales son una herramienta eficaz para el estudio del daño en el aprendizaje y la
Viene de la pág. 2...“Modelos experimentales para evaluar el aprendizaje y la memoria ”
El déficit de la memoria en el ser humano es de gran impor‐tancia, por ejemplo en la en‐fermedad del Alzheimer (EA) en donde se presentan conse‐cuencias dramáticas para el paciente y su entorno, ya que los pacientes con la EA sufren de una perdida progresiva de la cognición y de otras capaci‐dades mentales que los llevan a la incapacidad de realizar las actividades diarias de la vida, alteración en el estado de ánimo y de conducta ge‐nerando pérdida en la memoria que culmina con la de‐mencia total. De ahí el interés de conocer los mecanismos por los cuales afecta tan severamente la EA.
Hasta nuestros días lo más relevante de la EA ha sido el
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El laberinto acuático de Mo‐rris fue diseñado para eva‐luar el aprendizaje y la me‐moria espacial
El radial de brazos puede tener 8, 12 ó 16 brazos y es utilizado para evaluar la memoria de corto y largo plazo.
Este test de reconoci‐miento de objetos es uti‐lizado para evaluar la me‐moria de corto plazo.
El test de reconocimiento social es utilizado para eva‐luar la memoria de corto plazo.
memoria, además de que nos permiten conocer cuáles son las bases bioquímicas de la EA o si hay algún otro meca‐nismo por el cual se pueda restaurar ese deterioro en la memoria que se da con tal severidad y por tanto también pro‐poner nuevas terapias para revertir, frenar o bien minimizar el daño causado.
REFRENCIAS
1.- Kandel E. et al. Neurociencia y conducta. Ed. Prentice Hall 2000; 2.- Ortega L. 2007. Efecto de la fracción 25-35 de la amiloide –b sobre los niveles de oxido nítrico, la memoria espacial y las pro-teínas de choque térmico en el hipocampo de rata. Tesis de licenciatura, Facultad de Ciencias Químicas Buap. 3.- Duo Jin. Nature Publishing Group.CD38 is critical for social behaviour 2007. 4.- Buckley F, Sacks B. Drug treatment improves memory in mice, Down Syndrome Research and Practice. 2007; 5. Jürgen Götz and Lars M. Ittner. Animal models of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia . Nature Publising Group 2008.
El laberinto en Y es similar al laberinto en T pero con la di‐ferencia de que el laberinto en Y tiene los tres brazos iguales, es utilizado para evaluar el aprendizaje y la memoria.
El laberinto clásico es utiliza‐do para evaluar que tan rápido aprenden las ratas y asi cono‐cer como va disminuyendo el numero de errores conforme transcurre el tiempo.
El laberinto múltiple en T es una combinación de varios laberintos en T de tal manera que lo hace mas complejo, es utilizado para evaluar el aprendizaje y la memoria es‐pacial.
El laberinto elevado en cruz es ampliamente utilizado en estudios de ansiedad, y se evalúa el tiempo y las veces que la rata permanece en ca‐da brazo.
El modelo de campo abierto es utilizado para medir activi‐dad motora y también es fre‐cuentemente utilizado para medir procesos ansiolíticos.
El laberinto Barnes fue di‐señado por Carol Barnes para evaluar el aprendizaje y memoria espacial en roe‐dores.
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Actualmente hablar de antioxidantes se ha vuelto algo común, se sabe que en un desequilibrio entre las espe‐cies reactivas de oxigeno y las antioxidantes (estrés oxi‐dativo) tiene como manifestación el daño y muerte ce‐lular. Por ello se recomienda el consumo de antioxidan‐tes como el extracto de ajo ya que ayuda a evitar el estrés oxidativo. La S‐alilcisteína (SAC) compuesto en mayor cantidad
Se han reportado también estudios que muestran un restablecimiento en las concentraciones de glutatión (GSH) y enzimas antioxidantes como la superoxido dis‐mutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión reductasa (GR), ante un daño como lo es exposición a agentes tóxicos, previniendo así la lipo‐peroxidacidación, oxidación proteica y nitración en dife‐rentes órganos como hígado, riñones, pulmones, co‐razón y cerebro, es decir el órganos con alta actividad biológica.
