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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO IIScuola di Specializzazione in PediatriaDirettore Prof. A. Guarino
Casi clinici del mercoledìCasi clinici del mercoledì
AIF AIF TutoreTutore
F. De Gregorio Prof. M. Alessio
Gestione terapeutica dell’ AIG e il ruolo del pediatra di famiglia
Artrite Idiopatica Giovanile?
Artrite Reumatoide Giovanile ?
Artrite Cronica
Giovanile ?USA
EUROPA
1997
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
Artrite di origine sconosciuta che:Duri più di 6 settimaneInsorga prima dei 16 anni di etàEsclusione di altre cause di artrite
ArtriteTumefazione /Limitazione funzionale + dolore
ILAR disease classification 2001
AIG OLIGOARTICOLARE (50% casi)
≤4 articolazioni (ginocchio!) Assenza di manifestazioni sistemiche
Laboratorio normale Forma persistente/estesa Esordio in genere precoce (<6 anni) F ANA positivi 80% casi Uveite anteriore o iridociclite cronica (30% casi)
AIG POLIARTICOLARE (20% casi)
≥5 articolazioni FR - / FR+ (10% casi)
Interessamento sistemico possibile (febbre, linfoadenopatia, anoressia, splenomegalia..) Laboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) Esordio più tardivo(3-6 aa/ 10-14 aa) F≥M Rapida Anchilosi (colonna cervicale, polsi, caviglie)
ANA POSITIVITA’In assenza di sintomi
NON ha alcun significato diagnositco
Iridociclite CronicaAsintomaticaNO occhio rosso/dolore/disturbiLAMPADA A FESSURA
AIG SISTEMICA o MORBO DI STILL (15% casi)
Artrite ≥ 1 articolazione con o preceduta da almeno 2 settimane di febbre documentata come quotidiana per ≥ 3 giorni accompagnata da ≥:• Rash eritematoso non fisso, evanescente•Linfoadenomegalia generalizzata•Epatomegalia e/o splenomegalia• Sierosite
Esordio precoce (<5 anni)M=FLaboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) FR –Possibile evoluzione poliarticolare
S. Attivazione Macrofagica (MAS): 10% casi (febbre, organomegalia, iperferritinemia, ipertriogliceridemia, ipofibrinogemia, coagulopatia; mortalità≥6%)
Perché parlarne?
La più comune m. reumatologica in età pediatrica
Incidenza: 2-20 /100.000 (picchi 1-3 aa/ 10-14 aa; F)
Prevalenza: 16-150/100.000
Italia: 10.000 bambini e adolescenti affetti
Diagnosi precoce!
Prevenire le complicanze ritardo di crescita, osteoporosi, ICC, amiloidosi
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
AIG
SOSPETTO DIAGNOSTICO
PRECOCE
SPECIALISTA PER DIAGNOSI
DEFINITIVA+ TERAPIA
ESCLUSIONE ALTRE CAUSE
SCREENINGEmocromo, VES, PCR
LDH, FerritinaANA, FR, CK,Transaminasi
Mantoux, Vidal-Wright, borrelia
C3, C4, antiDSDNATampone faringeo, TAS
Esame urineEcografia
Visita oculistica
Terapia AIG
Non esiste un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia
SCOPO
Ridurre dolore, danno articolare e limitazioni funzionali
Prevenire le complicanze e ridurre i danni legati a manifestazioni extrarticolari (come l’iridociclite)
Minimizzare l’impatto della malattia sulla vita del piccolo e della famiglia
Minimizzare la tossicità da farmaci
Gruppi di trattamento
1. Storia di artrite di ≤4 articolazioni oligoartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate
2. Storia di artrite di ≥ 5 articolazioni poliartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate
3. Sacrolileite attiva
4. Artrite sistemica con sintomi sistemici attivi (e senza artrite attiva)
5. Artrite sistemica con artrite attiva (e senza sintomi sistemici presenti)
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI ??
GRUPPO DI TRATTAMENTO
LIVELLO DI ATTIVITA’DELLA MALATTIA
TERAPIA
FANS
CORTICOSTEROIDI
DMARDs(Disease Modifying
Anti-Rheumatic Drugs)metotrexato; sulfasalazina
Farmaci nella terapia dell’ AIGFarmaci nella terapia dell’ AIG
Terapie con farmaci Terapie con farmaci chimicichimici
BIOTECNOLOGICIBIOTECNOLOGICI
Targeted biologic therapies Targeted biologic therapies
Farmaci di fondoEfficacia dopo 3-6
mesiInizialmente associati
a FANS/CCS
Efficacia farmacoMALATTIA NON ATTIVA
NO artrite in fase attiva
NO febbre, rash, sierosite, linfoadenopatia o splenomegalia
NO uveite in fase attiva
VES/PCR nella norma
REMISSIONE CLINICA
ON-THERAPY malattia non attiva per almeno 6 mesi consecutivi
OFF-THERAPY: malattia non attiva per almeno 12 mesi consecutivi
QUALE FARMACO?
