trombocitopenia aloinmune feto/neonatal (tafn ... · refractariedadrefractariedad inmune a las...
Post on 20-Sep-2018
241 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Trombocitopenia aloinmune feto/neonatal (TAFN)
Refractariedad plaquetaria
Solange Diez
Gabriela Marcarian
Circulan en el sistema cardiovascular y frente a una lesión de la pared vascular, alteración del flujo o estímulos químicos se dispara la triada funcional:
PLAQUETASPLAQUETAS
Adhesión
Activación-secreción
Agregación
Estructura de la membrana plaquetariaEstructura de la membrana plaquetaria
�� Moléculas de AdhesiónMoléculas de Adhesión
�� Moléculas inmunesMoléculas inmunes
Glicoproteínas (GP)Glicoproteínas (GP)�� Glicoproteínas (GP)Glicoproteínas (GP)
�� Antígenos plaquetarios no específicos Antígenos plaquetarios no específicos
�� Antígenos plaquetarios específicos.Antígenos plaquetarios específicos.
ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
Antígenos plaquetarios no específicos: son aquellos que
se expresan en las plaquetas y en otras líneas celulares:
Antígenos ABO- se encuentran formando parte de la porción glucídica de las glicoproteínas
plaquetarias (GP) intrínsecas (Ib, IIa, IIb, IV, V, moléculas de adhesión endotelial PECAM-1
y CD109)
- son adsorbidos pasivamente de la fracción glicolípidica del plasma.
- importancia transfusional (episodios febriles e incrementos plaquetarios
postransfusionales inferiores hasta en un 20% con plaquetas ABH incompatibles).
Antígenos Lewis, Ii y P
- son adsorbidos íntegramente del plasma.
- están presentes solo en pequeñas cantidades.
- nula significación clínica transfusional.
Antígenos HLA de clase I: codificados por genes localizados en el complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC), brazo corto cromosoma 6.
- se coexpresan los Ag HLA-A, HLA-B y HLA-C. (los Ag HLA- A y HLA-B diez veces
mayor que los Ag HLA-C).
- gran significación clínica transfusional ( refractariedad plaquetaria, las reacciones
febriles postransfusionales, patogenia de la lesión pulmonar aguda TRALI y enfermedad del
ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
febriles postransfusionales, patogenia de la lesión pulmonar aguda TRALI y enfermedad del
injerto contra huésped postransfusional).
Antígenos plaquetarios específicos: su expresión queda
restringida a las plaquetas.
� En 1990 se propuso agruparlos bajo una nomenclatura común “antígenos
ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
� En 1990 se propuso agruparlos bajo una nomenclatura común “antígenosplaquetarios humanos” o HPA ( Human Platelet Antigens).
• Los HPA están determinados por variaciones en genes que codifican las
glicoproteínas (GP) expresadas en la superficie celular.
• Los HPA se definen por su correspondiente Ac identificado en diferentes
procesos clínicos.
Los HPA se designan:
• cronológicamente HPA-1, HPA-2, HPA-3 según fecha de descubrimiento.
• alfabéticamente en orden (“a” alta frecuencia y “b” baja frecuencia).según
su frecuencia en la población estudiada,
ANTIGENOS PLAQUETARIOSANTIGENOS PLAQUETARIOS
su frecuencia en la población estudiada,
•Se agrupan en un total de seis sistemas bialélicos perfectamente definidos y
una serie de hasta quince sistemas incompletos..
•Estos sistemas tienen una distribución diferente según población y el grupoétnico examinado.
