vakalarla deferasirox doz yönetemi · vakalarla deferasirox doz yönetemi doç. dr. Şule Ünal...

Vakalarla Deferasirox Doz Yönetemi

Doç. Dr. Şule Ünal Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hematoloji

Olgu 1 

• 14 yaş, kız, BTM• Splenektomili• 5 yıldır deferasirox alıyor (23 mg/kg/gün); uyumlu• Serum ferritin 2800 ng/ml

• Merkezimize sevk; T2 MRG Kalp T2* 12 ms, LIC 9,1 mg Fe/g ka

• Pre‐tx Hb: 9.4 g/dl, ALT 150 U/L, direkt bilirubin0,2 mg/dl, kreatinin: 0,5 mg/dl

• EF: %72

BTM’li hastalarda serum ferritin LIC göstermede güvenilir bir metod mudur?

HASTALARIN ANCAK %57’sinde LIC DEĞİŞİMLERİ; SERUM FERRİTİN DEĞİŞİMLERİ İLE KORELEDİR   

Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81‐85.

AKUT FAZ REAKTANI SERİ ÖLÇÜMLER

1. Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81-5.2. Chapman RW, et al. J Clin Pathol. 1982;35:487-91.

3. Worwood M. Br J Haematol. 1980;46:409-16.4. Origa R. Haematologica. 2007;92:583-8.

5. Porter JB, Huehns ER. Acta Haematologica. 1987;78:198-205.6. Fischer R, et al. Br J Haematol. 2003;121:938-48.

7. Ai Leen Ang, et al. Blood. 2010;116:[abstract 4246].

Serum ferritin ve LIC ilişkisi farklı şelatörlerarasında da değişiklik gösterir.

Olivieri NF ve al. New Engl J  Med 1995;332:918–922

Liver Iron Concentration (LIC)

Total vücut demiri ile korele

Angelucci et al, NEJM, 2000Sijens et al, WJG, 2010

LIC ölçmede altın standard / Referans metod karaciğer biyopsisiAtomik abzorpsiyon spektroskopi

90340

18

510120

LIC (µmol/g ka)

Deugnier Y et al. Am J Surg Pathol, 1997Chan YL et al, Clin Radiol, 2001

Karaciğerde demir dağılımı homojen değil

Siroz olsun - olmasın

Karaciğer biyopsisi invazif

En deneyimli merkezlerde bile komplikasyon riski %0.5

Takip problemleri

2 biyopsi, 1 biyopsiden daha invazif

AA, FAA, MDS  gruplarında kanama riski !!!

Manyetik Rezonans Görüntüleme(MRG)

Non‐invazif

T2/T2*/R2/R2* ölçmek için MRG METODLARI

SIGNAL INTENSITY RATIOS (SIR)

– T2 / T2*

RELAKSOMETRİ METODLARI• T2 / T2*

• R2/R2*

R2=1/T2R2*=1/T2*

20 çalışma, 819 hasta

Herediter hemokromatozis, Hemoglobinopatiler, MDS

T2 ve T2* LIC <7 mg Fe/g ka (karaciğerde demir birikimi yok) çok güvenilir. 

Hepatik R2 

St. Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855‐861.

R2 ve karaciğer iğne biyopsisi ile ölçülen LIC (ka) arasındaki ilişki

St. Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855‐861.

Biyopsi LIC (mg/g ka)

MRG

       R

2

Wood et al, Blood,  2005;106:1460‐65

DÜZ ÇİZGİKalibrasyon eğrisiSt Pierre et al çalışması

o LIC biyopsi ile ölçülen

… LIC R2 MRG ile ölçülen 

Tutarlı sonuçlar

Inter‐rater güvenilirlik

HEPATIK T2/T2*/R2/R2*

HepatikDemir Yükü

LIC mg/g ka

T2*(ms)

Yok < 2  >7

Hafif 2‐5  5‐7

Orta 5‐10  3‐5

Ağır > 10  <3

İyi tanımlanmış eşik değerler

n=40B‐TM

Karaciğer MRG• R2 ve R2* LIC belirlemede valide metodlarkullanılırsa son derece güvenilir.

