tractament farmacòlogic de l´epilè · pdf filecélulas de purkinje...
Post on 01-Feb-2018
223 Views
Preview:
TRANSCRIPT
TRACTAMENT FARMACÒLOGIC DE L´EPILÈPSIA
Dra Mercè FalipUnitat d´Epilepsia
Hospital Universitari de Bellvitge
Introducción
• Entre el 60-70% de los pacientes van a quedar libre de crisis tras iniciar el primer tratamiento médico.
• El factor más importante relacionado con una mejor o peor respuesta al tratamiento médico va a ser el síndrome epiléptico.
EGI 80-90% libres de crisis
Epilepsias parciales
50%En ancianos 60-70% (vascular) ELT asociada a EH 10-25%
EpilepsiasGeneralizadas sintomáticas
<5%
Epilepsia mioclónicas progresivas
<5%
• 1ªMonoterapia 65-70%
• 2ª Monoterapia 25%
• 3ª Monoterapia <10%
Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314-19.
Kwan P, Brodie MJ. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001;42:1255-60.
Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069-77
• tasa de retirada 10-30%
Epilepsia fàrmacoresistent: quan han fallat dos fàrmacs antiepilèptics (utilitzats en monoteràpia o en combinació) a les dosis adequades, essent els fàrmacs adequats i en el règim terapèutic adequat.
Fármacos antiepilépticosFAE Abreviatu
raFórmula Especialidad
farmacéuticaPresentación Mecanismo de acción
Fenobarbital PB Gardenal®Luminal ®
Comp 50 mgComp 100mg
Potenciación GABAérgica
Primidona PRM Mysoline® Comp 250 mgr Potenciación GABAérgica
Fenitoína PHT Epanutín®Neosidantoína®
Cap 100mgComp 100mg
Bloqueo voltage dependiente de canales de Na
Etosuximida ESM Etosuximida Faes
Cap 250 mg Inhibición canales T de Ca
Valproato VPA Depakine®Depakine crono®MIlzone®
Comp 200-500,Sol.1ml=200mgComp 300-500
Mecanismos múltiples mal conocidos: potenciación gabaérgica
Carbamacepina CBZ Tegretol®Carbamacepina
Comp 200-400 Bloqueo voltage depen-diente de canales de Na
Clonazepam CZP Rivotril® Comp 0.5-2 mgSolución 1ml:2 mg
Potenciación gabaérgica, disminución frecuencia apertura canales de Cloro
Diacepam DZP Diacepam Leo®Valium®
Comp 2-5-10 mg
Igual molécula anterior
Clobazam Noiafren®Clarmyl®
Comp 10-20mg Igual molécula anterior
FAE Abreviatura
Fórmula Especialidad farmacéutica
Presentación Mecanismo de acción
Vigabatrina VGB Sabrilex ® Comp 500 mgSobre 500mg
Inhibición GABA transaminasa
Lamotrigina LTG Lamictal®Labileno®Crisomet®
Comp 25, 50, 100, 200 mgr
Estabilización membrana presináptica;actuación sobre canales de Na
Gabapentina GBP Neurontín® Cap 300,400, 600, 800mg
Inhibición sobre canales de Na voltage dependientes, No bien conocido.
Felbamato FBM Taloxa® Comp 400-600 mg
Probablemente acción sobre receptor NMDA
Topiramato TPM Topamax® Comp 25-50-100-200 mg
Inhibición canales de Na, modulación sobre receptores GABA-A, acción sobre receptor AMPA
Tiagabina TGB Gabitril® Comp 5-10 y 15 mg
Bloqueo recaptación de GABA en el espacio presináptico
Levetiracetam LEV Keppra® Comp 500-1000 mgr
Se une a proteïnas sinápticas SV2
Oxcarbamacepina
OXC Trileptal®Epilexter®
Comp 300-600 Bloqueo de los canales de Na
Zonisamida* ZNS Zonegran® Comp 100mg Bloqueo canales de Na y canales T de Ca
Nous fàrmacs
N
O
H
N
O
OCH3
H3C
Lacosamida Retigabina
Acetat d´eslicarbazepina Brivaracetam
M- Channels•Descoberts per David Brown
Paul Adams
•Complexe de KCNQ2
KCNQ3
KCNQ5
• Inhibits per agonistes de receptors muscarínics de l´acetilcolina.
•Mutacions en KCNQ2 i KCNQ3 produeixen epilepsia neonatal benigna AD.
