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Troubles de la régulation veille-sommeilau cours des syndromes parkinsoniens
Isabelle ArnulfFédération des pathologies du sommeil, Hôpital Pitié-
Salpêtrière Hospital, Paris
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Troubles veille-sommeil chez leparkinsonien
• Insomnie: 70-81% patients
• Trouble comportemental en sommeil paradoxal : 25-33% patients
• Hallucinations: 30-50% patients
• Somnolence diurne : 15-30% patients Attaques de sommeil : 4-8% patients
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Insomnie des parkinsoniens
• Surtout difficultés à maintenir la continuité dusommeil (éveillé 30-40 % nuit)
• Causes possibles :Age
Douleurs, dystonies, akinésie, jambes sans repos
Anxiété, troubles de l'humeur
Lesions des systèmes veille-sommeil
Effet éveillant des traitements dopaminergiques
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Age et insomnie
33
46
81
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Agedcontrols
DiabetesMellitus
Parkinson
% insomniac
Tandberg, Mov Dis 1998
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
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DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Temps de sommeil
Arnulf, Neurology 2000
Stimulation NST et sommeil
200
250
300
350
Stim. OFF Stim ON
*
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Table 1 ParkinsonÕs Disease Sleep Scale9
1 The overall quality of your nightÕssleep is Awful - Excellent*
2 Do you have difficulty falling asleep each night? Always - Never
3 Do you have difficulty staying asleep? Always - Never
4 Do you have restlessness of legs or arms at night or in the
evening causing disruption of sleep?
Always - Never
5 Do you fidget in bed? Always - Never
6 Do you suffer from distressing dreams at night? Always - Never
7 Do you suffer from distressing hallucinations at night (seing or
hearing things that you are told do not exist)?
Always - Never
8 Do you get up at night to pass urine? Always - Never
9 Do you have incontinence of urine because you are unable to
move due to ŅoffÓsymptoms?
Always - Never
10 Do you experience numbness or tingling of your arms or leg which
wake you from sleep at night?
Always - Never
11 Do you have painful muscles cramps in your arms or legs whilst
sleepiness at night?
Always - Never
12 Do you wake early in the morning with painful posturing of arms or
legs?
Always - Never
13 On waking do you experience tremor? Always - Never
14 Do you feel tired and sleepy after waking in the morning? Always - Never
15 Have you unexpectedly fallen asleep during the day? Frequently -
Never
*The adjectives are placed at each extremity of a 10 cm visual-analogical scale. The
patient places a cross mark on this line.
Chaudhuri, JNNP 2002DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
1
2
3
4
REM
sleep
Wake
NREM
sleep
1
2
3
4
10 pm 11 pm 12 am 1 am 2 am 3 am 4 am 5 am 6 am
REM
sleep
Wake
Cervical dystonia, akinesia Foot dystonia
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Jambes sans repos et Parkinson
• Fréquence SJSR : 12-28% des pateinst traités(deux fois la fréquence générale du SJSR)
• Survient après le début de la maladie deParkinson
• Ne pas confondre avec autres paresthésiesdésagréables de la maladie de Parkinson
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• La stimulation du noyau sous-thalamique (quicourt-circuite la substance noiredopaminergique) est-elle bénéfique pour leSJSR des parkinsoniens ?
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Fer et syndrome des jambes sansrepos chez le parkinsonien
Parkinsoniens sous lévodopa :
ferritinémie plus basse chez ceux qui ont un SJSR
51
86
0
20
40
60
80
100
120
140
RLS NO RLS
*
Ondo, Arch Neurol 2002
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Comportements oniriquesou trouble comportemental en sommeil paradoxal
(REM sleep behavior disorder)
Mahowald and Schenck, Nature 2005
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Troubles du comportement moteur en sommeilparadoxal = rêves en acte
• Cauchemars effroyables agités, mimentleur rêves avec blessures possibles
• Abolition imparfaite du tonus musculaireen sommeil paradoxal
• Par lésions ou médicaments(antidépresseurs++)
• Diagnostic = clinique +vidéo-polysomnographie
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Beaucoup de violence dans lesTCSP : générateurs de « rage »
du mésencéphale ?
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Exemples de comportements moteurs en sommeil paradoxal
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Pas de sexe pendant les TCSP ?
