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Traitement des syndromes myélodysplasiques de haut risque
Odile BEYNE-RAUZYMédecine Interne
CHU Purpan Toulouse
Toulouse, 31/01/2009
Le « MDS boom »Incidence globale
5/100 000 habitants36,3/100 000 chez les >80 ans
Sex ratio 1,5 H/F Age moyende 70 ans
Formes secondaires10%
0
5
10
15
20
25
30
<50ans 50-70ans >70ans
0,5
3-15
15-50
10% de la population française aura plus de 75 ans en 2020…
Circonstances de découverte
Fatigue, vertiges, angine de poitrine, insuffisance cardiaque
Infections (pneumopathie, pyélonéphrite, septicémie)
Hémorragie (purpura cutané, hémorragie viscérale)
= 90%Anémie
Neutropénie
Thrombopénie
Manifestations auto-immunes (10%)Polyarthrite séronégative 1,5-2,5%Polychondrite atrophiante <1% Vascularite cutanée ou systémique 2-4%
Dermatoses neutrophiliques
Circonstances de découverte
Cytopénie réfractaire avec dysplasie d’une lignée
Anémie réfractaire, neutropénie réfractaire et thrombopénie réfractaire
Anémie réfractaire sidéroblastique
Dysplasie érythroïde
Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée
Anomalie isolée du 5q
Anémie réfractaire avec excès de blastes AREB 1 et AREB 2
SMD non classés
1 ou 2 cytopénies, 1 dysplasie, <5% blastes
≥15% sidéroblastes en couronne, <5% blastes
2-3 cytopénies, <5% blastes
<5% de blastes, del 5q isolée
5-9% et 10-19%
Cytogénétique isolée, pas de cytologie (myélofibrose)
LMMC
SMD/SMP inclassable
ARS-T
Dysplasie, >1G/L monocytes depuis > 3 mois et 0-20% blastes
Entité inclassable
Entité provisoire
SMD/SMP
Cytopénies Blastes Caryotype
Greenberg Blood 1997
SCORESCORE
Score pronostique : IPSS International Prognosis Scoring System
Score IPSS
0 0,5 1 1,5CytopéniesHb<10g/dL plaq<100G PNN<1,8G
0 ou 1 2 ou 3 ▬ ▬
CaryotypeN/5q-
-Y/20q- autresatteinte 7
ou ≥3 anomalies
▬
Blastes 0-4% 5-10% ▬ 11-20%
0 1 2 3OMS AR,
ARS, 5q-CRDM
CRDM-SAREB-1 AREB-2
CaryotypeN/5q-
-Y/20q- autresatteinte 7 ou ≥3 anomalies _____
Dépendance transfusionnelle1 /8sem 4 mois
non régulière ____ ____
Malcovati JCO 2007
Score WPSS
SMD low risk (faible risque) et high risk (haut risque)
Score IPSS Médiane de survie (année)
Low = 0 5,7Int-1 = 0,5-1 3,5Int-2 = 1,5-2 1,2
High > 2 0,4
LOW
HIGH
Anémie
Cytopénies
Clone /LAM
Faible risque
IPSS ≤1
Traitement de support
Risque élevé
IPSS >1
Traitement de fond
Principes des traitements
FACTEURS DE CROISSANCE HYPOMETHYLANTS
Révolutions thérapeutiques
L’EPO amélioreLa qualité de vieLa survie
Park Blood 2008Jadersten JCO 2008
L’AZA amélioreLa qualité de vieLes cytopéniesLa survie
Fenaux ASH 2007
Le Lenalidomide 1e thérapeutique ciblée
List NEJM 2005
HISTORIQUE
Passé…Aracytine faible dose (caryotypes normaux)
PrésentAgents hypométhylants
FuturAssociation avec les hypométhylants
ASH 2007
FENAUX P, et al. Blood. 2007;110(11):817a
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
15 mois
2015105 25
Différence : 9,4 mois
Temps (mois) après randomisation
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
Prop
ortio
n Su
rviv
ants
30 35 40
26,2%
50,8%24,5 mois
AZACCR
Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)
ASH 2008
Azacitidine versus CCR (AZA-001 Trial)
Bénéfice confirmé en particulier >75ans survie 55% à 2 ans versus 15%
Abs 3629 – Po III-711 – J SEYMOUR et al.Abs 3636 – Po III-718 – P FENAUX et al.
