una cellula in grado di autorinnovarsi e di differenziarsi · cellule staminali • malattie fino...
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La cellula staminale
Una cellula in grado di autorinnovarsi e
di differenziarsi
Viene mantenuta la riserva
Cellule staminali
• Malattie fino ad oggi incurabili, per le quali si può prospettare un terapia con cellule staminali:
• Sclerosi laterale amiotrofica (ALS), morbo di Parkinson, morbo di Altzheimer
• Infarto miocardico• Cirrosi epatica• Diabete• ….
Cellule staminali
• In base all’origine vengono classificate in
• Embrionali (ESC)
• Somatiche Adulte (ASC)
Cellule staminali dell’adulto
• Presenti soprattutto nei tessuti a ricambio fisiologico: epiteli e sangue
• Trovate anche in altri tessuti a ricambio limitato: muscolo scheletrico (cellule satelliti)
• Recentemente evidenziate, anche se molto limitatamente, in tessuti una volta considerati “perenni”: nervoso e miocardio
Cellule staminali nel cervello adulto
• Si trovano in due zone:• Zona sottoventricolare dei ventricoli laterali
(dove originano i neuroni olfattivi)• Zona sottogranulare del giro dentato
(integrate con ippocampo)• Aumentano di numero in caso di danno di
organo (exp: neuroni neocorticali che proiettano al talamo). Origine?
Cellule staminali nel miocardio adulto
c-kit+ MDR+ Sca1+
In seguito a danno d’organo proliferano (K67+, telomerasi+) e poi si differenziano, acquisendo l’espressione di marcatori miocardio-specifici (GATA4, MEF-2c, alpha-cardiac MHC, laminina)
Urbanek et al., Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2003
Cellule staminali dell’adulto
• Tessuti diversi ne contengono livelli diversi• Queste cellule staminali hanno
generalmente una potenzialità limitata al tipo cellulare maturo che compone il tessuto/organo
• il microambiente (nicchia) dà indicazioni sul destino della cellula staminale
Le cellule del midollo osseo hanno maggiori potenzialità
• Cellule staminali emopoietiche• Cellule staminali/progenitori endoteliali• Cellule staminali mesenchimali• Cellule progenitrici multipotenti adulte
(MAPC)
Bone Marrow = as complex as a forest ecosystemNature, 20 may 2005
Plasticità delle cellule staminali
• capacità di una cellula staminale tessuto-specifica di dare origine a cellule di linee eterologhe superando i confini linea-specifici.
• Questa proprietà si chiama anche
concetto di TRANSDIFFERENZIAZIONE
Potenziali meccanismi per spiegare la plasticità delle cellule staminali adulte
Wager & Weissman, Cell, 2004, 116:639-648
Sorgente cellula donatrice
Tessuto bersaglio Referenze
Midollo osseo Muscolo scheletricoMuscolo cardiacoFegatoCellule endotelialiCervello
Ferrari et al., 1998Bittner et al., 1999Petersen et al., 1999Shi et al., 1998Mezey et al., Brazeltonet al., 2000.
Muscolo scheletrico Midollo osseo Jackson et al., 1999
Cellula nervosa staminale
SangueMuscolo scheletricoTessuti embrionali
Bjornson et al., 1999Galli et al., 2000Clarke et al., 2000
Cellula emopoietica staminale/arricchita
Muscolo scheletricoMuscolo cardiacoCellule endoteliali EpatocitiTessuti embrionali
Gussoni et al., 1999Orlic et al., 2001Jackson et al., 2001Lagasse et al., 2000Krause et al., 2001
Plasticità delle cellule staminali
È una questione di ecosistema
• Il microambiente in cui si trovano le cellule, sia in vitro che in vivo, influenzeràil destino delle stesse
Nature, 20 may 2005
STRATEGIA
• Espandere in vitro la popolazione cellulare• Fornire il microambiente (tridimensionale)
appropriato che dia segnali per i passaggi successivi (differenziamento voluto)
• nicchia come microambiente• Interazioni cosiddette “ecologiche” sono
centrali alla biologia della cellula staminale
Altri tessuti con potenziale staminale
• Cordone ombelicale• Tessuto adiposo epitelio, osso, tess
nervoso, emopoietico, endotelio
• Prima le cellule vengono espanse in vitro• Poi vengono “educate” con opportuni
stimoli/segnali ad intraprendere la direzione differenziativa voluta
• Ricapitolare i cambiamenti del microambiente, che caratterizzano il lungo transitoda cellula embrionale a tessuto adulto.
Strategia
Cellule staminali embrionali (problemi)
• Potrebbero diventare tumorali
• Qualora dovessero essere trapiantate, potrebbero essere rigettate, perché non compatibili con il ricevente
Clonazione terapeutica
• procedimento che prevede la generazione di cellule staminali pluripotenti derivate dal paziente, la loro espansione in coltura, differenziazione nell’istotipo necessario e trapianto.
• prevede il trasferimento del nucleo di una cellula somatica matura in un oocita
Korean Team Speeds Up CreationOf Cloned Human Stem Cells
Nine of the 11 cell lines are derived from people, ranging in age from 10 to 56, who have suffered spinal cord injuries.
another ES cell line, derived from a 6-year-old type 1 diabetes patient,
another one from a patient with hypogammaglobulinemia
Science, 20 may 2005
Queste ricerche sono state recentemente smentite
Clonazione riproduttiva
Nature, 23 luglio 1998
Cumulina con al madre nutrice, la pecora Dolly, gatto, cane, ..
Pros and Cons of Current Available Methods toGenerate Pluripotent Stem Cells from Adult Cells
requirement Report in Chromosomeof Embryos human content
Nuclear Transfer Yes NO NORMAL DIPLOIDNO GENE TRANSFER
Fusion with ES YES YES TETRAPLOID
iPS NO YES Retroviral Integration
MAPC NO YES NORMAL DIPLOIDNO GENE TRANSFER
mGS NO NO NORMAL DIPLOIDNO GENE TRANSFER
• Induction of pluripotent stem cells frommouse embryonic and adult fibroblastcultures by defined factors.
• Takahashi K, Yamanaka S.• Cell. 2006 Aug 25;126(4):663-76. Epub
2006 Aug 10.
• Induction of pluripotent stem cells fromadult human fibroblasts by defined factors.
• Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, NaritaM, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S.
• Cell. 2007 Nov 30;131(5):861-72.
• Generation of induced pluripotent stemcells without Myc from mouse and humanfibroblasts.
• Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Takahashi K, Ichisaka T, Aoi T, Okita K, Mochiduki Y, Takizawa N, Yamanaka S.
• Nat Biotechnol. 2008 Jan;26(1):101-6. Epub 2007 Nov 30
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