troubles de la coagulation et choc septique · 2015-09-30 · les faits • les états septiques...
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Troubles de la coagulationet choc septique
Troubles de la coagulationTroubles de la coagulationet choc septiqueet choc septique
François FourrierEA 2689 - Université Lille 2
Les faitsLes faits
• Les états septiques activent la coagulation• Le sepsis est un état thrombotique
• L’agression inflammatoire est indissociable du processus coagulant
• La consommation des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus
• L’inhibition de la fibrinolyse pérennise le processus thrombotique
Le choc septique est un état thrombotiqueLe choc septique est un état thrombotique
Massive alveolar thrombin activation in Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung injury Kipnis E. et al. Shock 2004 ; 21: 444-451
Massive alveolar thrombin activation in Pseudomonas aeruginosa-induced acute lung injury Kipnis E. et al. Shock 2004 ; 21: 444-451
Contrôle Pneumopathie
Clichés: X..Leclerc EA 2689 Université de Lille 2
Les faitsLes faits
• Les états septiques activent la coagulation• Le sepsis est un état thrombotique
• L’agression inflammatoire est indissociable du processus coagulant
• La consommation des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus
• L’inhibition de la fibrinolyse pérennise le processus thrombotique
Adhésion plaquettaire et leucocytaire induite par l’endotoxine(Vidéo-microscopie intra-vitale)
Adhésion plaquettaire et leucocytaire induite par l’endotoxine(Vidéo-microscopie intra-vitale)
Adhésion leucocytaire(Acridine orange : volet cutané)
Adhésion plaquettaire(liposomes PEGylés : Anse intestinale)
Clichés: S. Mordon EA 2689 Université de Lille 2
Les effetsLes effets
• Les états septiques activent la coagulation• Le sepsis est un état thrombotique
• L’agression inflammatoire est indissociable du processus coagulant
• La diminution des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus septique
• L’inhibition de la fibrinolyse pérennise le processus thrombotique
Consommation des facteurs de coagulationComparaison injection d’endotoxine et de bactéries vivantesJL Auffray et al. Amer J Respir Crit Care Med 1996
Consommation des facteurs de coagulationComparaison injection d’endotoxine et de bactéries vivantesJL Auffray et al. Amer J Respir Crit Care Med 1996
Pro t h r o m b in T im e
3 0 02 4 01 8 01 2 06 002 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
1 2 0
t im e ( m in )
∗ ∗#
# #%
Fib r ino g e n Co nc e n t r a t io n
3 0 02 4 01 8 01 2 06 00
0 , 4
0 , 8
1 , 2
1 , 6
t im e ( m in )
## #
∗ ∗
g/L
Modèle porcin EA 2689 Université de Lille 2
l E.coli Endotoxin n Live E.coli
Les effetsLes effets
• Les états septiques activent la coagulation• Le sepsis est un état thrombotique
• L’agression inflammatoire est indissociable du processus coagulant
• La consommation des facteurs de l’hémostase est proportionnelle à l’intensité du processus septique
• L’inhibition de la fibrinolyse pérennise le processus thrombotique
Séquence coagulation-fibrinolyse au cours du choc septique
F.Fourrier et al. Critical Care Medicine 1995, 16:144
Séquence coagulation-fibrinolyse au cours du choc septique
F.Fourrier et al. Critical Care Medicine 1995, 16:144
Rôle de l’inhibition de la fibrinolyseH. Asakura et al. Critical Care Medicine 2001, 29: 1284
Rôle de l’inhibition de la fibrinolyseH. Asakura et al. Critical Care Medicine 2001, 29: 1284
TAT
PAP
MOF+ MOF-
MOF+ MOF-
Traitement des CIVD du choc septiqueTraitement des CIVD du choc septique
• Traitement étiologique
• Traitement symptomatique
• Anti-coagulants physiologiques• Anti-facteur tissulaire : rTFPI
• Anti-thrombine: AT, rhAT
• Protéine C - Protéine C activée - rhPCa
Le « paradigme des quatre jours »Le « paradigme des quatre jours »
J4
J4
F Fourrier et al. Chest 1992; 101: 816
Double-blind placebo-controlled trial of Antithrombin III concentratesin septic shock with DIC
F. Fourrier et al. Chest 1993; 104:882
DoubleDouble--blind blind placeboplacebo--controlled controlled trial oftrial of Antithrombin Antithrombin IIIIII concentratesconcentratesinin septic shock with septic shock with DICDIC
F.F. Fourrier et al.Fourrier et al. Chest Chest 1993; 104:8821993; 104:882
J4 Présence des critères de CIVD
**
*0
20
40
60
80
100
0 2 4 10 jours
%
Plbo AT
High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial.
Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78
High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial.
Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78
Survie à 90 jours (ITT)
High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78
High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. Warren BL et al. JAMA 2001; 286:1869-78
• Pas d’effet sur la mortalité globale à J 28
• Effets sur la CIVD non documenté
• Tendance à l’efficacité pour :
. Patients à haut risque
. AT sans héparine vs Plbo + Héparine (Diff > 6%)
• Effets adverses hémorragiques
• Pts sous héparine standard
• Pts sous AT + héparine
Traitement par AntithrombineConclusions
Traitement par AntithrombineTraitement par AntithrombineConclusionsConclusions
• Pas d’effet sur la mortalité des états septiques graves, mais…• efficace sur les troubles de coagulation • effet de l’héparine antagoniste et iatrogène
• Risque hémorragique • si héparine associée
• Indication potentielle au cours des CIVD du choc septique :• Déficit documenté (AT act < 60 %)• Dose : 100 UI/Kg pendant 3 à 4 jours (-> 10 jours ?)• Sans héparine non fractionnée : (HBPM ?)
Traitement par rTFPI (Tifacogin)Traitement par rTFPI (Tifacogin)
• The optimist trial• 1955 patients • Randomisation 1:1 • Deux groupes d’inclusion :
• INR = 1.2 ; n= 1754 • INR < 1.2 ; n : 201
• 0,0025 mg/Kg/h rTFPI pendant 96 H
Efficacy and safety of Tifacogin in severe sepsis E. Abraham et al. JAMA 2003; 290:238
Efficacy and safety of Tifacogin in severe sepsis E. Abraham et al. JAMA 2003; 290:238
Mor
talit
y%
INR = 1.2 INR < 1.2
** P = 0.05+11%
+12%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
heparin no heparin heparin no heparin
placebotifacogin
Efficacy and safety of Tifacogin in severe sepsis E. Abraham et al. JAMA 2003; 290:238
Efficacy and safety of Tifacogin in severe sepsis E. Abraham et al. JAMA 2003; 290:238
• Pas d’effet sur la mortalité globale• Effet sur la CIVD ?• Interaction avec l’héparine
La Protéine CLa Protéine C
• Une molécule qui a tout pour plaire :• Anti-coagulante• Anti-thrombine• Pro-fibrinolytique• Anti-inflammatoire• Anti-apoptotique• Anti…
Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.
Bernard GR et al. N Engl J Med. 2001; 344:699-709.
Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.
Bernard GR et al. N Engl J Med. 2001; 344:699-709.
Effets de la PC activée sur les complexes TATEffets de la PC activée sur les complexes TAT
Dossier d’AMM
Temps (jours)
Pré perfusion J 1 J 2 J 4 J 5-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
drotrécogine alfa (activée) Placebo
*
* p<0,05
*
*
TA
T (
% d
e ch
ang
emen
t) (
Méd
ian
e)
NS
J4
Evolution des taux des D-dimèresEvolution des taux des D-dimères
Dossier d’AMM
Temps (jours)
Pré perfusion J 1 J 2 J 3 J 4 J 5 J 6 J 7-30
-20
-10
0
10
20
drotrécogine alfa (activée) Placebo
*
* p<0,05
*
* *** *
D-d
imèr
es (
% d
e ch
ang
emen
t)
(Méd
ian
e)
J4
Evolution des taux de plaquettesEvolution des taux de plaquettes
Temps (jours)
Pré perfusion J 4 J 6 J 14 J 28
0
10
20
30
40
50
60
70
drotrécogine alfa (activée) Placebo
Pla
qu
ette
s (%
de
chan
gem
ent)
(M
édia
ne)
NSNS
NS
NS
Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.
Bernard GR et al. N Engl J Med. 2001; 344:699-709.
Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.
Bernard GR et al. N Engl J Med. 2001; 344:699-709.
EMEA : main report F1K-MC-EVAD study
+11%
25 2428
39
05
1015202530354045
Heparin No heparin
rh APCPlacebo
The Prowess trialMortality according to the overt DIC « ISTH » status
The Prowess trialMortality according to the overt DIC « ISTH » status
%
Dhainaut et al Intensive Care Med 2003 29:894
*31
24.628.6
49.7
0
10
20
30
40
50
60
DIC No DIC
rh APCPlacebo
Traitement par Protéine C activéeConclusions
Traitement par Protéine C activéeTraitement par Protéine C activéeConclusionsConclusions
• Effet favorable sur la mortalité des états septiques graves, mais…• Effet héparine antagoniste ?• Aucun effet sur la thrombopénie
• Risque hémorragique• Non détecté par le TCA ou le TP• Maîtrisable : demi-vie brève
• Indication au cours du choc septique :• Sepsis sévère et 2 défaillances d’organe• CIVD patente• Sans héparines pendant la perfusion
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