QUANDO?
MONITORAGGIO:-modalità assunzione
farmaco-effetti collaterali
farmaco-Riattivazione/
complicanze AIG
ARTRITE
≤4
ARTICOLAZIONI
ARTRITE
≤4
ARTICOLAZIONI
FANS
Oligoarticular JIA
Intra-articular CCSIntra-articular CCS(+/- NSAID)(+/- NSAID)
Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)
TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*
Low disease activityNo features of poor prognosis
NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)
Inadequate response
High disease activity+ features of poor prognosis
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
FANS naprossene, ibuprofene, flurbiprofene
meloxicam, indometacina, diclofenac
Inibizione della COX: riduzione prostaglandine proinfiammatorie
Riducono l’infiammazione, la febbre, il dolore, la rigidità
Non Non interferiscono con il decorso della malattia in caso di misdiagnosis
Ben tollerati in età pediatrica (>> adulti) !!
Non indicata l’associazione di diversi FANS!
Effetti collaterali: dolore addominale 30% cefalea 15%
Somministrazione dopo i pasti
Naprossene 20 mg/kg /die (max 1g/die)
Ibuprofene 30-40 mg/kg/die
Cosa? Emocromo, enzimi epatici, creatinina, esame urine
Quando?
Prima o subito dopo l’inizio della terapia
Ripetere almeno 2 volte l’anno in caso di uso quotidiano a lungo-termine
Ripetere almeno 1 volta l’anno in caso di uso routinario (es 3-4 gg/sett)
Level D
MONITORAGGIO
ARTRITE
≤4
ARTICOLAZIONI
FANS
CCSINTRARTICOLARI
Oligoarticular JIA
Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)
TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*
Low disease activityNo features of poor prognosis
NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)
Inadequate response
High disease activity+ features of poor prognosis
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
Intra-articular CCSIntra-articular CCS(+/- NSAID)
CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)
Level A
Farmaco non disponibile in Italia
Disponibile all’estero
CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)
Azione immediata, efficace, long-acting (almeno 4 mesi)
Tutte le articolazioni, guaine tendinee
Assenza di effetti collaterali sistemici
Atrofia cutanea nella sede di iniezione (2%)
1-2 articolazioni
Ripetibile fino 3-4 volte/anno
Assenza di recidiva nel 70% in un anno e 40% in 2 anni
Level A
CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)
Cosa fare dopo l’artrocentesi?
Raccomandato RIPOSO!
Il giorno dell’artrocentesi e il giorno seguente RIPOSO
Il giorno dell’ artrocentesi applicazione di ghiaccio localmente
Utile terapia antibiotica (amoxi-clav)
Level A
ARTRITE
≤4
ARTICOLAZIONI
FANS
CCSINTRARTICOLARI
METHOTREXATE
Oligoarticular JIA
Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)
TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*
Low disease activityNo features of poor prognosis
NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)
Inadequate response
High disease activity+ features of poor prognosis
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
Intra-articular CCSIntra-articular CCS
METHOTREXATE (REUMAFLEX)
Dose 15 mg/mq/week
Sottocute, Sottocute, os (lontano dai pasti), im.
Terapia per almeno 6 mesi/1 anno 6 mesi/1 anno dalla remissione
Buona tolleranza (70% casi)
Effetti collaterali: ipertransaminasemia, nausea, vomito,
stomatite inappetenza, mielosoppressione
Sempre in associazione ad Acido Folico dopo 24 – 48 hAcido Folico dopo 24 – 48 h
Ridurre la tossicità
METHOTREXATE (REUMAFLEX)
Controindicazioni
Gravidanza (teratogeno, embriotossico)
Allattamento
Insufficienza renale
Epatopatie da HBV, HCV
Immunodeficienza
Cosa?
Emocromo, enzimi epatici, creatinina
Quando?
Prima di iniziare a terapia
Ripetere dopo 1 mese dall’inizio
Ripetere dopo 1-2 mesi dall’eventuale incremento di dose
Ripetere ogni 3-4 mesi in caso di risultati nella norma e la dose rimane stabile
Level D
Level C
MONITORAGGIO
Ipertransaminasemia?
