tratamento da lla recidivada · • mediana sobrevida 36,5 meses • slr aos 18 meses foi de 53%...
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TRATAMENTO DA LLA RECIDIVADA
BELINDA PINTO SIMÕES
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Conflito de Interesse
• Advisory Board AMGEN
• Speaker AMGEN
Caso Clínico
• 17 anos masculino
• Diagnóstico LLA B NOS • Ph negativa
• Negativos por PCR • t(4;11),
• t(12;21),
• t(1,19)
• Sem infiltração SNC
Cariótipo
Caso Clínico
• 17 anos
• Leucopênico
• Hiperdiploidia
• CALLA
• Respondedor rápido
• Esquema pediátrico (GBTLI)
Tratamento
• GBTLI – paciente 17 anos
• Paciente fez todo o tratamento sem intercorrências
• DRM negativa precoce
• Terminou manutenção em fevereiro de 2017
• Retorno rotina em maio de 2017 assintomático.
• Retorno rotina agosto 2017• Assintomático
GLÓBULOS VERMELHOS
• GV - GLOBULOS VERMELHOS...................... 5,10 VN: 4,57-5,98 10*6/µL
• HB - HEMOGLOBINA.....................................15,1 VN: 13,9-17,7 G/DL
• HT - HEMATOCRITO..........................................43 VN: 39,6-51,8 %
• Eritroblastos para cada 100 glóbulos brancos - 2%
GLÓBULOS BRANCOS
• GB - GLOBULOS BRANCOS..........................4,2 VN: 3,79-10,33 10*3/µL
• CELULAS BLASTICAS....................................0,0 %
• *NEUTROFILOS SEGMENTADOS....................0,5 VN: 1,7-7,2 10*3/µL
• LINFOCITOS.................................................3,6 VN: 1,07-3,12 10*3/µL
• MONOCITOS................................................0,1 VN: 0,24-0,73 10*3/µL
• PLQ - PLAQUETAS............................................64 VN: 166-389 10*3/µL
Caso Clínico
Caso Clínico - RecidivaMO com 97% blastos
Tratamento LLA em recidiva - França
Tratamento LLA em recidiva - França
Fielding AK et al; Blood. 2007;109:944-950
Tratamento LLA em recidiva - Inglaterra
Tratamento LLA em recidiva - Espanha
CR OS 1 ano
Os 3 anos
Salvamento 1 40% 26 % 11 %
Salvamento 2 21% 18 % 6 %
Salvamento 3 11% 15 % 4 %
N= 17061990 a 2015
Mais jovens, tempo de remissão mais longo, GB mais baixo ao diagnóstico
Gökbuget N et al, Haematologica 2016
Recidiva de LLA adulto
• Paciente agora com 20 anos de idade
• Excelente estado geral
• Opções Terapêuticas no SUS• Flag-Ida
• Mitoxantrone + Ara-C
• Esquema alternativo de LLA• Esquemas pediátricos de recidiva
• Sem doador HLA-id relacionado ou não relacionado
Chemotherapy for relapsed ALL• Flag-Ida
G. Specchia et al. Ann Hematol (2005) 84: 792–795
Chemotherapy for relapsed ALL• Bortezomib
• Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study
Messinger YH et al. Blood. 2012; 120(2):285-290
Novas abordagens no tratamento da LLA
Alemtuzumab Rituximab EpratuzumabOfatumumab
ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; BiTE®, bispecific T-cell engager; CAR, chimeric antigen receptor; MAC, membrane attack complex
Portell CA, Advani AS. Leuk Lymphoma 2014;55:737–48
Naked antibodies Antibody-drugconjugates
BiTE® antibodyconstructs
CAR T cells
Blinatumomabe em adultos com LLA recidiva/refratária
Blinatumomab: BiTE®
1. Baeuerle PA, Reinhardt C. Cancer Res 2009;69:4941–4; 2. Bargou R, et al. Science 2008;321:974–7; 3. Klinger M, et al. Blood 2012;119:6226–33; 4. Hoffmann P, et al. Int J Cancer 2005;115:98–104
Anti-CD3antibody
Anti-CD19antibody
Blinatumomab(anti-CD19/CD3 BiTE®)
Cancer cell
Cytotoxic T cell
T-cell cytotoxicity is redirected towards
cancer cells2
Contact with cancer cells leads to T-cell activation3