87%(6 cycles)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
91
50%(2 cycles)
12
3
9
6
6
12
3
34
15
1
Extrêmes : 1-22 cycles
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
Prob
abili
técu
mul
ée
18
1
21
1
24Temps (cycles) :
Nombre de cas :
Délai de réponse varie de 2 à > 6 cycles
Délai médian de RP/HI à RC = 3,2 mois
Délai médian indépendance transfusionnelle = 1,6 mois
AZA-001 Trial
Abs 227 – CO – L R SILVERMAN et al.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00
Délai pour obtenir la meilleure réponse après la première réponse
63
temps (cycles)
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9Pr
obab
ilité
cum
ulée
9 12
CP+PR
CR
PR
Après l’obtention de la meilleure réponse, l’azacitidine est administrée pour un nombre médian de 8 cycles supplémentaires (entre 0 et 27)
En faveur d’un traitement prolongé
Abs 227 – CO – L R SILVERMAN et al.
EORTC Decitabine versus BSCSurvie sans progression significativement améliorée mais pas la survie globale
Nombre médian de cycles reçus = 4, schéma sur 3 j
Abs 226 – CO – P WIJERMANS et al.
Decitabine
100
80
60
40
20
0
0
Supportive care
Survie sans progression
2418126 30
Médiane (mois) 6,6 vs 3 moisp=0,004
Mois
10
30
50
70
90
36
100
80
60
Decitabine40
20
0
0
Supportive care
Survie globale
2418126 30
Médiane (mois) 10,1 vs 8,5p=0,38
Mois
10
30
50
70
90
36 42
Protocole de traitementAMM 75mg/m²/j pendant 7 jours tous les 28 jours
Interrogation? Fonction rénale altérée
INFORMATION PATIENT+ENTOURAGE+GENERALISTE+SPECIALISTES
Pendant le cycle
Pendant le cycle
Les injectionsLieu hôpital ou domicile
Aspects techniquesVoie sous-cutanée profondeCertains sites préférentielsHomogénéiser l’AZA avant l’injectionPli cutané, injection perpendiculaire, massage doux à la fin de l’injection
La prévention des nausées et de la constipation
Zophren° conseillé puis à adapterMesures diététiques et médicamenteuses pour lutter contre la constipation
Dans l’intercycle
Les points d’injectionsRéaction inflammatoire de degré variable Application de Biafine, emplâtres d’argile, (dermocorticoïdes?, solution alcoolisées?)
Asthénie, anorexie
La prise en charge des cytopénies hémogramme systématique minimum 1/sem
Anémie et sujet âgé
GravitéFacteur indépendant de mortalité et de morbiditéFacteur de perte d’autonomie (chute), d’hospitalisation, d’institutionnalisation
Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc
Rythme transfusionnel
Recommandations de l’ANAES 9-10g/dL si polypathologie et âgéEtude échocardiographie
Seuil de remodelage 10,7g/dL
2 chiffres : MDS = 3% des transfusions 25% des hospitalisations pour transfusion
Oliva E Leuk Res 2005
8g
Dans l’intercycle
Les infections et la neutropénieTraiter tout épisode fébrileSi neutropénie=URGENCE THERAPEUTIQUEDiscuter G-CSF?