Sistemas HPASistemas HPA ( Human Platelet Antigens)
SistemaSistema AntígenoAntígeno GlicoproteínaGlicoproteína CDCD Nombre originalNombre original
HPAHPA--11HPAHPA--1a1a
HPaHPa--1b1b GPIIIaGPIIIa CD61CD61ZwZwa,a,PIPIA1A1
ZwZwbb,PI,PIA2A2
HPAHPA--22 HPAHPA--2a2a
HPaHPa--2b2b
GPIIbaGPIIba CD42bCD42b KoKobb
KoKobb,Sib,SibaaHPaHPa--2b2b KoKobb,Sib,Sibaa
HPAHPA--33 HPAHPA--3a3a
HPaHPa--3b3b
GPIIbGPIIb CD41CD41 BakBakaa,Lek,Lekaa
BakBakbb
HPAHPA--44 HPAHPA--4a4a
HPaHPa--4b4b
GPIIIaGPIIIa CD61CD61 YukYukbb,Pen,Penaa
YukYukaa,Pen,Penbb
HP5HP5 HPAHPA--5a5a
HPaHPa--5b5b
GPIaGPIa CD49bCD49b BrBrbb,Zav,Zavbb
BrBra,a,ZavZava,a,HcHcaa
HPAHPA--6bw6bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 CaCaa,a,TuTuaa
HPAHPA--7bw7bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 MoMoaa
HPAHPA--8bw8bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 SrSraa
HPAHPA--9bw9bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 MaxMaxaa
SistemaSistema AntígenoAntígeno GlicoproteínaGlicoproteína CDCD Nombre originalNombre original
HPAHPA--10bw10bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 LaLaaa
HPaHPa--11bw11bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 GroGroaa
HPAHPA--12bw12bw GPIbbGPIbb CD42cCD42c IyIyaa
Sistemas HPASistemas HPA ( Human Platelet Antigens)
HPAHPA--13bw13bw GPIaGPIa CD49bCD49b SitSitaa
HPaHPa--14bw14bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 OeOeaa
HPAHPA--1515
HPAHPA--15a15a
HPAHPA--15b15b CD109CD109 CD109CD109
GovGovbb
GovGovaa
HPAHPA--16bw16bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 DuvDuvaa
HPAHPA--17bw17bw GPIaGPIa CD49bCD49b VaVaaa
HPAHPA--18bw18bw GPIaGPIa CD49bCD49b CabCabaa
HPAHPA--19bw19bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 StStaa
HPAHPA--20bw20bw GPIIbGPIIb CD41CD41 KnoKno
HPAHPA--21bw21bw GPIIIaGPIIIa CD61CD61 NosNos
Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA�� Los HPA se encuentran en alguno de los complejos Los HPA se encuentran en alguno de los complejos glicoproteicosglicoproteicos IIbIIb//IIIaIIIa, , IbIb/IX, /IX, IaIa//IIaIIa o o
en la proteína CD109.en la proteína CD109.
Complejo Complejo HeterodiméricoHeterodimérico IIbIIb//IIIaIIIa (CD 41/CD 61)(CD 41/CD 61)
Pertenece a la familia de moléculas conocidas como integrinas (integrina B3,aIIIb)Función de receptor de fibrinógeno, fibronectina, vitronectina, y factor de von Willebrand.Implicado en la hemostasia primaria, participando en la adhesión y agregación de las plaquetas.Se expresan 50000 a 80000 copias/plaquetas del complejo heterodimérico.
Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA
Complejo Heterodimérico Ib/IX/V (CD 42)
Función de receptor del factor Von Willebrand.
Pertenecen a la familia de moléculas conocidas como proteínas ricas en leucina.
Se expresan unas 25000 copias de las GPs Ib-IX y unas 12000 de GP V.
Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA
Complejo Complejo HeterodiméricoHeterodimérico IaIa//IIaIIa (CD49/CD29)(CD49/CD29)
Función de receptor del colágeno.
Pertenecen a la familia de moléculas conocidas como integrinas (α2b1 o VLA-2).
Existen 800-2800 copias de este complejo por plaqueta.
� El sistema HPA-15 (Gov) se encuentra en dicha GP.
