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1/35 © Testo • Industrial Services GmbH , Jörn Möller
Validierung von Dampfsterilisationsverfahren - Praxistipps
Validierung von Dampfsterilisationsverfahren Praxistipps
Jörn Möller Testo Industrial Services GmbH
Testo Industrial Services – Mehr Service, mehr Sicherheit. www.testotis.de
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Validierung von Dampfsterilisationsverfahren - Praxistipps
Sterilisationsarten mit feuchter Hitze
Akzeptanzkriterien der Sterilisation
Beweisführung auf Einhaltung der Akzeptanzkriterien
Anforderungen an die Messtechnik
Beispiele zur Fehlervermeidung
Themenübersicht
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Validierung von Dampfsterilisationsverfahren - Praxistipps
Neuer Annex 1 kommt im Herbst 2016!
Auszug aus dem EU-GMP-Leitfaden
Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel
Ausschnitt aus dem EU-GMP Leitfaden Anhang 1 (2008) „Sinngemäß auch im Entwurf 2017“
Regulatorische Grundlagen
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Validierung von Dampfsterilisationsverfahren - Praxistipps
Neuer Annex 1 kommt im Herbst 2016!
Zugelassene Arten nach dem Europäischen Arzneibuch:
• Sterilisation mit feuchter Hitze (Dampfsterilisation)
• Sterilisation mit trockener Hitze (Heißluftsterilisation)
• Gassterilisation (Ethylen-Oxid Gas)
• Strahlensterilisation
• Sterilfiltration
Sterilisationsarten
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Sterilisation mit feuchter Hitze
Vorteile:
• Hohes technisches Niveau und Sicherheit durch Erfahrung
• Hohe Wirksamkeit gegen die meisten Mikroorganismen
• Nicht toxisch; keine toxischen Rückstände auf dem Produkt
• Gut kontrollierbar und steuerbar
• Ökonomisch
• Vergleichsweise umweltverträglich (jedoch hoher Energieverbrauch)
Dampfsterilisation ist die Sterilisationsmethode erster
Wahl!
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Auswahlkriterien
Benötigt man für sein Produkt einen homogenen Temperatureintrag?
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Entscheidungsbäume zur Auswahl des optimalen Sterilisationsverfahrens
• Aus dem Anhang des Europäischen Arzneibuches „Note for Guidance on Development Pharmaceutics“ (CPMP/ QWP/ 054/ 98)
• Klare Priorität für ein Verfahren zur Sterilisation im Endbehältnis sicherste Methode!
Auswahlkriterien
Entscheidungsbaum der Sterilisation für wässrige Zubereitungen (CPMP/ QWP/ 054/ 98)
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Welches Verfahren eignen sich für welche Beladungszustände?
Direktes Verfahren Indirektes Verfahren
Dampf wirkt direkt auf Sterilisiergut sterilisierend (gesättigter Dampf!)
Dampf dient als Wärmeüberträger. Über die Wandung des Endbehältnisses wirkt die Temperatur sterilisierend auf z.B. das abgefüllte sterilisierte Produkt (i.d.R. kein gesättigter Dampf, sondern Gemisch oder Heißwasser)
u.a. typisch für feste Sterilisiergüter: - Geräte, Materialien - Kleidung, Textilien uvm. - Steam in Place (SIP) Prozesse an Anlagen
u.a. fest verschlossene Behältnisse: - Lösungen/ Flüssigkeiten in Ihren Behältnissen (Vials, Ampullen, Beutel)
Auswahlkriterien
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Auswahlkriterien
z.B. • Geräte und Materialien
für Prüflaboratorien • Produktberührende
Anlagenteile, Materialien, Geräte und Behältnisse (leer)
• Primärpackmittel für Parenteralia und Opthalmika
Verpackung: z.B. in Beutel, Container
z.B. • Reinraumbekleidung
und Textilien • Filter • Lange Schläuche • Schwer entlüftbare
Geräte
Verpackung z.B. in Beutel, Container, Eimer
Feste Sterilisationsgüter
Geeignete Sterilisationsverfahren: • Strömungs- und Gravitations-Verdrängungsverfahren • Vorvakuumverfahren • Fraktioniertes Vorvakuumverfahren • Dampfinjektionsverfahren
Geeignete Sterilisationsverfahren: • Fraktioniertes Vorvakuumverfahren • Dampfinjektionsverfahren
Feste Sterilisiergüter Nicht poröse/ schwer entlüftbare Güter
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Verfahren mit gesättigtem Dampf Dampfqualität von Sattdampf für direkte Verfahren
• Die Dampfqualität des Sattdampfes hat entscheidenden Einfluss auf den Abtötungseffekt
• Ist im Wesentlichen abhängig vom Anteil der nicht kondensierbaren Gase z.B. Luft, Stickstoff, CO2
Gemisch aus Dampf und Gas anstatt reinem Sattdampf
je mehr Gase vorhanden sind, desto geringer wird der Abtötungseffekt
Luft = größter Störfaktor bei der Sterilisation bei Verfahren mit gesättigtem Dampf
Tripelpunkt
Ungesättigtes Wasser (Flüssig)
Eis (fest)
Sattdampfkurve
Überkritisches Wasser
Druck
Tem
pera
tur
Kritischer Punkt
Überhitzer Dampf (gasförmig)
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Autoklaven mit Geräteprogramm • Bezeichnung des Verfahrens in DIN EN ISO 17665-
1*:Verfahren mit gesättigtem Dampf und Zwangsentlüftung
• Fraktioniertes Vor-Vakuum Verfahren, u.a. genutzt zur Sterilisation von Beladungen, wie:
• Stopfen-Beladung
• Abfüll-Equipments
• Reinigungsutensilien
• Handschuh-Schlauchbeladung
• Filtergehäuse u.v.m.