•S´obren i es tanquen de forma molt lenta , >100 vegades més lents que els complexes que els conformen.
•Actúa evitant la despolarització neuronal repetitiva
Brivaracetam• Lligand de la proteïna de vesícula sinàptica SV2A• 10 vegades més afinitat que el levetiracetam• Efecte sobre canals de Na+• T ½ de 8 hores• Lligat a proteïnes plasmàtiques < 20%• Eliminació renal en el 95%
Inalterat 8.6%Metabolit inactiu la resta: hidròlisi i tb a través del CYP2C19
• Actua inhibint epoxid hidrolasa (augmenta nivells de CBZ)
Dosis del primer farmaco en monoterapia
• Iniciar tratamiento a la dosis mínima eficaz*:
CBZ 400 mgr
VPA 1000 mgr
LTG 200 mgr
LEV 1000 mgr
• Determinados síndromes epilépticos pueden controlarse a dosis mas bajas con niveles plasmáticos infraterapéuticos.
EMJ, ECTCG sólo VPA niveles 20-40 mg/l
• Marson 2005
• Kwan P, Brodie MJ.Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001;41:1255-60.
Elección de un fármaco en monoterapia
• Según el tipo de crisis /síndrome epiléptico
• Posibles interacciones con otros fármacos
• Posible comorbilidad del paciente• Según la edad, sexo• Según las regulaciones propias de
cada país• Siguiendo las recomendaciones de
las guías internacionales /nacionales
TIPUS DE CRISIS
GeneralitzadesAbsènciesCrisis tónico-clòniques generalitzades IdiopàtiquesMioclònies
Parcials o FocalsParcials simplesParcials complexes SimptomàtiquesParcials secundàriament generalitzades
CTCG
Absències /CPC
Absències típiques• Simples: únicamente presentan alteración de conciencia• Complejas:contracción tónica de la musculatura cervical y de
tronco.clonías palpebralesclonías en deltoidesautomatismos como de intentar mantener la
actividad previa pero imperfectacomponente autonómico asociado:cambios en la
frecuencia respiratoria, palidez, midriasis, aumento de frecuencia cardiaca
eneuresis en 5-17% de pacientes• Desencadenadas por hiperpnea, cálculo, aumento de
concentración, actividades placenteras disminuyen su aparición.• Para explorar ausencias: tareas que requieran memoria a
corto plazo. Tareas motores simples se ven poco afectadas
Mioclònies
Según tipo de crisis1ª Elección 2ª Elección 3ª Elección Excepcional
Crisis parciales o s.generalizadas
LTG,OXCCBZ ,PHT
VPA ,TPM,LEV,GBP,TGB,PRE, ZNS
PBPRM
FBMVGB
Crisis sintomáticas PHT VPA, LEV BZD
Crisis generalizadas
VPALTG
TPM, LEV, ZNS
PHTCBZ
Ausencias VPA,ESM LMT, TPM, LEV, ZNS, CZP
Rufinamida
Mioclonías VPA TPM, LEV, ZNS,
BZD, LMT
Atónicas/tónicas VPA LTG/TPM BZD, Rufinamida
FBM, VGB
Espasmos infantiles ACTH, VGB VPA, TPM BZD,vitB6
Crisis neonatales PB vitB6
CBZ,OXC, PHT, GBP, PRE , LCS, esliCBZ
SD EPILÈPTICS
SÍNDROME EPILÈPTIC: Conjunt de característiques clíniques: edat d´inici, tipus de crisis, etiologia, i elèctriques que defineixen un pronòstic determinat i la resposta terapèutica.
PERQUÈ CAL CLASSIFICAR?Etiologia diferentTractament diferentPronòstic diferent
Classificació epilèpsies
Simptomàtiques-lòbul frontal-lòbul temporal-lòbul occipitalIdiopàtiques-E frontal nocturna autosómico dominant-Epilepsia centrotemporal benigna (rolàndica)-Epilèpsia occipital tipus P.
Probablement simptomàtiques
Idiopàtiques- EGI: CAE, EMJ, EAJ, EF..-Epilèpsies mioclòniques progressives: Lafora, Unverricht-Lumborg, Sialidosis..