A nivel de sistema nervioso central, su intervención como antioxidante previne la atrofia causada por perdi‐da neuronal incrementando la supervivencia y plastici‐
en el extracto añejo de ajo es un potente antioxidante , este compuesto se absorbe por vía gastrointestinal con un tiempo de vida media de 10 horas. Se ha encontra‐do en estudios tanto in vitro como in vivo que en un daño generado por estrés oxidativo la SAC actúa atra‐pando a las especies reactivas de oxígeno como son: O2
‐ ,OH‐, H2O2 y OONO‐, de esta forma estaría contri‐
buyendo al mantenimiento del equilibrio redox.
dad neuronal en hipocampo (un área del cerebro aso‐ciada con el aprendizaje y memoria) de rata, lo que si‐guiere que su papel no se limita a la de poderoso anti‐oxidante, sino también como un agente neurotrófico, por ello se esta estudiando como una posible terapéuti‐ca para la enfermedad de Alzheimer. La SAC también a sido estudiada sobre modelos em‐pleados para la enfermedad de Parkinson, específica‐mente con 6‐OHDA encontrándose en estos una dismi‐nución en la asimetría motora dependiente de la dosis y una disminución en la lipoperoxidación y daño mito‐condrial.
Viene de la pág. 3 ...¡El ajo como antioxidante!
Fig. 2 En condiciones normales la producción de especies reactivas de oxigeno es equilibrado por las especias antioxidantes
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Hay mucho que estudiar aún sobre este y otros compues‐tos del ajo, mientras tanto te invitamos a que si no inclu‐yes en tu dieta al ajo lo hagas ya que ahora conoces los múltiples beneficios entre muchos otros que este propor‐ciona.
REFERENCIA
1. Garlic Consumption and Health Editores. Mihail Pacurar and Gavril Kerejci
El aprendizaje es un proceso de adquisición de la informa‐ción y la memoria es la consecuencia. Si pensamos en el concepto de “recordar” sabemos que primero debemos adquirir, retener y almacenar diversos tipos de informa‐ción y que estos se pueden almacenar de diversas mane‐ras, así también podemos recuperar esta información de varios modos, por lo que en los últimos 20 años se ha cla‐sificado a la memoria en varios tipos, de acuerdo a su du‐ración. Memoria sensorial aquella que se da cuando se percibe un estimulo a través de los sentidos. La memoria a corto plazo la cual nos permite recordar un número te‐lefónico unos segundos después de haber recibido la in‐formación. Memoria de trabajo, cuando repetimos un procedimiento después de muchas veces. Por último mencionaremos la memoria a largo plazo la cual requiere un gran estímulo o de un entrenamiento para perdurar esta información por mucho tiempo. La memoria es un evento muy complejo que se lleva aca‐bo en zonas específicas del cerebro, de tal forma que los investigadores en el área empezaron a plantearse pre‐guntas de cómo los humanos somos capaces de recordar un hecho pasado, las preguntas comunes hasta hoy son ¿Cómo se lleva acabo, el almacenamiento de la informa‐ción?, ¿Dónde se lleva acabo?, ¿Qué moléculas están in‐volucradas?, ¿Cómo podemos evocar la información?,... etc. El aprendizaje y la memoria son los pilares para co‐nocer el funcionamiento del cerebro. Se dice que sin me‐moria no podríamos vivir, ya que sin ella, los órganos de los sentidos solo percibirían estímulos, pero estos pasa‐ rían sin dejar huella en nosotros.
Viene de la pág. 2 ...¿Y la memoria? De la memoria se desconoce el mecanismo que justifique las áreas donde se lleva acabo el procesamiento de la in‐formación, sin embargo se sabe que involucra a diferentes áreas, en particular a zonas del sistema límbico, se postula que siga el siguiente curso: Hipocampo, amígdala, corteza entorrinal, corteza cerebral, esto es sabido gracias a la in‐vestigación realizada con animales de experimentación.
Fig.2 El esquema muestra reacciones necesarias para la memoria. (VGCC) canales de calcio dep‐voltaje. (PLC) Fosfolipasa C, (m GluR) receptores a glutamato, NMDA y AMPA receptores a glutamato.
De forma complementaria también se estudian los cam‐bios neuroquímicos en sistemas de transducción de las se‐ñales en distintos pasos de la adquisición, consolidación y almacenamiento de la memoria, por tal razón se postula
Fig. 2 Mecanismos antioxidantes de la SAC
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que la neuroquímica de la memoria se procese; inicialmente en la amígdala, septum medial e hipocampo por receptores glutamatérgicos AMPA y NMDA, activándose en este or‐den. Los receptores colinérgicos muscarínicos y α Y ß noradrenérgicos juegan un rol modulatorio. Los receptores GABA‐A modulado por benzodiacepinas endógenas cere‐brales, inhiben estos procesos. (Bernabeu, 1996). FÁRMACOS QUE MEJORAN LA MEMORIA
Actualmente los científicos están buscando sustancias para mejorar las habilidades mentales. Estas sustancias se les han llamado “smart drugs” o “Nootropics”, los cuales podr‐ían mejorar el aprendizaje, la memoria, la atención o pla‐neación. Estos fármacos se han empleando en desordenes mentales, tal como en la enfermedad de Alzheimer, aunque la propuesta es que estos también se prescriban en perso‐nas sanas.