Anwendungsgebiete
*Sterilisation von Produkten für die Gesundheitsfürsorge – Feuchte Hitze -Teil 1:Anforderung an die Entwicklung, Validierung und Lenkung der Anwendung eines Sterilisationsverfahrens für Medizinprodukte
Dampf
Dam
pf
Luft
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Anwendungsgebiete Autoklaven mit Geräteprogramm • Fraktioniertes Vor-Vakuum Verfahren,
Programmablaufschema
10 % Restluft
1 % Restluft
0,1 % Restluft
Quelle: PDA Technical Report No. 1, 2007
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Bewertung
Autoklaven mit Geräteprogramm • Fraktioniertes Vor-Vakuum Verfahren, Auswertung eines Q-
Testlaufs:
Anwendungsgebiete
Info: Ergebnis in diesem Lauf für die Letalität
F0 min= 32,3 Minuten
F0 min= 38,9 Minuten
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Bewertung
Beispiel Luftwechsel bei Tablettenpresse
Anwendungsgebiete
Entgegen der schematischen Darstellung, werden hier die tatsächlichen Temperaturen in der Beladung an den definierten kritischen Orten komplett erfasst.
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Bewertung
Beispiel Luftwechsel bei Tablettenpresse
Fehlervermeidung Autoklaven mit Geräteprogramm
Was kann den Sterilisationserfolg behindern?
Bei technisch einwandfreien Autoklaven inkl. Medienversorgung können Fehler im Aufbau der Beladung und daraus folgender Einschluss von Luft den Sterilisationserfolg behindern.
Empfehlung:
Die dokumentierten Beladeaufbauten in die Routine SOP des Betriebs
überführen.
„Aufbauen wird qualifiziert!“
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Gravitationsverfahren
• Bezeichnung des Verfahrens in DIN EN ISO 17665-1: Verfahren mit gesättigtem Dampf und Verdrängung von Luft durch Dampf
• Programmablaufschema und Q-Testlauf:
Def
initi
on
Inte
rval
le
Anwendungsgebiete
Luft Dampf
Dam
pf
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Gravitationsverfahren
• Typisch für SIP-Prozesse in Produktionsbehälteranlagen oder Blow Fill and Seal Anlagen
Anwendungsgebiete
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Bewertung
Gravitationsverfahren
• SIP-Prozesse in Produktionsbehälteranlagen oder Blow Fill and Seal Anlagen
Viel hilft viel! Vor pharmazeutischen Prozessen sind die Oberflächen der Anlagen zu sterilisieren, sie sind hier das „Produkt“. Hier ist Over-Kill Methode mit 12 Log-Stufen Reduktion anzuwenden!