Wood JC, Hematol Oncol Clin N Am; 28: 747‐764 

Validate

Kardiak Demir Monitorizasyonu

Kardiak demir tayininde

T2* metodlar altın standard

Westwood M, et al. J Magn Reson Imaging. 2003;18:33‐39.

Eko zamanı arttıkça  Daha az demir birikimi

T2* ve kardiak fonksiyon ilişkisi

Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:2171‐2179.

*

Kardiak demir yükü– kalp yetmezliği‐aritmi

T2* < 10 ms:  RR 159 (p < 0.001)T2* < 6 ms: RR 268 (p < 0.001)

Kalp yetmezliği

Kalp yetmezliği geliştiren

 hasta 

oran

ı

0.1

0.3

0.2

0

0.4

0.5

0.6< 6 ms

6–8 ms

8–10 ms

> 10 ms

Aritmi

0.15

0.10

0.05

0

0.20

0.25

0.30

< 10 ms

10–20 ms> 20 ms

T2* < 20 ms RR 4.6 (p < 0.001)T2* < 6 ms: RR 8.65 (p < 0.001)

Aritm

i geliştiren

 hasta oranı

Kirk P, et al. Circulation. 2009;120:1961‐8.

Takip süresi

600 120 180 240 300 360

Takip süresi

600 120 180 240 300 360

Kardiak T2* 

Kardiak demir yükü

MyokardialT2* (ms)

Yok > 20 Hafif 10‐20 Orta 6‐10Ağır < 6

İyi tanımlanmış eşik değerler

Noetzli et al. Blood 2008;112:2973‐2978

• Kesitsel bir çalışmada 

• 5/9 hastada kardiak demir yüksekken LIC < 7 mg Fe/g kuru ağ.

• Kardiak açıdan güvenli bir LIC değeri yok.

Noetzli et al. Blood 2008;112:2973‐2978

Bu çalışma kalp ve karaciğerde demir birikiminin ayrı ayrı değerlendirilmesi 

gerektiğine işaret ediyor.

*

Kardiak T2*  ve EF ölçümleri şelasyon tipi ve dozuna karar vermede önemlidir  

MRG tedaviye karar vermede yol gösterici

• Monoterapi

• KOMPLİANS GÖZÖNÜNDE BULUNDURULMALI!

Pennell D et al. Circulation. 2013

Kardiak T2* 10‐20  ms ve EF normal

Kardiak EF Düşük

• DFO, 50 mg/kg/gün, 24/7, iv>>sk VE

• Deferipron, 75 >> 100 mg/kg/gün, tid

• Takipte 6‐12 ay içinde EF ve MRG tekrarında klinik düzelme varsa doz ve ilaç değişikliği yapılabilir.  

Pennell D et al. Circulation. 2013

DFO ARA VERMEKSİZİN!!

•EKG ve hemodinamik monitorizasyon ile!•Agresif inotropik tedaviden kaçın!*•Preload korumak için minimal diuretik.•Aritmilerin tedavisi (Amiadoron ilk tercih)•Hgb 10‐12 olmalı (sık az transfüzyonlar)

Kardiak T2*< 6 ms ve EF normal 

• DFO 50 mg/kg/gün sc VE DFP 75‐100 mg/kg/gün • LIC ‘e göre DFO tedavi gün sayısı belirlenir:

– LIC > 7 mg Fe/g ka, 5–7 gün/hafta– 3 < LIC < 7 mg Fe/g ka, 3–5 gün/hafta– LIC < 3 mg Fe/g ka, 0–3 gün/hafta

• Takipte 6‐12 ay sonra yeniden değerlendirPennell D et al. Circulation. 2013

TIF GUIDELINE, 2014 

• Daha yüksek dozlarda deferasirox (35‐40 mg/kg/gün)  • DFP + DFO kombine tedavi• Diğer kombinasyonlar ?