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Comportements oniriques en sommeil paradoxal
Sommeil paradoxal normal Sommeil paradoxal sans atonie
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Comportements oniriques"idiopathiques" = pré-Parkinson
• Suivi à 8 ans : 67% sont devenus parkinsoniens(Schenck, Neurology 1996, Nature 2005 ; Iranzo, Lancet Neurol 2006)
• Ces patients ont
Un EEG plus ralenti (Fantini, Ann Neuol 2003)
Une olfaction diminuée (Stiasny-Kolster, Brain 2005)
Une fixation de la F-Dopa striatale réduite (Eisensehr, Brain 2000)
Troubles cognitifs légers construction visuo-spatiale (Ferrini-
Strambi, Neurology 2004)
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Troubles cognitifs chez les parkinsoniens avec TCSP
Vendette, Neurology 2007DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Trouble comportemental en sommeilparadoxal et hallucinations
Pacchetti Mov Dis 2005
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
• Trouble comportemental au cours desmaladies neurodégénératives : que lessynucléopathies ?
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Table 2 Prevalence of REM sleep behavior disorders (RBD) and REM sleep
without atonia (RWA) in neurodegenerative diseases
Disease Prevalence of RBD (RWA)
Synucleopathies
ParkinsonÕsdisease 15-60% 29 ,30,79
MultipleŠsystem atrophy 90%80
Dementia with Lewy bodies 86% 25
Tauopathies
Progressive supranuclear palsy 10-11% (0-33%) 25,64
AlzheimerÕsdisease7% (29%) 81
Corticobasal degeneration
Case reports 25
Frontotemporal dementia None
Pallidopontonigral degeneration 0% (0%) 82
Guadeloupean parkinsonism 78% 26
Genetic diseases
Huntington disease 12% 83
Spinocerebellar ataxia type 3 56% 84
Parkin mutation 60% 85
Cochen, Nature CP-Neuro 2008DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Arnulf et al, Sleep 2005
Sommeil paradoxal sans atonie et comportements oniriques dans la PSP
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Syndrome parkinsonien atypique des Antilles Françaises
Lésionscérébrales humaines : protéine tau,Lésions chez le rat : DA, GABA, Ach
Phénotype : parkinsonisme, démence,troubles équilibre, comportementoniriques
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Jouvet, CR Soc Biol 1965
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La lésion du locus coeruleus peri-alpha (locus subcoeruleus)provoque des comportements oniriques chez le chat
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Le locus subcoeruleus est atteint précocement chez le parkinsonien
Arnulf, Neurology 2000 Del Tredici, J Neuropathol Exp Neurol 2002
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Des patients qui font semblant d'être malades ?
• Un patient très handicapé était capable, pendantun épisode de comportement onirique, desoulever une lourde table de nuit en chêne audessus du lit (rêvait qu'il était dans un canoë àcombattre des ca ïmans)
• Certains patients parleraient mieux en dormant
• Canard-policier
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
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DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Pourquoi les mouvements ne sont-ils plusparkinsoniens en sommeil paradoxal ?
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Ganglions de labase
Cortexmoteur
1er motoneurone
2ème motoneurone
Mouvement
À l’éveil
Locussubcoeruleus
Noyaumagnocellulaire
En SP
Atonie
?