Simptomàtiques- SD. de West- Sd. de Lennox-Gastaut- Epilepsia polimorfa de la infància
Probablement simptomatiques
Epilèpsies parcials Epilèpsies generalitzades
EGI: epilèpsia generalitzada idiopàtica, CAE:epilèpsia absència juvenil, EMJ: epilèpsia mioclònica juvenil, EAJ:epilèpsia absència juvenil, EF: epilèpsia fotosensible
Epilèpsies parcials simptomàtiques
Patologia connatal
Traumatisme craneal
Meningitis/encefalitis
Accident vascular cerebral
Tumor cerebral
Malformació arteriovenosa
Displàsia cortical
Abscés cerebral
Epilèpsia temporal associada a esclerosis mesial temporal
Crisis febriles, historia familiar de epilepsiaPeriodo libreCrisis tónico-clónicas generalizadas en la adolescenciaCrisis parciales complejas con semiología característica: aura, automatismosFármacoresistenteEEG intercrítico: Puntas frontotemporales máximo anteriorRM craneal: disminución de volumen hipocampo en secuencia T1 y aumento de señal en secuencias FLAIR y T2
ET- EMTMillor tractament CBZ, Oxc, LEV, LMT, Pre, TPM, ZNS, VPA
Altres possibilitats biterapia CBZ-LEV, CBZ-LMT.
Cirugia (es considera una síndrome tractable quirúrgicament)
Epilèpsia frontal
Característiques clíniques: edad inici 1-30 anys mitja 11.8crisis més freqüents i perllongades durant la
infància i adolescènciafreqüència oscil.lant (màxim periode sense
crisis 1-3 mesos)crisis nocturnes: moviments distònics/disquinètics 42%
conducta complexa 13.2%conducta violenta 5.3%
crisis diürnes: 36% dels pacients73% es controlen farmacològicament
variacio intra familiar en freqüencia i severitat cansament excessiu, dificultat per caminar, bradicinèsia 58%
Gènetica
AD, 70% penetrança20q13.2
CHRNA43 mutacions descrites
(NA* ↓)
15q mutació n.c.locus 15q24: CHRNA3,CHRNB4,
CHRNA5.
Formes no familiars mutació no coneguda.
Armijo AJ et al. Avances en la fisiopatología de la epileptogénesis:aspectos moleculares.Rev Neurol 2002;34(5):409-429.
EFNADMillor tractament CBZ, OXC, eslicarbazepina
Altres possibilitats TPM, ZNS, LCS
Epilèpsia rolàndica
Epilèpsia parcial benignaCrisis motores que afecten cara i musculatura deglutòriaCrisis nocturnesTendència a la curació espontània
Epilèpsia generalitzada idiopàtica
D Janz, P Wolf. Epilepsy :A Comprehensive textbook. Editado por J Engel J y T A Pedley
CAE: epilepsia auusencia infantil; JAE: epilepsia ausencia juvenil; JME:epilepsia mioclónica juvenil; GMA: epilepsia generalizada del despertar
1.Crisis neonatals benignes
2.Crisis neonatales familiars benignes
3. E. con crisis mioclònico-astátiques
4. Epilèpsia absència infantil
5. Epilèpsia mioclònica benigna de la infància
6. Epilèpsia absència juvenil
7. Epilepsia mioclònica juvenil
8. Epilèpsia amb crisis tònico-clóniques del despertar
9. Epilèpsia fotosensible
1. E. amb absències mioclóniques
2. E. amb crisis mioclònico-astátiques
3. E. mioclònica benigna de la infància
4. Epilepsia absència infantil
5. GEFS +
6. E. idiopàtica amb fenotipos variables
7. E. fotosensible
8. E. mioclònica perioral amb absències
9. E. mioclònica palpebral amb absències
10. Epilepsia amb crisis per absència de fixació (de la mirada)
Epilepsia 2001;42(6):796-803Epilepsia 1989;30:389-99.