Kardiak T2* 6‐10 ms ve EF normal

Pennell D et al. Circulation. 2013

Epic Çalışması

< 20 mg/kg/gün (n = 193)≥ 20–< 30 mg/kg/gün (n = 614)≥ 30 mg/kg/gün (n = 130)Tüm hastalar (n = 937)

Serum ferritin dü

zeyind

e ba

şlangıca kıyasla

 med

yan de

ğişim

(μg/L)

Süre (ay)

‐1000

‐800

‐600

‐400

‐200

0

200

Başlangıç 3 6 9 12

29.0

20.621.217.8

33.5

23.6

24.0

17.5

36.5

26.2

26.2

17.6

39.0

28.318.628.1

MD Cappellini et al. Haematologica 2009; doi:10.3324/haematol.2009.014696

Tüm hastalarda 44%

EPIC Kardiak alt grubu n=71Hafif‐orta kardiak demir birikimi

%68’inde normalleşme

%50’sinde normalleşme

T2*5‐10 ms 36.8±6.6 mg/kg/dozT2* 10‐20 ms 31.9±10.8 mg/kg/doz

≥30 mg/kg/gün Exjade, Düzenli Olarak Transfüzyon Alan Pediyatrik Hastalarda Demir Yükünü Azaltmaktadır

Ayçiçek A, et al. Pediatr Int 2014(56):530–533.

• 21–24 mg/kg/gün Deferasirox sabit demir dengesini sağlamak için yeterli görülmemiştir

• “SF azalması doz bağımlıdır ve sıklıkla >30 mg/kg/gün  dozlar gerekmektedir”1,2

http://www.drugs.com/monograph/deferasirox.html

• Children ≥2 years of age:

Initially, 20 mg/kg daily, rounded to the nearest whole‐tablet dosage strength.1‐ 3

Negatif şelasyon dozu: 30 mg/kg/günMaks. Doz: 40 mg/kg/gün

Novartis. Exjade(deferasirox) tablets for oral suspension prescribinginformation. East Hanover, NJ; 2010 Jan.Stumpf JL. Deferasirox. Am J Health‐Syst Pharm. 2007Shashaty G, et al. Oncology. 2006. 

• Randomize• β‐Talasemi major, Diamond‐Blackfan, düşük/orta risk MDS veya sideroblastik

anemili 10 yaş üzeri hastalar

• Yaş ortalama  19.8 yıl• Kardiak T2* 6‐20, EF Normal• Deferasirox ortalama dozu 36,2 mg/kg/gün 

(n=98)vs

Desferoksamin ortalama dozu 41,5 mg/kg/gün, 5‐7/hafta (n=99)

SFLIC Kardiak demirAdvers olay

DFX BENZER “non‐inferior”

• EPIC: Kardiak alt grubu:  Kardiak şelasyon için  deferasirox dozu 30–40 mg/kg/gün olmalı

• Circulation Guideline: Kardiak şelayon için deferasirox dozu 35‐40 mg/kg/gün önerilmekte

• TIF Guideline: Kardiak şelayon için deferasiroxdozu 40 mg/kg/gün’e kadar yüksek dozlarönerilmekte

Pennell DJ, et al. Haematologica. 2012;97:842‐8.

Olgu 1 

• 14 yaş, kız, BTM• Splenektomili• 5 yıldır deferasirox alıyor (23mg/kg/gün); uyumlu• Serum ferritin 2800 ng/ml

• Merkezimize sevk; T2 MRG Kalp T2* 12 ms, LIC 9,1 mg Fe/g ka

• Pre‐tx Hb: 9.4 g/dl, ALT 150 U/L, direkt bilirubin0,2 mg/dl, kreatinin: 0,5 mg/dl

• EF: %72

Kardiak T2* 10‐20  ms ve EF normal

• Monoterapi• KOMPLİANS GÖZÖNÜNDE 

BULUNDURULMALI!