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Ganglions de labase
Locussubcoeruleus
Noyaumagnocellulaire
Cortexmoteur
1er motoneurone
2ème motoneurone
Mouvement En sommeil paradoxal
Comportements oniriques
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Ganglions de labase
Cortexmoteur
1er motoneurone
2ème motoneurone
Mouvement
Maladie de Parkinson
À l’éveil
Pathologique
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Ganglions de labase
Locussubcoeruleus
Noyaumagnocellulaire
Cortexmoteur
1er motoneurone
2ème motoneurone
Mouvement
Maladie de Parkinson
En sommeil paradoxal
Comportements oniriques
restauré
Sommeil
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Rupture des connexions synaptiques fonctionnellespendant le sommeil
Massimini, Science 2005
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Comportements oniriques enstade 2 : une nouvelle parasomnie• Femme 55 ans
• Démence frontale
• "Insomnie" avecmouvements toute lanuit, toutes les nuits
• Vidéo-EEG :comportements moteurscomplexes pendant tousles stades de sommeil
Arnulf, Mov Dis 2005
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DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Somnolence diurne excessive
• Somnolence qui gêne la vie quotidienne
• Risque principal : accident (voiture, travail)
• Mesure subjective : score de somnolenced’Epworth (0-24, anormal>10)
• Mesures objectives:Test itératif de latence d’endormissement
(Latence moyenne: 0-20 min, anormal<8 min),
Test itératif de maintien d’éveil (latence 0-20 min,anormal<12 min)
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Fréquence de la somnolenceexcessive chez les patients
atteints de maladie de Parkinson
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Country N Age ESS Controls % Patients with
ESS>10
US 303 67 ± 11 11.1 ± 5.9 None 50.2
US 101 65 ± 11 9.1±6.1* 5.7 ± 4.4 40.6*
Singapore 201 63 10 5.6 ± 4.5* 4.6 ± 3.7 19.9*
Italy 25 de novo
50 treated
65 ± 8
65 ± 8
6 ± 2.9
11.5 ± 3.7*
5.8 ± 2.5 3
37*
France 176 65 ± 10 7.3 ± 5.3* 5.9 ± 3.8 16
Canada 638 66 ± 11 7.4 ± 4.6 None ESS>7 in 51%
India 126 4.9 ±Ź3.6* 2.2 ± 2.6 ESS>8 in 20 %
*significantly higher than controls.
Fréquence de la somnolence excessive
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Fréquence des attaques de sommeil
Authors N Age % SA %SA in
controls
N drivers % SA while
driving
Montastruc Clin Neuropharmacol 2001 176 65±10 27% 32% 108 Not shown*
Hobson JAMA 2002 638 66 ± 11 1-14%** No controls 420 3.8%
Tan, Neurology 2002 201 63 10 13.9% 2% 32 4.5%
Paus Mov Dis 2003 2952 69 ± 8 6 % No controls Not shown 1 %
Brodsky Mov Dis 2003 101 65 ± 4 Not shown Not shown 48 6-21%***
*8% PD had a car accident, **1% while driving a car, 14% while watching television,
***6% in the past year, 21% in the past three years
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Arnulf, Sleep Med Rev 2005
Corrélation entre somnolence subjective et objective chez les parkinsoniens
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
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DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
1
2
3
4
REM
12 2am
4 6am
8 10am
12 2pm
410pm
NREM
Hallucination Hallucination
Arnulf, Neurology 2000
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Hallucinations hypnopompiques desparkinsoniens somnolents
• Mme V, 56 ans, Parkinson depuis 9 ans, forme légère, tremblante, L-dopa 300 mg/j, bromocriptine 30 mg/j; fatiguée (ESS : 8)
• Hallucinations : expérience de « sortie de corps », lévitation, vision dechevaux dorés, ciels grandioses, et expérience sexuelle, en seréveillant le matin ou après la sieste : « Docteur, je sens qu’un homme
inconnu me fait l’amour. Je ne peux pas bouger ».
TILE Latencemoyenne: 9 min
2 SP
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Narcolepsie sans cataplexie
• Critères ICSD 2005-revised
Somnolence quasi-quotidienne gênante depuisplus de 3 mois
TILE :
• Latence <8 min
• Au moins deux endormissements en sommeil paradoxal