Classificació 1989 Classificació 2001
EMJ
Mioclonías palpebrales y proximales13-50% de antecedentes familiaresELI 30-40%Cerrar ojos + 21-25%Crisis febriles en 1-5 % de pacientesCrisis inducidas por privación de sueño, alcohol, al despertar.Mujeres más riesgo de transmitir a la descendencia que hombres.EEG patológico en la primera hora des despertar.80% controlan con VPA a dosis bajas
CAE JAE JME Eyelid myoclonia
Descarga P-O a 3Hz regular
P-O a >3 HzPP-O a >3 HzPuede existir
fragmentación
P-O a >3 HzPP-O a >3 HzPuede existir
fragmentación
Duración ausencias
<30 seg >30 seg 10-20seg
ELI negativa 20% 42% >80%
Cierre ocular negativo negativo negativo positivo
Alteración de conciencia
profunda moderada leve leve
EEG
EGIMillor tractament VPA, LMT,TPM,LEV,ZNS
Contraindicat CBZ,OXC,GBP,PRE,PHT¿?,LCS ¿?Tractament de per vida
Ejemplo de mioclonías negativas desencadenadas por CBZ en paciente con EGI
Mujer de 60 años, ambidiestra,No antecedentes familiares, no IPI, no retraso mentalEpilepsia iniciada a los 8 años
Crisis. Versión cefálica--- ctcgEpisodios diarios de disminución de conciencia y
enlentecimiento psicomotor 15-30 minutospor la tarde, acompañados
de preferencia oculocefálica a la derechaEpisodios confusionales nocturnos y eneuresis
nocturna.Status no convulsivo: dic 1997, dic 2006, marzo 2007, dic
2007.Refiere alucinaciones auditivas ocasionales, intento autolisis 1983Trat VPA (niveles de 96)+ LEVRM craneal Normal
Inicio registro
1 min
20 min
• Inicio en la infancia
• Estados de mal no convulsivos, aunque pueden verse otro tipo de crisis
• Duración de crisis prolongada entre 20-90 min
• Alteración variable del nivel de conciencia
• Frecuencia de crisis elevada (crisis diarias)
• EEG intercrítico: actividad de fondo conservada y paroxismos de ondas lentas y p-o predominio frontal y temporal
• EEG crítico:paroxismos de ondas lentas y p-o difusa
• Neuroimagen normal
• Refractariedad al tratamiento
Delección 20q13
Epilepia frontal nocturna AD
Convulsiones neonatales benignas familiares
Neurología 2004;19(4):215-9.
Epilepsia associada a cr 20 en anell•Millor tractament LMT a dosis altes
Els status poden resoldre´s espontàniament , no UCI
Altres epilèpsies generalitzades
Epilepsies generalitzades genètiquesEMProgressives
Epilepsies generalitzades simptomàtiques
Sd Lennox-Gastaut
Síndrome de Lennox-Gastaut
• Edad inici 3-5 anys
• 1- 10% de les epilèpsies infantils
• Tipus de crisis: tòniques
atòniques
mioclòniques
absències atípiques
altres
• Pot associar-se a retard mental
• EEG característic durant el son: activitat de base lenta punta-onda generalitzada, altres: descàrregues de polipuntes generalitzades
C. tòniques
• Contracción de 2-10 seg (musculatura axial y proximal)
Musculatura EESS >EEII
Grito epiléptico al inicio de la crisis
EEG: actividad rápida de bajo voltaje
Sd de Lennox-Gastaut
• VPA, LMT, LEV, TPM
• Inmunoglobulines
• Rufinamida
• Cirugia en els casos simptomàtics o estimulador vagal
•Contraindicades les Benzodiacepines
SD de Lance-Adams
• Aparece tras coma anóxico.
• El status mioclónico precoz (primera 24 horas tras el insulto anóxico) tiene mal pronóstico.
• Se procude por hiperexitabilidad de las neuronas del núcleo ventrolateral del tálamo y del tegmento pontino debido a daño en las células de Purkinje cerebelosas que actuarían inhibiendo el sistema tálamo cortical.
• RM craneal: atrofia cortical y especialmente cerebelosa.
• PET: hipermetabolismo en tálamo.
• Mioclonias multifocales inducidas por movimiento.
• Fármacoresistentes
Altres consideracions respecte al tractament anticomicial
Interaccions amb altres fàrmacsFuncio hepàtica, renalEdad del pacient (ancians !!!)Dones en edad fèrtilGravetat de les crisis (status!!!)