DFX 35 mg/kg/gun

2800

3262

2540

1854

1362 1250

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 3. ay 6.ay 9. ay 12. ay 15. ay

SERUM FERRITIN (ng/mL)Sütun1Sütun2

12

14,5

15,8

9,1

7,36,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 12. AY 18.AY

CARDIAC T2*LICSütun1

75 >>100            30>>40

BTM (n=10)Ortanca yaş 21 yıl (3‐34)Ferritin >1500 ng/ml ya da orta/ağır kardiak/hepatik demir yükü nedeniyleEn az 6 aydır 40 mg/kg/gün (38‐41)AYNI DOZUN 2’YE BÖLÜNMESİOrtanca 7 ay izlem (4‐17 ay)ANKET

Gumruk et al, ASH abstract, 2014

• Deferasirox + deferipron kombinasyonu şu anda ilacın kullanım endikasyon şekillerinden biri değildir.

• Deferasirox günlük dozunun ikiye bölünerek kullanılması ilacın şu anda önerilen kullanım şekli değildir.

Olgu 2 

• 8 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 8• Serum ferritin 700 ng/ml

Olgu 3

• 11 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 14• Serum ferritin 854 ng/ml; MRG’de LIC değeri 5.8 mg Fe/g ka

“Non‐transfusion dependentThalassemias” (NTDT)

• β talasemi intermedia• Hafif‐orta Hb Eβ• HbH hastalığı

Hiç transfüzyon almayan ya da minimaltransfüzyon alan talasemiler

MakrofajEnterosit

KAN

FERROPORTİN

MakrofajEnterosit

KAN

FERROPORTİN

HEPSİDİN

Makrofaj

Fe

Enterosit

KAN

xFERROPORTİN

HEPSİDİN

xFe

x x

Hepsidin‐eritropoetik aktivite

GDF15Eritroblast 

maturasyonu sırasında salınır

1. Tanno T, et al. Nat Med. 2007;13:1096-1101.2. Tanno T, et al. Blood. 2009;114:181-6.

TWGF‐1

GDF‐15 düzeyleri: TI > TM > SCD 

N = 18

N = 18

N = 24

*

*

*

Sayani F, et al. Blood. 2008;112

0.0

2,000

4,000

6,000

8,000

10,000

12,000

14,000

16,000

GDF‐15, p

g/mL

TI OHAKontrol TM0

5,000

10,000

15,000

20,000

25,000

30,000

35,000

GDF‐15, p

g/mL

Plazma hepsidin, nmol/L0 10 20 30 40

TI   r = ‐0.28TMOHA

TI VE TM’de yüksek GDF‐15 düzeyleri düşük hepsidin ile korele

MakrofajEnterosit

Kan  Hepatosit

FERROPORTİN

TI’daGDF‐15 YÜKSEKHepsidin düşük

TI’da daha düşük hepsidin─ Daha fazla intestinal demir 

abzorbsiyonu─ Demirin makrofajlardan

daha fazla salınımı

TI TM

Olivieri NF. N Engl J Med. 1999;341:99‐109.Origa R, et al. Haematologica. 2007;92:583‐8.

Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512‐23. 

Periportal hepatositler Makrofajlar

Serum ferritini talasemi intermedialıhastalarda LIC için sensitif ya da spesifik 

değil  

Taher A, et al. Haematologica. 2008;93:1584‐1585.

Origa R, et al. Haematologica. 2007;92:583‐588.

TI, Talasemi intermedia; TM, Talasemi major.

*

•Serum ferritini makrofajlardaki demiri yansıtır, oysaki talasemi intermediadabirikim daha çok hepatoselüler.•Aynı LIC değerine sahip, TM ve TI hastalarında serum ferritin değeri TI’da daha düşük.

Talasemi intermediada kardiak demir birikimi beklendik bulgu değil

Am J Hematol. 2010;85:288‐90.

HCC riski TI >TM (HCV olmasa da)

–Demir yükü genelde TI’da gözardı ediliyor.– TI’da şelasyon hiç başlanmıyor ya da geç başlanıyor.

–Demir birikimi TI’da hepatoselüler > makrofaj

1. Borgna‐Pignatti C, et al. Br J Haematol. 2004;124:114‐7.2. Fragatou S, et al. Hemoglobin. 2010;34:221‐6.

.