Les saignements et la thrombopénieTransfusions plaquettaires pour tout saignement significatifAttention médicaments anticoagulants associés en règle stop si plaquettes <30- 50G/LTransfusion si plaquettes <10G/L
Dans l’intercycle
Avant le cycle suivant
Toujours vérifier la tolérance globaleActivité quotidiennePoids, labstix, créatinine, bilan hépatiqueHémogramme
Adaptation posologique? En pratique difficile…
Une histoire vraie…
Mr R. 78 ansAREB-T (LAM) 24% blastes + anémie12 cycles reçusNon transfusé, Hb 11,3g/dl, plaquettes 105G/L, PNN 1G/L, dernier médullo 18% blastesVoyage en famille
Votre patient suit un traitement par VIDAZA® (Azacitidine)
pour sa myélodysplasie
Document destiné à l’équipe soignante dans le cadre de l’éducation thérapeutique lors d’un traitement par Vidaza°(septembre 2008 – Pr O. Beyne-Rauzy – Purpan)
Document d’information destiné à l’équipe soignante dans le cadre de la prise en charge et du suivi à domicile des patients traités par Vidaza°.
Contact tél 05 61 77 75 88/ 77301 – email : beynerauzy.o@chu-toulouse.fr
MODALITES DU TRAITEMENT→ Injections sous-cutanées→ Instauration en hospitalisation puis poursuite possible en
ambulatoire→ 6 cycles minimum de 5 à 7 jours de traitement par mois→ Myélogramme de contrôle à l’issue des 6 cycles => discussion de
la poursuite éventuelle du traitement en entretien.→ Posologie initiale: 75mg/m²/j, pourra être diminuée en fonction de la
tolérance du patient→ Mécanisme d’action ≠ des autres chimiothérapies: action lente =>
minimum de 4 cycles pour juger de l’efficacité.
MODE D’ACTIONAgent hypométhylant de l’ADN, action de régulation de l’expression des gènes suppresseurs de tumeur et action cytotoxique directe sur les ¢ hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse.
•Bénéfice survie•Bénéfice cytopénies
Transcription
Gène suppresseur de tumeur
Transcription
Méthylation du promoteurAgent hypométhylant
INDICATIONSVIDAZA® bénéficie d’une ATUIndications: traitement des MDS agressives de score pronostique élevé IPSS>1 (voir feuille suivante).Efficacité:
– démontrée sur les cytopénies (50% d’amélioration) et en particulier les thrombopénies. – survie doublée sous VIDAZA par rapport au support transfusionnel seul (+10 mois en moyenne).
ARS
Les myélodysplasies- Anémie réfractaire AR- Anémie réfractaire sidéroblastique ARS- Cytopénie réfractaire avec dysplasie
multilignée CRMD- Anémie réfractaire avec excès de
blastes AREB
Le score IPSS→ Score IPSS définissant le pronostic basé sur:- le nombre de cytopénies,- le % de blastes médullaires,- les anomalies cytogénétiques.
Nb de points: variable pronostique
0 0,5 1 1,5
Nb de cytopénies
0 ou 1 2ou3 ___ ____
% de blastes médullaires
<5 5-10 ___ 11-20
Catégories cytogénétiques
FavorableN –Y 5q- 20q-
Intermédiaire autres
anomalies
DéfavorableAnomalies du 7, anomalies complexes
____
Score IPSS Survie médiane (année)
25% de transformation en
LAM (années)
Low 0 5,7 9,4
Int-1 0,5-1 3,5 3,3
Int-2 1,5-2 1,2 1,1
High > 2 0,4 0,2
International Prognosis Scoring System
EFFETS DU TRAITEMENT► Effets recherchés:Efficacité du traitement basée sur 2 critères
→ Réponse hématologique : amélioration des cytopénies→ Réponse médullaire: maladie stable, réponse partielle voire rémission complète si éradication totale des blastes (<5%)
► Effets indésirables:→ extra-hématologiques:Douleur et rougeur au point d’injectionDigestifs: anorexie, nausées, rares vomissements => prévention par traitement anti-émétique (PRIMPERAN®, ZOPHREN®, EMEND®)AsthénieChutes de cheveux, rares alopéciesNéphropathies => surveillance par un labstix à chaque cycle
→ hématologiques:Aggravation des cytopénies => adaptation de dose voire suspension du traitement
Il est cependant nécessaire de relativiser les chiffres au vu des cytopénies préexistantes.