En el laboratorio de Neurofarmacología, de nuestra facultad estamos estudiando el efecto del Atipamezole, un antago‐nista noradrenergico‐α2, el cual ha mostrado mejorar apren‐
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dizaje espacial en ratas lesionadas con DSP‐4, una neurotóxina de tipo noradrenérgica. Recientemente hemos encontrado que esta sustancia mejora la me‐moria y el aprendizaje.
MPP +: Herramienta experimental en el estudio
de la enfermedad deParkinson Por: QFB Daniel Juárez Torres
L os modelos animales en la investigación científica son una herramienta ampliamente utilizada y con excelentes resultados. El estudio de estos sujetos ha dado pauta y avances importantes en la vida de cada uno de nosotros, desde la implementación de vacunas, fármacos e incluso objetos en nuestra vida diaria como los artículos de belleza o de limpieza. Además, es importante recalcar que la investigación en animales, trata de poder asemejar algunas patologías para de esta manera buscar nuevas terapéuticas así como herramientas farmacológicas, ayu‐dando a comprender o en el mejor de los casos dar una cura a estos padecimientos. En este texto nos enfocare‐mos al uso de un modelo tóxico, para reproducir un mo‐delo parkinsoniano y algunas herramientas farmacológi‐cas que utilizamos en el Laboratorio de Neurofarmaco‐logía para la Enfermedad de Parkinson.
En la década de los 70’s y 80’s se reportaron casos de personas adictas a la mepiridina (MPPP), un opiáceo de elaboración casera, que presentaban síntomas carac‐terísticos de la Enfermedad de Parkinson (EP). Estos pacientes mejoraban al ser medicados con L‐DOPA res‐tableciéndose sus capacidades motoras. Estudios post‐mortem de los cerebros de estos pacientes mostraba un daño en la sustancia nigra y el fluido cerebroespinal re‐velaba un detrimento en el metabolismo de la dopamina (DA).Estas evidencias llevaron a la búsqueda, de qué era en realidad lo que causaba la sintomatología parkinso‐niana. Se descubrió que existía una sustancia derivada del MPPP. En cuestión, era el MPTP (1‐metil‐4‐fenil‐1, 2, 3,6‐tetrahidropiridina), esta toxina ha sido ampliamente utilizada en modelos de parkinsonismo en distintos mamíferos (Galvan, 1987).
REFERENCIA 1. KANDEL E. R., SCHWARTZ J. H., JESSELL T. M. NEUROCIENCIA Y CONDCUTA. PRIMERA EDICION. EDITORIAL PRENTICE HALL. ESPAÑA, 1997.
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El MPTP se administra sistémicamente ya que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, este es oxida‐do por medio de la MAO metabolizándose a MPP+. En ratas y cobayos el MPTP no causa ningún efecto (Chang y Ramírez, 1986), debido principalente a que la MAO en estos animales no oxida al MPTP por lo cual no se pro‐duce MPP+.
En el Laboratorio de Neurofarmacología, utilizamos al MPP+ en ratas para poder asemejar cuadros de hemipar‐kinsonismo. Los resultados con este modelo, han sido favorables, ya que al estudiar a los sujetos de experi‐mentación se observa una clara deficiencia en las con‐ductas motoras y en pruebas bioquímicas realizadas en los cerebros de estos animales.
Se han realizado estudios en modelos conductuales co‐mo el de la Escalera, el Ajuste de Pasos y el Cilindro (pruebas que evalúan habilidades motoras en roedores) en conjunto con el estudio del Fragmento C‐Terminal de la Toxina Tetánica que nos ha dado evidencias de repa‐rar el daño producido ante la lesión con MPP+. Con esto, en el laboratorio el asemejar cuadros parkin‐
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sonianos es de interés por buscar nuevas terapéuticas y entender un poco más sobre la EP que a casi dos siglos de su descripción sigue sin tener cura y poco sobre los por‐qués en su fisiopatología.