Through serial lysis, individual T cells can induce apoptosis of multiple cancer cells4
Activation signals promote T-cell proliferation3
CD
3C
D19
Blinatumomab vs standard therapy for adults with Ph-negative r/r B-ALLResults of historical comparator analysis
sIPTW, stabilised inverse probability of treatment weighting
Gökbuget N, et al. Blood Cancer J 2016;6:e473
Endpoint estimates in Ph-negative adult r/r B-ALL patients, treated with blinatumomab vs standard therapy, weighted by frequency distribution of prognostic factors in blinatumomab Study 211
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 1 2 3 4 5
Pro
bab
ility
of
surv
ival
Years from time of first salvage
Historical control (weighted estimate)
Blinatumomab Study 211
Weighted OS (with sIPTW) among adult patients with Ph-negative adult r/r B-ALL
Analysis set CR/CRh, % [95% CI] Median OS, months [95% CI]
Blinatumomab 43 [35, 50] 6.1 [4.2, 7.5]
Historical control 24 [20, 27] 3.3 [2.8, 3.6]
TOWER – Phase 3, randomised study of blinatumomab in adults with Ph-negative r/r ALLEligibility
AutoSCT, autologous stem cell transplant
Topp MS, et al. EHA 2016; Abstract S149 and oral presentation
Key eligibility criteria
Inclusion • Age >18 years• r/r Ph-negative B-precursor ALL
– Refractory to intensive combination chemotherapy (initial or salvage)– Untreated first relapse (CR1 duration <12 months)– Untreated second or greater relapse– Relapse at any time after alloSCT
• >5% blasts in bone marrow• ECOG PS ≤2
Exclusion • Clinically relevant CNS pathology• AutoSCT 6 weeks prior or alloSCT 12 weeks prior• Active GvHD (Grade 2–4) or GvHD treatment
2 weeks prior
TOWER – Phase 3, randomised study of blinatumomab in adults with Ph-negative r/r ALLAnalysis sets
HiDAC, high-dose cytarabine; FLAG, fludarabine, cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor
Topp MS, et al. EHA 2016; Abstract S149 and oral presentation
Randomised (N=405)
Randomised (efficacy) Blinatumomab(n=271)
SOC(n=134)
Treated (safety) 267 (99%) 109 (81%)
Never received study treatmentPatient request
AE before treatmentDeath before treatment
Clinical deterioration before treatment
4 (1%)1 (<1%)0 (0%)2 (1%)
1 (<1%)
25 (19%)22 (16%)
2 (1%)1 (1%)0 (0%)
SOC, n (%): 49 (45%) FLAG ± anthracycline; 19 (17%) HiDAC-based; 22 (20%) high-dose methotrexate-based; and 19 (17%) clofarabine-based
Blinatumomab Phase 3 Study in Relapsed/Refractory ALL
• Blinatumomab vs SOC phase 3 study in 405 adults with r/r ALL (TOWER):1
• CR rate within 12 weeks of treatment initiation, 34% vs 16%
• Median overall survival, 7.7 months vs 4.0 months2
1Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847.
2Intent-to-treat analysis set
Median Overall Survival (months)
Blinatumomab, 7.7 (95% CI: 5.6–9.6)
Chemotherapy, 4.0 (95% CI: 2.9–5.3)
Stratified log-rank p = 0.012
Hazard ratio: 0.71 (95% CI: 0.55–0.93)
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271 176 124 79 45 27 9 4 0 0134 71 41 27 17 7 4 1 0 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
babili
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Number of Patients at Risk: Months Since Randomization
Blinatumomab
Blinatumomab
Chemotherapy
Chemotherapy
Adapted from Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847
Overall survival among patients with no (S1) or prior (S2+) salvage treatment
Adapted from Haematologica. 2017;102(s2):179. Abstract S478 and oral presentation at the 22nd Congress of the European Hematology Association. Madrid, Spain, June 22 - 25, 2017.