SURVEILLANCESurveillance biologique effectuée suivant la profondeur des cytopénies: 1 fois/ semaine, 1 fois/ 15j,
au minimum 1 fois/ mois avant chaque cycle.
COÛTPour information, le prix d’une cure de VIDAZA® est de 5334 €.
VIDAZA® constitue le traitement actuel de votre myélodysplasie
Document destiné à l’éducation thérapeutique lors d’un traitement par Vidaza°(septembre 2008 – Pr O. Beyne-Rauzy – Purpan)
Document d’information destiné au patient et à sa famille en complément des informations habituelles données par voie orale.
Ce document ne remplace pas le dialogue instauré avec l’équipe soignante.
MODALITES DU TRAITEMENT► Injections sous cutanées► Cycles de 5 à 7 jours de traitement/ mois pendant 4 à 6 cycles minimum► Instauration du traitement en hospitalisation puis poursuite possible en ambulatoire (hospitalisation de jour)► Myélogramme de contrôle proposé après 3 et/ou 6 cycles => discussion de la poursuite éventuelle du
traitement► Durée du traitement fonction du type de maladie et de l’efficacité du traitement
EFFETS► Effets recherchésEfficacité du traitement basée sur 2 critères:
→ Amélioration des conséquences de la maladie: - amélioration de votre état de santé (diminution de la fatigue et des besoins transfusionnels) - amélioration des résultats de la prise de sang (↑° des plaquettes, ↑° de l’hémoglobine, ↑° des globules blancs ou leucocytes)→ Contrôle de la maladie: le myélogramme de contrôle après 3 et/ou 6 cycles permettra d’évaluer l’effet direct sur la maladie.
► Effets indésirables→ Rougeur et douleur au point d’injection→ Digestifs: nausées, rares vomissements prévenus par des médicaments comme
PRIMPERAN®, ZOPHREN®, EMEND®
→ Manque d’appétit, fatigue→ Chutes de cheveux, rares alopécies→ Dysfonctionnement des reins, qui nécessite un contrôle des urines à chaque cycle→ En début de traitement aggravation possible des paramètres sanguins (hémoglobine, globules
blancs, plaquettes)
PRECAUTIONS A PRENDRE DURANT LA PERIODE DE TRAITEMENTEn cas de fièvre?
→ Toute fièvre ou infection ou suspicion d’infection doit faire prendre des antibiotiques sansdélai et contacter dans le même temps votre médecin.Pour cela il est important que vous disposiez chez vous, à tout moment, des antibiotiques qui auront été prescrits par votre médecin ou le cas échéant de l’ordonnance nécessaire àleur dispensation. Sauf allergie, les antibiotiques seront généralement AUGMENTIN® (Amoxicilline/acide clavulanique) et CIFLOX® (ciprofloxacine).En cas d’inefficacité sous 48H il faut contacter votre médecin pour adapter le traitement.
En cas d’hémorragie?En cas d’hémorragies (saignements de nez, des gencives, des urines, des selles, hématomes volumineux…) des transfusions plaquettaires pourront être réalisées.Généralement, elles ne seront pas envisagées de façon systématique en l’absence de saignements pour un chiffre de plaquettes donné.
Transfusions sanguines, dans quels cas?Des transfusions sanguines seront effectuées en fonction des résultats de la prise de sang (taux d’hémoglobine) et de votre tolérance vis-à-vis de l’anémie (fatigue, essoufflement, douleur dans la poitrine…).→ Valeur seuil habituelle à partir de laquelle on envisage des transfusions: Hb= 8g/dl→ MAIS si vous présentez une maladie du cœur ou des poumons, il est possible de vous
transfuser à partir d’un taux d’hémoglobine de 9-10g/dl.
En cas de rougeur anormale au point d’injection?Si une rougeur importante, étendue apparaît au point d’injection => contacter votre médecin.
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