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Narcolepsie secondaire dans les syndromesparkinsoniens
Maladie ≥2 SP N Référence
Parkinson 15% 27 Rye, J Sleep Res 2000PD + hallucinations 70% 10 Arnulf, Neurology 2000PD + somnolence 40% 54 Arnulf, Neurology 2002
10% 10 Baumann, J Neurol 2005Mutation Parkine 10% 10 Arnulf, non publiéAtrophie multisysté- 30% 14 Arnulf, Sleep Med Rev 2005miqueDémence Lewy 10% 10 Arnulf, Sleep Med Rev 2005PSP 0% 20 Arnulf, Sleep 2005
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Cas: Mrs A., 55 ans, Maladie de parkinson depuis 5 ans ; MMS 30Levodopa 300mg/j, pergolide 3mg/j Score d’Epworth : 17
Comportement automatique chez les parkinsoniens hypersomnolents
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Exemple d’hypersomnie chez un parkinsonien
Levodopa 100 Levodopa 100Homme 78 ansPilote retraitéUn fils, 14 ansMMS:30Temps totalde sommeil:16 hr/24
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Causes possibles de somnolence
1-Effet secondaire des agentsdopaminergiques2-Mauvais sommeil de nuit3-Lésions cérébrales dessystèmes d’éveil
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Author Demography Severity of the disease Cognition Treatment
Sex Age H&Y
score
Disease
course
UPDRS-
III
MMS L-dopa
dose
L-dopa
eq.dose
Use of
D. agonist
Pal J Neural T 2001 NS S S - - - - S NS
Ondo Neurology 2001 OR:2.2 NS R:0.18 R:0.2 - - - R:0.15 OR:2.0
Kumar Sleep Med 2003 NS NS S NS S 1.2 NS NS NS
OÕSuillebaihn Arch Neurol 2002 NS NS S NS - - S NS S
Razmy Arch Neurol 2004 NS NS NS NS NS NS NS OR:4.2 NS
Rye J Sleep Res 2000 NS NS NS NS NS - NS - -
Arnulf Neurology 2002 NS NS NS NS NS NS R:-0.3 NS NS
NS=not significant; S = significant
Facteurs de risque de somnolence diurne excessive
Arnulf, Sleep Med Rev 2005DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Facteurs de risque d’attaques de sommeil
Arnulf, Sleep Med Rev 2005
Demography Severity of the disease Cognition Sleepiness Treatment
Sex Age H&Y
score
Disease
course
UPDRS
-III
MMS ESS L-dopa
dose
L-dopa
Eq.dose*
Use of DA
agonist
Ondo,- Neurology 2001 NS OR:0.96 NS NS - NS S - NS 3.08
Hobson JAMA 2002 NS NS 1.6 NS - 1.2 1.3 NS NS 2.2
Brodsky Mov Dis 2003 NS NS NS NS - - S NS S NS
Paus Mov Dis 2003 NS NS - S - - S NS NS 2.9
Tan, Neurology 2002 NS NS NS S - - S S - -
Montastruc Neuropharmacol 2001 NS NS - S NS - S S - NS
*univariate analysis. Multivariate identified only ESS as predicting factor. NS: notsignificant; S: significant
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Somnolence sous agonistes DA
• Survient en général au pic d'action (ex : ropinirole : 2 heuresaprès la prise)
• Dose-dépendante : augmente avec la dose (donc pas liée àun effet présynaptique)
• Peut exister aussi chez les patients non parkinsoniens(jambes sans repos) Phase III ropinirole : 10%,
Phase III pramipexole : 5%
Volontaires sains (Rascol, Neurology 2001)
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Rôle des apnées dans la somnolence parkinsonienne
Sleep measures PD with
sleepiness
Unselected PD Controls
Number 50 50 50
Age (years) 62.7±8.5 62.0±9.7 62.3±13.7
Sex (%men) 70 70 70
Body Mass Index (kg/m2) 24.8±4.5 24.5±3.2 27.5±5.2*
Disease course (y) 8.3±5.2 6.8±4.0 NA
Epworth Sleepiness Scale
score (/24)
13.2±4.7 9.2±4.7 6.7±5.6
Apnea-hypopnea/hr 16.7±16.5 5.5±10.6* 22.6±24.2
Apnea/hr 7.8±11.8 4.0±9.4 7.9±13.5
Apnea-hypopnea index>5 62% 22%* 76%
Apnea-hypopnea index>15 42% 12%* 42%
Apnea-hypopnea index>30 19% 2%* 28%
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Lésions des systèmes d’éveil
• Dopamine
• Noradrénaline
• Sérotonine
• Histamine
• Hypocrétine
• Autres ?
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Thannickal, Brain 2007
Perte des neurones à hypocrétine dans la maladie de Parkinson
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Fronczek, Brain 2007
Perte des neurones à hypocrétine dans la maladie de Parkinson
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Lésions des systèmes d’éveil
• hypocretine-1
• Dopamine
• Autres ?