� Es una GP de 175 kDa que se una a la membrana plaquetaria a través de moléculas fosfatidilinositol y de la que se expresan unas 1000-2000
Localización Localización glicoproteicaglicoproteica de los HPAde los HPA
CD109CD109
de moléculas fosfatidilinositol y de la que se expresan unas 1000-2000 copias por plaqueta.
� Está proteína también se expresa en monocitos, granulocitos, células T estimuladas y células progenitoras mieloides CD 34+.
� La función está ligada a la interacción célula-célula.
� Los anticuerpos frente a este sistema exige técnicas altamente sensibles.
Frecuencia de los antígenos plaquetarios en Frecuencia de los antígenos plaquetarios en diversas poblaciones y grupos étnicos ( en %)diversas poblaciones y grupos étnicos ( en %)
HPAHPA EspaEspaññaaMuMuññiziz--DiazDiaz
19981998
HolandaHolandaSimsekSimsek
19931993
FinlandiaFinlandiaKekomakiKekomaki
19951995
USAUSAKimKim
19951995
JapJapóónnTanakaTanaka
19961996
CoreaCoreaSeoSeo
19981998
HPA HPA --1a 1a **
HPA HPA --1b1b
96.0296.02
33.8333.83
97.997.9
28.828.8
9999
26.526.5
9898
2020
100100
0.300.30
99.599.5
22
HPA HPA --2a2a
HPA HPA --2b2b
99.7999.79
18.418.4
100100
13.513.5
9999
16.516.5
9797
1515
99.299.2
19.719.7
9999
1414
HPA HPA --3a3a
HPA HPA --3b3b
86.7186.71
55.5955.59
8181
69.869.8
83.583.5
66.566.5
8888
5454
85.185.1
66.266.2
82.582.5
71.571.5
HPA HPA --4a4a
HPA HPA --4b4b
100100
00
100100
00
100100
00
100100
22
100100
22
HPA HPA --5a5a
HPA HPA --5b5b
99.3499.34
24.5124.51
100100
00
99.5099.50
1010
9898
2121
9999
77
100100
4.54.5
• * HLA-DRB3*0101: gen asociado a HPA 1a negativos que sintetizan acs. Anti-HPA 1a ( 50% de caucásicos y
3.8% en asiáticos).
• HPA- 15 a ( Gov): descriptos casos de sensibilización en caucásicos .
Importancia Clínica de los Ag y Ac anti Importancia Clínica de los Ag y Ac anti -- HPAHPA
�� Desempeñan un papel crucial en:Desempeñan un papel crucial en:
�� TrombocitopeniaTrombocitopenia aloinmunealoinmune fetal/neonatal (TAFN)fetal/neonatal (TAFN)
�� Púrpura Púrpura postransfusionalpostransfusional. (PPT). (PPT)
�� RefractariedadRefractariedad inmune a las transfusiones de plaquetasinmune a las transfusiones de plaquetas
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNETROMBOCITOPENIA ALOINMUNE
FETO/NEONATAL (TAFN)FETO/NEONATAL (TAFN)
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
� Incidencia : 1 caso cada 1.000 a 2000 R.N.
Se produce como consecuencia de la destrucción de las plaquetas fetales/neonatales inducida por un aloanticuerpo
plaquetario presente en el suero materno y dirigido contra un antígeno plaquetario específico fetal heredado del padre.
� Incidencia : 1 caso cada 1.000 a 2000 R.N.
� Prevalencia: 1 en 2500 neonatos con trombocitopenia neonatal grave (<20.000 plaquetas).
� TAFN es la causa más común de trombocitopenia neonatal grave (< 20.000 plaquetas).
� En un 30% - 50% de los casos se produce en la primera gestación.
� 90% de recurrencia en las siguientes gestaciones.
� 10-30% presentan hemorragia intracraneal (HIC) resultando 10% en óbito y 20% en
secuelas neurológicas graves irreversibles.
� 50% de los HIC se producen durante la vida intrauterina generalmente entre las semanas
30 y 35 de gestación.