• Mögliche Fehler:
• Führung des Dampfes ist suboptimal und Luft wird eingeschlossen
• Steuerung der Ventile verhindert die Verdrängung von Luft (Gemisch entsteht)
• Abfließen von Kondensat • Fehler beim Aufbau der Messung
Unsteril
Steril
Unsteril stabil
Steril stabil
Steril unstabil
Zuga
be v
on H
itze
Hitze unkritisch für Produktqualität
Overkill Methode
Hitze kritisch für Produktqualität
BB/BI Methode
Produkt
Anwendungsgebiete
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Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
• Bezeichnung des Verfahrens in DIN EN ISO 17665-1: Verfahren mit Dampf-Luft-Gemisch
• Findet Anwendung bei flüssigen Produkten in verschlossenen Endbehältnissen (z.B. Vials, Ampullen, Beutel)
• Produktstabilität kann bei diesem Verfahren nicht gewährleistet werden
Dampf/ Luft
Gemisch Dampf/ Luft
Anwendungsgebiete
Dampf/ Luft
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Fehlervermeidung Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
• Minimum und Maximum Beladung aller Formate festlegen und testen!
• Falls homogener Wärmeeintrag ins Produkt notwendig, eventuell ein anderes Verfahren in Betracht ziehen.
• Im Anschaffungsprozess eines neuen Autoklaven homogenen Wärmeeintrag definieren und ins Lastenheft schreiben, insbesondere wenn mit Dampf-Luft-Gemisch Verfahren sterilisiert werden soll.
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Bewertung
Anwendungsgebiete Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
12516
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0016
:13:
0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0016
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0017
:01:
0017
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0017
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0017
:07:
0017
:09:
0017
:11:
0017
:13:
00
Tem
pera
tur i
n °C
/ te
mpe
ratu
re in
°C
Zeit in Minuten / time in minutes
Ergebnis in diesem Lauf für Letalität
F0 min = 45,2 Minuten
F0 min = 70,8 Minuten
ca. 10 min
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Anwendungsgebiete Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
Unsteril
Steril
Unsteril stabil
Steril stabil
Steril unstabil
Zuga
be v
on H
itze
Hitze kritisch für Produktqualität
BB/BI Methode
Soll:
Unsteril
Steril
Unsteril stabil
Steril stabil
Steril unstabil
Zuga
be v
on H
itze
Hitze kritisch für Produktqualität
BB/BI Methode
Ist:
Hitze unkritisch für Produktqualität
Overkill Methode
Hitze unkritisch für Produktqualität
Overkill Methode
F0 max
F0 min
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Anwendungsgebiete Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
• Beutelsterilisation, Prozesssteuerung über Produktsensor des Autoklaven
• Bsp. Produktsensor Autoklav im Beutel über Sekundärbeutel und Port des Primärbeutels eingeführt ins Produkt
Ergebnis in diesem Lauf für Letalitäten:
F0-Wert im Produktsensorbeutel = 18,4 Minuten
F0-Wert im nicht durchstochenen Beutel = bis zu 38 Minuten
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Anwendungsgebiete Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
Was ist passiert?
Der „Umbeutel“ wurde durchstochen dadurch konnten sich durchstochene Sekundärbeutel „aufblähen“.
Dieser Umstand wirkte im Prozess isolierend auf den Primärbeutel und verlangsamte so das Erwärmen des Produkts/ Placebos in dem Beutel, der den Prozess steuert!
Übrigens:
Ein Umstand der mit drahtgebundenen Validierungssystem gar nicht aufgefallen wäre, weil mit diesem System jeder Beutel in dem gemessen wird auch durchstochen wird.
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Fehlervermeidung Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren
• Beutelsterilisation, Prozessteuerung über Produktsensor des Autoklaven
• Isoliervorrichtung entwickelt, sodass sich durchgestochener Beutel nicht aufblähen kann, da Headspace (Restluft) im definierten Bereich bleibt
• Ergebnis in diesem Lauf für Letalitäten:
F0-Wert Produktsensorbeutel = 18,5 Minuten
F0–Wert im nicht durchstochenen Beutel = bis zu 23,8 Minuten
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Fehlervermeidung
2030405060708090
100110120130
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07:5
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09:3
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09:3
5:00
09:3
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09:4
0:00
Tem
pera
tur (
°C)
Zeit (hh:mm:ss)
Temperaturverlauf mit Isoliervorrichtung
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Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Für alle Verfahren gleichermaßen gültig:
• Alle in den PQ eingesetzten Referenzen (externe Prüfmittel) weisen zum Zeitpunkt der Qualifizierung eine gültige, auf ein anerkanntes nationales Normal rückführbare Kalibrierung auf
• Sterilisationszeit ≥ 20 zusammenhängende Minuten (nach EP ≥ 15 Minuten für einige flüssige Produkte im verschlossenen Endbehältnis)
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Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Für alle Verfahren gleichermaßen gültig:
• Temperaturen während der Sterilisationszeit ≥ 121,1 °C für ≥ 20 Minuten
• Letalitäten (F0 –Werte) ≥ 20 Minuten*
* Geht auch mit weniger (z.B. nach EP > 15 Minuten für flüssige Produkte im verschlossenen Endbehältnis) , aber 6 Log Stufen Reduktion muss nachgewiesen werden
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Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Für alle Verfahren gleichermaßen gültig:
• Maximal 10 % der eingesetzten externen Fühler/ Logger sind während der Messung ausgefallen
• Dokumentation* (gemäß Belade-SOP, Positionierung der Fühler und Bioindikatoren) zum Aufbau der Messung sind erstellt
• Es sind keine prozessrelevanten Alarme während der Testläufe aufgetreten
• Chargenprotokolle der Läufe werden als Anhang zur Qualifizierung dem Q-Plan angefügt
* Bitte in Belade SOP einfließen lassen
Technical Report 61, Steam in Place
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Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Für alle Verfahren gleichermaßen gültig:
• Startbedingungen müssen vergleichbar sein, z.B. alle ext. Temperatursensoren zeigen zum Start einer Messung ≤ 40 °C
• Ggf. weitere Akzeptanzkriterien durch die Beschaffenheit Ihrer Produkte (z.B. homogene Temperaturverteilung in der Beladung, Trocknungsgrad nach Sterilisation) nicht vergessen!