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Lésion chronique par le MPTP : narcolepsie secondaire
D29, 2nd MPTP series
D49, 3rd MPTP series
1 2 3 4 5 6 Hr
Time
AWAKE
SWS1
SWS2
REM
Sta
ge
AWAKE
SWS1
SWS2
REM
Sta
ge
D1, Control
Wake
SWS 1
SWS2
REM
Sta
ge
0
**
*
Duration ofREM sleep episodes
5
10
Narcolepsy
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
10 sec
Stade 1 avec MORSommeil lent st 1 normal SP
100
250
50
250
50
250
100
250
Frontal cortex
PGO
Hippocampus
EMG
EOG
MPTP chronique : apparition d’état dissociés Sommeil/SP (mais pas decomportements oniriques)
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Traitement• Conseiller d'éviter la conduite
• Améliorer le sommeil de nuit Apnées du sommeil,
Insomnie de maintenance avec akinésie, douleur, jambes sans repos
• Réduire ou changer l’agoniste ?
• Associer un médicament stimulant (hors AMM) : Modafinil
Anti-H3
Oxybate de sodium
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Modafinil dans la maladie deParkinson (hors AMM)
• Tolérance : bonne, pas d’aggravation motrice (siMMS normal)
• Neuroprotecteur chez l’animal
• Efficacité : variable
• Causes possibles du manque d’efficacité:Le modafinil est inactif chez la souris KO pour le DAT
Le modafinil n’éveille pas les chats MPTP, à moins d’utiliserde fortes doses
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Essais contrôlés du modafinil chez leparkinsonien
• Hogl B, Sleep 2003, n=12 Epworth: -3.42 ±3.9, TME: pas de changement
• Adler, Mov Dis 2003, n=21 Epworth: -3.4; 35% patients répondeurs
• Arnulf (non publié), n=16 Placebo>modafinil, TILE: modafinil -1 min, placebo:-4min
Epworth: -2.5 avec modafinil, -5 avec placebo
• Ondo, JNNP 2005, n=37 Epworth: pas de changement, TILE: pas de changement
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Ondo, JNNP 2005
Effet du modafinil sur la somnolence des parkinsoniens
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Effets des anti-H3 chez le chat MPTPhypersomnolent
REM
W
SWS2
SWS1
Cortical EEG0.8-2.5 Hz
Controle sous MPTP
L-dopa 2.5 mg/kg, oral
BF 3 mg/kg, oral
Ropinirole 0.2 mg/kg, im
0 1 2 3 4 5 6h
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Médicaments anti-H3
• Récepteurs H3 principalement localisés dans lecerveau (rares dans l'estomac)
• Ce sont des récepteurs présynaptiques inhibiteurs :leur blocage augmente la libération d’histamine
• effets stimulants dans la narcolepsie
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Anti-H3 dans la somnolenceparkinsonienne
• Etudes de phase II : résultats significatifs etprometteurs sur :
• la somnolence diurne• le syndrome parkinsonien
• Cela signifie que le système histaminergique estintact chez le parkinsonien
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Oxybate de sodium chez leparkinsonien (hors AMM)
• GHB, doses 4.5 -9 gr/nuit
• Efficacité montrée récemment dans lanarcolpesie : augmente le sommeil lentprofond, réduit la somnolence diurne
• Essai ouvert sur 20 parkinsoniens (Ondo, Poster678, MDS 2006)
Epworth baissant de 16±4 à 9±6*
Temps de sommeil profond doublé
Pas d'aggravation du score UPDRS-off
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
• La somnolence diurne excessive est un problème fréquent etgênant au cours de la maladie de Parkinson
• Facteurs de risque d’attaques de sommeil : Epworth>10, prised’agoniste dopaminergique (OR: 2-3), doses totalesdopa+agonistes DA élevées,
• Elle résulte d’une interaction entre la maladie et les traitements :rôle des lésions dopaminergiques et non-dopaminergiques
• Les futurs traitements sont prometteurs
Conclusion
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
Fédération des pathologies du Sommeil - Salpêtrière- Paris
V Cochen, E Konofal, M Merino-Andreu, M Pottier, D Oudiette, S Lavault, E Karroum,C Vernet
Neurologie-Inserm U289-CIC 9503 - Salpêtrière- Paris -Pr Y Agid
AM Bonnet, F Bloch, JC Corvol, P Damier, JL Houeto, V Mesnage, M Vidailhet, MLWelter
Inserm U628 Physiologie intégrée des systèmes d’éveil -Lyon JS Lin
JS Lin, C Buda, JP Sastre
Remerciements
DIU Sommeil et sa Pathologie 2008
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