• TI’da transfüzyon ileEMH                                             EndokrinopatiPHTTrombozKolelitiazisBacak ülserleri 584 TI hastası

5 merkezOrtalama yaş 25.4±13.8 yıl (2‐76)

Y: EvetN: Hayır

Hidroksiüre

Transfüzyon

Şelasyon

Ortalamakomplikasyon

sayısı

Taher et al, Blood 2010

• THALASSA• 1 yıllık• Faz 2• Prospektif randomize çift kör plasebo kontrollü• NTDT 

148

≥10 yaş R2 MRG LIC ≥ 5 mg Fe/g ka ve SF  > 300 ng/mlALT < x5ULNKreatinin <ULNİdrar prt/krt < 1Aktif HBV HCV olmayanOnam veren hastalar

«

LIC

LIC >7 olan ya da bazale göre LIC’de <%15 düşüş olan hastalarda doz 2 katına çıkıldı (%47.3 ve %45.5)

SF

• Tüm grupta ilaç ilişkili advers olay %24.1• DFX grubunda 4 hastada ilaç ilişkili ciddi adversolay

Karın ağrısı, ateş, KCFT yüksekliği (n=1)Selülit (n=1)Kaşıntı (n=1)Döküntü (n=1)

Advers olayÖlüm yokSekiz hastada (6 DFX, 2 plasebo) AO ilişkili çalışmadan ayrılma 

148 133 130

LIC

Taher et al, 2014

SF PPV         LIC <5 iken NPV         LIC≥ 5 iken     cut‐off şelasyon başlama  şelasyon başlamama

riski (%)                                                 riski (%)

Başlama ≥ 5

SF PPV         LIC <7 iken NPV         LIC ≥ 7 iken     cut‐off şelasyonu artırma  şelasyonu artırmama 

riski (%)                                                riski (%)

Doz artırma; LIC ≥ 7

SF PPV         LIC <3 iken NPV         LIC ≥ 3 iken     cut‐off şelasyon devam şelasyon kesme

riski (%)                                                 riski (%)

Kesme; LIC <3 ***

Ancak MRG varsa…

NTDT≥ 10 yaş **

LIC q 1‐2 yılSF q 3 ay

LIC ≥ 5(SF ≥ 800) 

Evet        Hayır

DFX 10 mg/kg/gün

LIC q 6‐12 ay(SF q 3 ay)

LIC 6. ayda >7 ise(SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15  

azalma varsa

DFX 20 mg/kg/gün

LIC ≤ 3(SF ≤ 300)  DFX STOP

Olgu 2 

• 8 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 8• Serum ferritin 700 ng/ml• Şelasyon başlayalım mı?

NTDT≥ 10 yaş **

LIC q 1‐2 yılSF q 3 ay

LIC ≥ 5(SF ≥ 800) 

Evet        Hayır

DFX 10 mg/kg/gün

LIC q 6‐12 ay(SF q 3 ay)

LIC 6. ayda >7 ise(SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15  

azalma varsa

DFX 20 mg/kg/gün

LIC ≤ 3(SF ≤ 300)  DFX STOP

Olgu 3

• 11 yaşında β talasemi intermedia hastası• Toplam transfüzyon sayısı 14• Serum ferritin 854 ng/ml; MRG’de LIC değeri 5.8 mg Fe/g ka

NTDT≥ 10 yaş **

LIC q 1‐2 yılSF q 3 ay

LIC ≥ 5(SF ≥ 800) 

Evet        Hayır

DFX 10 mg/kg/gün

LIC q 6‐12 ay(SF q 3 ay)

LIC 6. ayda >7 ise(SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15  

azalma varsa

DFX 20 mg/kg/gün

LIC ≤ 3(SF ≤ 300)  DFX STOP

DFX 10 mg/kg/gün

854

458

280

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

0 3.ay 6. ay

serum ferritin (ng/ml)Sütun1Sütun2STOP

Teşekkürler…