• Eingesetzte Bioindikatoren (BI) zeigen keinerlei Wachstum oder Verfärbung bzw. Trübung
• Positivproben (der Sterilisation nicht ausgesetzte BI) zeigen Wachstum oder Verfärbung bzw. Trübung
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Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Zusätzlich für Verfahren mit gesättigtem Dampf:
• Das Erreichen von Sattdampfbedingungen während der Sterilisationsphase wird durch die aufgezeichneten Temperaturen zum zeitgleich gemessenen Druck gemäß Sattdampftabelle bestätigt. Die zulässige Abweichung der Korrelation Temperatur/Druck ist ≤ 0,1 bar (≤ 100 mbar).
Quelle: Auszug Sattdampftabelle Reid-Prausnitz
T [°C] p [bar]
122,4 2,142
122,5 2,149
122,6 2,156
122,7 2,163
122,8 2,169
122,9 2,176
123,0 2,183
123,1 2,190
123,2 2,197
123,3 2,230
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Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Zusätzlich für Verfahren mit gesättigtem Dampf:
Herleitung des Akzeptanzkriteriums
1 2 3 4 5
Zeit Sterilisationsphase Temperaturmittelwert der Sterilisationsphase am TC25: Position: Nähe
Regelfühler
Resultierende Sattdampf-bedingungen des Druckes zum Temperaturmittelwert
der Sterilisationsphase (aus Spalte 2)
Akzeptanzkriterium Sattdampfbedingungen aus Spalte 3
-0,1 bar +0,1 bar
11:27-12:02 Uhr 122,9 °C 2,176 bar 2,076 bar 2,276 bar
Ergebnis
Drucksensor SN 2976826 Ist-Druck (Mittelwert) Druck liegt zwischen Spalte 4 und 5 Akzeptanzkriterien
gehalten (J / N)
Extern (Prüfmittelsensor) 2,154 bar Ja
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Anforderungen an die Messtechnik
• Messtechnik muss den Prozess der Sterilisation „aushalten“
• Die vom Hersteller angegebene Spezifikation, insbesondere die Toleranzangaben zu Genauigkeiten, müssen zu den Akzeptanzkriterien der Dampfsterilisation „passen“.
• Temperatur- und Druckaufnehmer müssen „gewisse“ Genauigkeit mitbringen. Bspw. sollte das Sattdampfkriterium (0,1 bar = 100 mbar) nicht mit einem Drucksensor nachgewiesen werden, welcher nur mit einer Genauigkeit von 100 mbar messen kann.
• Die Auswahl der Systemart (z.B. drahtgebundene Systeme, Datenlogger, Mischung aus beiden Systemen) erfolgt in Abhängigkeit der Messaufgabe
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Anforderungen an die Messtechnik
testo 190-T1 testo 190-T2 testo 190-T3 testo 190-T4 Testo 190-P1
Messbereich Temperatur -50…+140°C
Genauigkeit Temperatur ±0,1 °C
Auflösung Temperatur 0,01 °C
Messbereich Druck 1 mbar…5 bar abs.
Genauigkeit Druck ±20 mbar
Auflösung Druck 1 mbar
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Jörn Möller
Testo Industrial Services GmbH
Mail: jmoeller@testotis.de
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