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
Los Ac frente a:
� Los Ag-HPA-1a representan el 80% de los casos de TAFN en Caucásicos.
� Los Ag-HPA-5b (10% de los casos) cursa con trombocitopenia más moderada, y con
escasa repercusión clínica.
Inmunogenicidad de los aloantígenos plaquetarios
escasa repercusión clínica.
� Los Ag-HPA-3a (<1% de los casos) presentan características clínicas y una gravedad
similar a los anti-HPA-1a.
� Los Ag-HPA-4b más frecuente en Asia.
� Los Ag del sistema Gov (HPA-15) se han encontrado en mujeres con TAFN.
� Ac dirigidos contra Ag. de baja frecuencia: revalorizar el estudio del suero materno
frente a las plaquetas del padre, para excluir especificidad privada.
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
Neonato nacido de madre sana NO trombocitopénica.
El neonato sano presenta a las pocas horas de vida una púrpura cutánea en forma de
petequias y/o equimosis que puede acompañar hematuria, hemorragia digestiva o
Cuadro Clínico
.
petequias y/o equimosis que puede acompañar hematuria, hemorragia digestiva o
incluso hemorragia intracraneal.
El recuento de plaquetas es variable, en las formas más graves (< 20x109/l) con
tendencia a disminuir en las primeras 24-72 hs de vida.
SeSe debedebe excluirexcluir otrasotras causacausa dede trombocitopeniatrombocitopenia
- Infecciones virales o bacterianas.
- Coagulopatía por consumo.
- Autoinmunidad materna (púrpura trombocitopénica
autoinmune, lupus).
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
autoinmune, lupus).
- El cuadro clínico es “más severo en los embarazos
subsiguientes, con trombocitopenias más marcadas y
más temprano en el embarazo, con mayor riesgo de HIC”.
- El antecedente de un hermano con HIC es predictivo de
gravedad e inicio temprano de la enfermedad en los
siguientes embarazos.
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
Demostrar la presencia de un AloAc plaquetario específico en
el suero materno.
Evidenciar la incompatibilidad materno-fetal.
Incluir el genotipo plaquetario de los padres y en lo posible
del recién nacido.
Estudio del suero materno frente a plaquetas del padre para
excluir una especificidad privada, especialmente cuando no se
han descartado los AloAc más comunes.
Tratamiento neonatal de TAFNTratamiento neonatal de TAFN
Ante la sospecha clínica firme de TAFN (trombocitopenia grave <20x109/l), diátesis
hemorrágica grave:
• Transfusión de plaquetas de donante único con fenotipo HPA compatible con la
madre.
• Se recomienda donante ABO y Rh(D) compatible y en lo posible HPA-1a y HPA-5b.• Se recomienda donante ABO y Rh(D) compatible y en lo posible HPA-1a y HPA-5b.
•Trasfusión de plaquetas maternas lavadas y resuspendidas en Sol Fisiológicas frente a
la falta de disponibilidad de plaquetas compatibles.
En neonatos con recuentos superiores a 20-30x109/l y ausencia de diátesis hemorrágica:
•Administrar Igs EV a altas dosis (1gr/kg/día durante dos días) es posible aumentar las
plaquetas a niveles superiores a 50x109/l.
Tratamiento antenatal de TAFNTratamiento antenatal de TAFN
Prevenir HIC
Transfusiones Transfusiones intraúterointraútero de plaquetas HPA de plaquetas HPA compatibles a intervalos regularescompatibles a intervalos regulares
Durante años se utilizan dos estrategias
Objetivo
Es una técnica invasiva (cordocentesis), el riesgo de interrupción del embarazo es del
1%-3%.
Es una estrategia con una valoración objetiva e inmediata de la eficacia del tratamiento.
Se realiza en centros hospitalarios Europeos.
Es una opción no invasiva, muy cara y no totalmente exenta de riesgo.
Falta grupo control, no asegura que la eficacia del tratamiento sea debido a su acción
terapéutica.