Mecanismo de acción del MPP+
El MPTP (1‐metil‐4‐fenil‐1, 2, 3,6‐tetrahidropiridina) es una pretoxina que al oxidarse genera MPP+ (1‐metil‐4‐fenilpiridina), metabolito activo. Éste, a través de la proteí‐na de recaptura de DA (dopamina) a nivel de la membrana, ingresa en la neurona y actúa a nivel de la mitocondria ge‐nerando inhibición del Complejo I Mitocondrial, este pro‐ceso genera un incremento de las ROS (especies reactivas de oxígeno) con llevando a estrés oxidativo lo que conse‐cuentemente genera muerte neuronal. Todo este proceso disminuye las concentraciones de DA y se ve reflejado en un déficit motor en animales como la rata. En el laborato‐rio de Neurofarmacología de la BUAP utilizamos al MPP+ como un modelo tóxico para la reproducibilidad de un mo‐delo hemiparkinsoniano en búsqueda de nuevas terapéuti‐cas en la Enfermedad de Parkinson.
Modelo del Cilindro. En el modelo del cilindro evalúa la asimetría motora, en el caso de la lesión con MPP+, se observa una dismi‐nución en el uso de la pata lesionada contralateralmente. Es un modelo que nos da evidencia de déficit motor y si hay mejoría al utilizar fármacos en contra del daño dopaminérgico.
REFERENCIAS
1. Chang G, Ramírez V. The Mechanism of Action of MPTP and MPP+ on Endogenous Dopamine Release fromthe Rat Corpus Striatum Superfused In Vitro. Brain Res 368 (1986): 134-140.
2. Galvan M, Kupsch A, Bruggencate G, Actions of MPTP and MPP+ on Synaptic Transmission in Guinea-Pig Hippo-campal Slices. Exp. Neurology 1987; 96: 289-298.
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EL TOXIQUITO es el órgano de difusión del Laboratorio de Neurofar-macología de la BUAP. Agradeceremos tus comentarios y sugerencias.
Atentamente El Toxiquito
DIRECTORIO: Directora de la Facultad de Ciencias Químicas: M.C. Bertha Alvarado H. Comité editorial: Dr. Daniel Limón Pérez de León. Profesor investigador Depto. De Farmacia (ilhlimon@siu.buap.mx) y M.C. Liliana Mendieta (limarmen@hotmail.com). Tel/Fax 2 29 55 00 ext. 7528.
Consulta nuestra página www.buap.mx/investigación/neurofarma.html
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POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS
LABORATORIO DE NEUROFARMACOLOGÍA
EXAMEN DE MAESTRIA EN BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
Evaluación de los cambios en la memoria , la expresión de las proteínas de choque térmico y caspasa-3 en ratas con inyección de Aβ 25-35 en el hipocampo
Se analizaron los efectos producidos por la fracción Aβ25-35, que forma parte de la secuencia aminoacídica que se encuentra agregada en cerebros de pacientes con la enfermedad de Alz-heimer. Los resultados obtenidos indican una activación del sistema de protección celular en respuesta a la exposición del fragmento Aβ, sin embargo, a largo plazo, generó una disminu-ción en el aprendizaje y la memoria, además de incrementar l a generación de especies reacti-vas de oxígeno y la lipoperoxidación, todos estos evaluados en ratas macho.
Presenta:
QFB Laura Ortega Hernández
Director de tesis: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León
Lab de Neurofarmacología FCQ-BUAP Dr. Jorge Guevara Fonseca
Facultad de Medicina -UNAM
Lugar: SUM FCQ-BUAP FECHA: 14-MAYO-2010
HORA: 11:00 HRS.
BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
LABORATORIO DE NEUROFARMACOLOGIA
EXAMEN DE LICENCIATURA
Efecto de la inyección del Aβ25-35 en el hipocampo de rata sobre el cambio en los patrones de sialilación y el daño en la memoria espacial
Evaluamos el efecto de la inyección del péptido Aβ25-35 en la región CA1 del hipocampo sobre los cambios en los patrones de sialilación. Se encontró que la administración del pépti-do Aβ25-35 modifica la expresión de ácidos siálicos y genera un déficit en la memoria de tipo espacial. La modificación se asocia con un proceso de protección celular, ya que el acido siálico participa en el desarrollo neuronal.
Presenta:
pQFB Eleazar Ramírez Hernández
Directores de tesis: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León
Lab. De Neurofarmacología FCQ-BUAP Asesor:
Dr. Miguel Ángel Mayoral Chávez Facultad de Medicina y Cirugía –UABJO
Lugar: SUM FCQ-BUAP
FECHA: 20-MAYO-2010
HORA: 16:00 HRS.
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