venenos de anfíbios como novos protótipos farmacêuticos para leishmaniose e doença de chagas...
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Venenos de Anfíbios como Novos Protótipos Farmacêuticos para
Leishmaniose e Doença de Chagas
André Gustavo TemponeInstituto Adolfo Lutz
LEISHMANIOSE
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Doença negligenciada• Endêmica em 88 países.• 12 milhões de infectados (WHO, 2004)
WHO/TDR
Leishmaniose Tegumentar
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDR
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
HIV and Leishmaniasis. WHO/TDR
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDR
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDR
Leishmaniose Visceral
• Forma fatal.• Hepatoesplenomegalia.
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
WHO/TDRWHO/TDR
Terapia
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Glucantime
• Elevada toxicidade;• Cardiotóxica, nefrotóxica
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Tripanossomíase Americana
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Doença de Chagas
• 16-18 milhões de infectados.• Benznidazol (apenas fase aguda)• Nenhum fármaco efetivo.
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Cardiomegalia, megacólon
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Necessidade urgente da pesquisa de novos fármacos
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Inovação- Área Farmacêutica
39%
61%
100% OrigemSintética
Origem deProdutosNaturais
Total de Protótipos Naturais em Novos Medicamentos 1981-2002
Newman, J.D., et al., 2003 J. Nat. Prod.
captopril- CAPOTEN®- Antihipertensivo
Bothrops jararaca
AZT (Donia & Hamann, 2003) - AIDS
Tethya sp.
Cytosar-U (Upjohn)- leucemia aguda não-linfocítica, leucemia
crônica mielocítica (Ireland et al., 1993; McConnel et al., 1994).
Vira-A (Parke-Davis)- Herpes simplex e Herpes zoster (Oliveira
& Freitas, 2001).
Acyclovir (GSK)
PRIALT
• Ziconotide- peptídeo –dores crônicas (oncológicas) não tratadas com morfina.
• Mais de 40 compostos marinhosem estudo clínico.
Como chegar ao medicamento?
ONH
HN
NH
OHHNO
NH
BrBr
NH
O NH
Br
Br
OH
HNNHHN
2
Dendrobates auratus
Brasil- Biodiversidade
Dendrobates tinctorius
Dendrobates amazonarum
Dendrobates sp.
Dendrobates azureus
Phyllomedusa
Anfíbios X Drug Discovery
Veneno- secreção cutânea de anfíbios
• Rica fonte de moléculas bioativas como proteínas, peptídeos e moléculas pequenas como os metabólitos secundários (alcalóides, esteróides…).
• defesa contra predadores e microorganismos.
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Rhinella jimi
Bioma Caatinga (Nordeste)
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5 30.0 32.5 min
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2750mAU214nm,4nm (1.00)
4.55
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9222
.638
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21
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06
HPLC - ACE C18 (4.6 x 250 mm 5µm)
Fracionamento biomonitorado
HPLC – C18 (PDA detection)
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1
2
13C e 1H NMR + espectrometria de massa
O
O
OH
HOOH
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23
1 2
Bufadienolídeos- Telocinobufagina MW 403.51 (1) e hellebrigenina MW 417.39 (2)
Steroids IC50 (µg/mL)L. chagasi
Promastigote
% Treatment Leishmania-
Infected Macrophages at
150 µg/mL
IC50 (µg/mL)T. cruzi
Macrophage Toxicity
IC50 (µg/mL)
Hemolytic Activity (µg/mL)
telocinobufagin 61.2 37.0 >200 >200 >200
hellebrigenin 126.2 21.5 91.75 >200 >200
Estudos ultraestruturaistelocinobufagina x Leishmania
1h 1h
3h
5h
Conclusões
• Telocinobufagina e hellebrigenina são os esteróides ativos do veneno de R. jimi contra Leishmania e T. cruzi.
• Síntese química deve ser avaliada para realização de ensaios in vivo.
• Ambos esteróides podem servir como protótipos no desenho de novos fármacos.
André G. Tempone- Inst. Adolfo Lutz
Carlos Jared Daniel C. Pimenta
IALMatilia VicenteJulianaDanielaDenise
André Temponeatempone@ial.sp.gov.br
Inst. Adolfo Lutz
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