Aumentare il dosaggio dell’acido folico Eventuale sospensione del farmaco (temporanea/permanente) (se >2xN)
Vomito, nausea
OndansetroneOndansetrone (Zofran): •8 ore prima della somministrazione del farmaco•Il mattino dopo la somministrazione del farmaco
Sospensione del farmaco
Mielosoppressione
Sospensione del farmaco
EFFETTI INDESIDERATI: COSA FARE
ARTRITE
≤4
ARTICOLAZIONI
FANS
CCSINTRARTICOLARI
METHOTREXATE
Oligoarticular JIA
Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)
TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*
Low disease activityNo features of poor prognosis
NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)
Inadequate response
High disease activity+ features of poor prognosis
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
Intra-articular CCSIntra-articular CCS
INIBITORI TNF-ALFA
Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da)
Farmaci chimici versus Farmaci biotecnologici
Massa molare 454 Da0 aminoacidi
http://www.ema.europa.eu
Massa molare 145.000 Da~ 1300 aminoacidi
Rituximab
Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali)
Dimensioni molto grandi (5-260 kDa) Strutturalmente simili a proteine autologhe Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia
Proteine terapeutiche umane ricombinanti
Proteine di fusione
Anticorpi monoclonali
Citochine pro-infiammatorie
Citochine anti-infiammatorie
TNF-alfa
IL-1
IL-6
AIG MODERATA O SEVERA CHE NON RISPONDE A FARMACI DI FONDO
POSSONO ESSERE USATI IN COMBINAZIONE CON I FANS o CCS o DMDARS
PER POTENZIARNE L’ EFFETTO
RAPIDA EFFICACIA (GIORNI-SETTIMANE)
ALTO TASSO DI REMISSIONI
SIGNIFICATIVO MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI:
•Disabilità
•Crescita
•Qualità di vita
•Progressione radiologica della malattia
ELEVATI COSTI
NO SOMMINISTRAZIONE ORALE
Anti- TNF-α
ETANERCEPT sc
EnbrelEnbrel
ADALIMUMAB sc
HumiraHumira
INFLIXIMAB ev
RemicadeRemicade
ARTRITE
≥5ARTICOLAZIONI
ARTRITE
≥5ARTICOLAZIONI
METHOTREXATE
Poliarticular JIA
TNF-TNF-αα Inhibitors * Inhibitors *(trial 4 months)
2°TNF-2°TNF-αα Inhibitors InhibitorsO AbataceptO Abatacept
Low disease activity
Inadequate response
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
Methotrexate*Methotrexate*
RituximabRituximab
NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)
FANS
ARTRITE
≥5ARTICOLAZIONI
METHOTREXATE
INIBITORI TNF-ALFA
Poliarticular JIA
TNF-TNF-αα Inhibitors * Inhibitors *(trial 4 months)
2°TNF-2°TNF-αα Inhibitors InhibitorsO AbataceptO Abatacept
Low disease activity
Inadequate response
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
Methotrexate*Methotrexate*
RituximabRituximab
2°INIBITORI TNF-ALFAo
ABATACEPT
RITUXIMAB
NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)
Anti- TNF-α
ETANERCEPT sc
EnbrelEnbrel
ADALIMUMAB sc HumiraHumira
INFLIXIMAB ev
RemicadeRemicade
T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28)
ABATACEPT ev OrenciaOrencia
Anti CD-20
RITUXIMAB ev MabtheraMabthera
Anti- TNF-α
ETANERCEPT sc
EnbrelEnbrel
ADALIMUMAB sc HumiraHumira
INFLIXIMAB ev
RemicadeRemicade
T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28)
ABATACEPT ev OrenciaOrencia
Anti- Il-1
ANAKINRA sc
KineretKineret
CANAKINUMAB sc IlarisIlaris
Anti IL-6
TOCILIZUMAB ev RoActmraRoActmra
AIG sistemica
AIG con sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite
Physician global assessment (MD global)
scala analogica visiva 0-10
<5
≥5
Active joint count0
1-4
>4
MD global ≥5
MD global <5AJC >4
MD global <5AJC 1-4
MD global <5AJC 0
ANAKINRA ANAKINRA 4 weeks
CCS (os, ev)CCS (os, ev)2 weeks
FANSFANS4 weeks
RIVALUTAZIONE
CANAKINUMABTOCILIZUMABMTXTNF-αINIBITORI
ANAKINRACANAKINUMABMTXTOCILIZUMAB
ANAKINRACCS os/evCANAKINUMABTOCILIZUMAB
+ CCS intrarticular /os se necessarioMD global ≥5AJC >4
Anti IL-1 Anti IL-6 ABATACEPTABATACEPT
AIG sistemica
AIG senza sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite
Active joint count0
1-4
>4
AJC >4
AJC >0 e ≤4
MTXMTX3 months3 months
FANSFANS4 weeks
CCS intraart.CCS intraart.