Inotuzumabe OzogamicinaTumor cell
Nucleus
Calicheamicin
binds to DNA
CD22
Inotuzumab ozogamicin
Internalization
Characteristic INO (N=109) SOC (N=109)
Median age, y (range)Patients <55 years, n (%)
47 (18–78)66 (61)
47 (18–79)69 (63)
Male, n (%) 61 (56) 73 (67)
ECOG PS, n (%)*012
43 (39)50 (46)15 (14)
45 (41)53 (49)10 (9)
BM blasts, n (%)*<50%≥50%
30 (28)77 (71)
29 (27)78 (72)
CD22 expression, n (%)*<90%≥90%
24 (22)74 (68)
24 (22)63 (58)
Karyotype, n (%)*Normalt(9;22)/BCR-ABL1-positivet(4;11)/MLL-AF4-positiveOther abnormalities
27 (25)14 (13)
3 (3)49 (45)
23 (21)18 (17)
6 (6)46 (42)
*Values may not total 100% due to missing assessments
Kantarjian HM, et al. N Engl J Med 2016;375:740–53
INO-VATE – Phase 3 randomised study of INO in adults with CD22+ r/r ALL
INO-VATE – Phase 3 randomised study of INO in adults with CD22+ r/r ALLResponse to therapy (in remission analysis population)
Kantarjian HM, et al. N Engl J Med 2016;375:740–53
Response INO (N=109) SOC (N=109) P value
CR, % [95% CI]
35.8[26.8–45.5]
17.4[10.8–25.9]
0.002
CRi, % [95% CI]
45.0[35.4–54.8]
11.9[6.5–19.5]
<0.001
MRD negativity among responders, % [95% CI]78.4
[68.4–86.5]28.1
[13.7–46.7]<0.001
CR/CRi at end of Cycle 1, % 73 91
Subsequent SCT, %In those achieving CR/CRi, %
4148
1132
<0.0010.12
INO-VATE trial
Inotuzumab Ozogamicina
Idade < 55 anos Idade > 55 anos
Sobrev Global 8,6 meses 5,7
Alo TMO 58% 28%
SOS (VOD) 17% 41%
Tratando a DRM positiva: Blinatumomabe
• N=116 pacientes
• DRM + em remissão morfológica
• Blinatumomabe 15 ug/m2/dia por 4 ciclos de 28 dias
• Mediana sobrevida 36,5 meses
• SLR aos 18 meses foi de 53%
• Dos 116 pacientes 76 foram submetidos a alo TMO em DRM neg
DRM respondedores DRM não respondedores
Sobrevida Livre Recidiva 23,6 meses 5,7 meses
Sobrevida Global 38,9 meses 12,5 meses
Gökbuget N, Blood. 2018 Jan 22
Conclusões
• Melhor opção terapêutica da LLA recidiva• Evitar a recidiva!
• Se conseguir obter segunda remissão• Alo TMO com qualquer doador
• Possíveis quimioterápicos• Bortezomibe parece ser opção
• Para T-ALL• Clofarabine
• Nelarabine
• Abordagens imunológicas surgem hoje como melhores opções
Caso Clínico• Recidiva 25 de agosto
• Início Blinatumomabe 31 de agosto
• Término Blinatumomabe 03.10.2017• Quimio com Dauno, Vincristina e Dexa
• Internou no TMO dia 23.10.2017
• Infusão MO dia 01.11.2017• Doador Pai
• Dia+28 sem pega
• Dezembro 2017 segundo haplo TMO• Doadora a irmã
• Pega D+14
• Hoje em casa excelente estado geral, em remissão, sem DECH D+83
Blinatumomabe• Tres casos
• Caso 1• Feminina recidiva pós alo TMO precoce
• GB 100.000
• Resposta completa com aplasia MO
• Faleceu de infecção
• Caso• Masculino 20 anos
• Caso 3• Feminio 7 anos
• LLA B terceira recidiva
• Resposta completa DRM negativa
• Haplo TMO do pai
• D+70 pós TMO
Obrigada
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