Según interacciones entre FAEs y otros tratamientosALTO
Influyen y son influidos
MEDIONo influyen pero son
influidos
BAJONo influyen y no son
influidosCarbamacepina Lamotrigina VigabatrinaFenitoína Oxcarbacepina Gabapentina
Fenobarbital Tiagabina LevetiracetamPrimidona Topiramato Pregabalina
Valproato EthosuximidaFelbamato Clonazepam
ClobazamZonisamidaLacosamida
Según comorbilidad
• Depresión
• Ansiedad
• Trastorno bipolar
• Impulsibidad /addiciones
• Abstinencia a OH/BZD
• Cefalea /migraña
• Temblor
• Dolor neuropático
• Obesidad
• Emanciación
• Insomnio
• Somnolencia
CBZ LMT VPA TPM GBP PRE LEV ZNS
+ ++ +
+ + + ++ +++
+ + + ++
++ + + ++ +++ +
+ ++ +
+ +
Según sexo• Más mujeres están tratadas con nuevos FAEs que
hombres.• Las mujeres presentan más efectos adversos a
FAEs y están más polimedicadas.• Los FAEs influyen sobre el deseo sexual de forma
diferente en hombres que en mujeres.• Cambios hormonales en mujeres (sd ovario
poliquítico, resistencia a la insulina) van a tener impacto sobre el metabolismo y aumentaran riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares.
• Algunos FAEs pueden disminuir mobilidad espermática: CBZ, PHT.
• FAEs inductores disminuyen los niveles de andrógenos circulantes
• Classic antiepileptic and new generation antiepileptic drugs: gender differences in effectiveness and adverse drug reactions. Neurologia 2005;20:71-6.
• Effect of lamotrigine on sexual function in patients with epilepsy. Seizure 2006;15:142-9.
• Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 2007;48:1366-70.
Recomendaciones para reducir el riesgo de malformaciones
• Monoterapia cuando sea posible
• Dosis de FAEs mínima efectiva para controlar las CPC y generalizadas( VPA, LTG)
• Suplementos de ácido fólico desde un mes antes de la concepción (dosis altas con inductores y VPA)
• Diagnóstico prenatal
•Montouris G. Importance of monotherapy in women across the reproductive cycle. Neurology 2007;69(suppl 3):S10-S16.
Según la edad
Mejor tratamiento en epilepsias parciales LTG y GBP
Mejor tratamiento en epilepsias parciales OXC
Más de 60 años De 4 a 17 años
ILAE treatment guidelines: Evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47:1094-1120.
Fàrmacs genèrics
Llei 13/1996. Definició de fàrmac genèric: Especialitat amb la mateixa forma farmacèutica e igual composició qualitativa i quantitativa en substàncies medicinals que una altra especialitat de referència, de la qual el perfil d´eficàcia i seguretat està suficientment establert pel seu ús clínic continuat. L´especialitat farmacèutica genèrica ha de demostrar l´equivalència terapèutica amb l´especialitat de referència mitjançant els corresponents estudis de bioequivalència
Fàrmacs genèricsBioequivalència : +/- 20% respecte a la formulació convencional
en biodisponibilitat no en eficàcia clínica
FAEsBaixa solubilitat
Cinètica no lineal
Estret marge terapèutic
Richens A. Impact of generics substitution of anticonvulsants on the treatment of epilepsy. CNS Drugs 1997;8:124-133
Altres tractaments farmacològicsBioequivalència : +/- 20% respecte a la formulació convencional
en biodisponibilitat no en eficàcia clínica
• Tractament immunomodulador /immunosupresor.corticoids, plasmafèresi
,immunogloblulines, azatioprina, micofenolat, ciclofosfamida, tacrolimus, metotrexate
• Bloquejants de canals de Ca+ (verapamil )
• Inhibidors de proteïnes transportadores de membrana ( inhibidors de la glicoproteïna-P)
• Teràpia antiepilèptica intermitent per evitar tolerància ( LEV-CBZ o LEV-VPA).
CAS NUM 1Pacient home de 20 anys, sense antecedents d´interès que presenta una 1a crisis TCG a les 10 h del matí, havia anat a dormir tard la nit anterior.Exploració neurològica: normalAnalítica amb discreta neutrofília, TAC cranial normal.Previament ha patit mioclònies en cas de privació de son
Tractament més adequat ?
CAS NUM 2
• 35 años, diestra.
• Epilepsia iniciada a los 9 años de edad :CTCG al despertar.
EEG :p-o a 3Hz
• Inicia tratamiento con VPA libre de crisis hasta los 26 años
• A los 26 años aparecen ausencias+ mioclonías palpebrales.
CTCG con la menstruación
• Libre de crisis tras asociar LMT al VPA
(VPA 1000mgr+ LMT 200)
• Tras 2 años libre de crisis refiere deseo de embarazo.
• ¿tratamiento?
Gràcies a tots !!!
top related