Se realiza en centro hospitalarios de Estados Unidos.
Administrar de Administrar de IgsIgs evev y/o corticoides a la madrey/o corticoides a la madre
Protocolo de estudio y tratamiento de TAFNProtocolo de estudio y tratamiento de TAFN
Existe un consenso entorno a la opción más conservadora
•Gestantes con riesgo estándar de presentar una nueva TFNA(trombocitopenia > 20000 plaq y no hubo HIC)
Administar de Igs ev y/o esteroides a la madre.
Debido al riesgo/beneficio de las opciones:
•Gestantes con riesgo elevado (trombocitopenia < 20000 plaq y/o HIC)
Tratamiento materno y la posibilidad de la transfusión de plaquetas
intraútero hasta 4-6 semanas después de comenzado el tratamiento
materno.
•Tener presente la posibilidad de adelantar el parto por cesárea a partir de
las 34-36 semanas, según la evolución del feto y respuesta al tratamiento
antenatal.
Cribado sistemático de las gestantes HPACribado sistemático de las gestantes HPA--1a negativo1a negativo
�� EsEs necesarionecesario implementarimplementar unun programaprograma dede cribadocribado antenatalantenatal semejantesemejante alal queque sese
realizarealiza parapara lala prevenciónprevención dede lala EHFRNEHFRN..
�� EnEn elel ReinoReino UnidoUnido elel 22,,55%% dede laslas gestantesgestantes sonson HPAHPA--11aa negativo,negativo, unun 1010%% sese
inmunizaráninmunizarán yy lala terceratercera parteparte produciránproducirán unun episodioepisodio dede TFNATFNA..
Tratamiento antenatal de TAFNTratamiento antenatal de TAFN
�� NoNo sese disponendisponen dede parámetrosparámetros queque permitanpermitan predecirpredecir quéqué fetosfetos puedenpueden resultarresultar
gravementegravemente afectadosafectados yy seleccionarseleccionar aa laslas madresmadres susceptiblessusceptibles dede tratamientotratamiento..
�� LaLa afectaciónafectación fetalfetal sese midemide mediantemediante lala titulacióntitulación y/oy/o cuantificacióncuantificación deldel anticuerpoanticuerpo
maternomaterno.. LaLa correlacióncorrelación entreentre elel títulotítulo yy elel gradogrado dede afectaciónafectación fetalfetal todavíatodavía eses
motivomotivo dede controversiacontroversia..
�� EsEs importanteimportante disponerdisponer dede unauna opciónopción terapéuticaterapéutica equiparableequiparable aa lala
gammaglobulinagammaglobulina antianti--DD queque pudierapudiera administrarseadministrarse aa laslas mujeresmujeres HPAHPA--11aa
negativasnegativas parapara impedirimpedir susu aloinmunizaciónaloinmunización..
Existen dos líneas de investigación
-Anticuerpos monoclonales anti-HPA-1a para ejercer una función similar a la
gammaglobulina anti-D.
-Infusión de péptidos no estimulantes capaces de bloquear los receptores de los
linfocitos T para el antígeno HPA-1ª o bloquear los Anti anti-HPA-1ª a través de
epítopes solubles o anticuerpos anti-idiotipos.
Tratamiento antenatal de TAFNTratamiento antenatal de TAFN
epítopes solubles o anticuerpos anti-idiotipos.
Recombinant HPA-1a antibody therapy for treatment of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: proof of principle in human volunteers
Blood. Jul 18, 2013; 122(3): 313–320.
Cedric Ghevaert, 1,2 Nina Herbert,1 Louise Hawkins,1 Nicola Grehan,1 Philip Cookson,3 Steve F. Garner,1,2 Abigail Crisp-
Hihn,2 Paul Lloyd-Evans,4 Amanda Evans,2 Kottekkattu Balan,5 Willem H. Ouwehand,1,2 Kathryn L. Armour,6 Mike R. Clark,6 and Lorna M. Williamson1
top related