RIVALUTAZIONE
ABATACEPT
TNF-αINIBITORI
ANAKINRA
MTX
TOCILIZUMABTOCILIZUMAB
Effetti collaterali e monitoraggio
Nr pazienti in trattamento limitatoTempo di follow-up relativamente breve
Profilo di sicurezza a lungo termine non del tutto noto
Effetti collaterali
Reazioni nel sito di iniezione: rossore, bruciore, prurito
Reazioni allergiche durante l’infusione
Infliximab
Sviluppo di anticorpi anti-infliximab (HACAS)
Alta clearance del farmacoReazioni avverse durante l’infusione
Associazione con il MTX
Effetti collaterali Anti TNF-alfa
Aumentato rischio di infezioni: TBC!!! 2 pazienti infezione da Virus Varicella-zoster (Etanercept) Sindromi demielinizzanti? Sviluppo malattie autoimmuni?
Anti IL-1
Epatiti, infezioni gravi (raro) MAS, Ipertensione polmonare (Canakinumab)
Anti IL-6
MAS Infezioni serie Emorragie gastrointestinaliIpertensione polmonareNeutropeniaIpertransanìminasemia
2009. FDA. BLACK-BOX WARNING
48 pazienti 0-18 anni in terapia con anti-TNF-α (n.31 infliximab, n.15 etanercept; n.2 adalimumab)
TUMORI50% Linfomi; 50%: leucemie, melanomi, k.tiroide
Solo 19 pazienti con AIG (25 MICI, 4 altro)
Uso concomitante di altri immunosoppressori (es MTX, AZT)
Misdiagnosis?
Rischio associato all’AIG stessa??
Arthritis Rheum.2010 62 (8): 2517-24
2012. Beukelman et al
2000-2005: 7800 pazienti con AIG:
terapia con MTX/anti-TNF-α vs NO terapia vs gruppo controllo (asma, ADHD)
Arthritis Rheum.2012 64 (4): 1263-71
AIG: incidence ratio di 4.4 vs gruppo controllo
MTX/ anti-TNFα non associato ad aumentato rischio
Rheumatology 2013, Ruperto, Martini
NESSUN caso riportato nei clinical-trial con ABATACEPT, anti-IL1, anti-IL-6
Cosa?
Emocromo, enzimi epatici, creatinina
Quando?
Prima di iniziare la terapia
Ripetere ogni 3- 6 mesi Level D
Level C
MONITORAGGIO
Level D
Cosa?
Screening TBC (Mantoux)
Quando?
Prima di iniziare la terapia
Ripetere una volta l’anno
Prima di iniziare la terapia con ogni biologico
Ripetere solo in caso di variazione del rischio
Mantoux? Quantiferon?
2. Varicella (anche in corso di MTX, CCS ad alte dosi): Se il bambino non l’ha già contratta vaccinarlo prima di iniziare la terapia (se possibile 1-3 mesi prima)In caso di contagio: somministrare Immunoglobuline Se contrae la varicella in corso della terapia: sospendere il farmaco e iniziare antivirali
1. Cosa fare in caso di febbre o infezione in atto?Somministrare antibioticiSospendere momentaneamente il farmaco se infezione grave
3. VaccinazioniSconsigliati vaccini a virus vivo attenuato (anche in caso di MTX e CCS ad alte dosi)Raccomandato vaccino anti-influenzale
4.ControindicazioniInsufficienza cardiacaEpatite B/CMalattie demielinizzanti (inibitori TNF-alfa)Gravidanza, allattamento Pillola anticoncezionale in pazienti in età fertile5. Intervento chirurgico
Sospendere DMARD/ BiologiciSospendere FANS 24 ore prima dell’intervento
Favorire l’attività fisica
Evitare gli sport che possono comportare traumatismi per le articolazioniFavorire il nuoto: privo di traumatismi, consente di esercitare muscoli e articolazioni senza carico
Controllo dell’alimentazioneEvitare il sovrappeso, causa di carico per le articolazioniConsigliare dieta iposodica e ricca di calcio in caso di terapia con ccs orali e di lunga durata
Controllo della curva di crescita staturo-ponderale
Monitorare eventuali segni di riattivazione dell’AIG o di complicanze della stessa/terapia
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