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Psychostimulanzien
Verein Dyslexie WinterthurMontag, 12. November
Urs HunzikerKinderklinik Kantonsspital
Sozialpädiatrisches Zentrum (SPZ)
Themen dieses Referats
• Ritalin – welche Medikamente sind damit gemeint ?• Wo im Körper wirken die Psychostimulantien,
respektive welche Funktionen des Körpers werden beeinflusst?
• Beziehung zum ADHS (Aufmerksamkeit- Defizit-Hyperaktivität-Syndrom)
• Wie wirken die Psychostimulantien?– Wirkungen– Nebenwirkungen
Substanzen zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-
Hyperaktivitätsstörung (ADHS)Handelsnamen CHWirkstoffeSubstanzklasse
ModasomilModafinilDopaminerge substanzen
AurorixMoclobemidMonoaminooxydasehemmer
EfexorTofranil
VenlafaxinImipramin
AntidepressivaSSRITrizyklische
CatapressanClonidinAdrenerg wirksame Substanzen
StratteraStratteraAtomoxetinAtomoxetinSelektiver Selektiver NoradrenalinNoradrenalin--wiederaufnahmehemmerwiederaufnahmehemmer
Ritalin, RitalinSR, Medikinet, Medikinet retard, Equasym, Concerta
Dexamin
Methylphenidat
PemolinD-Amphetamin
Psychostimulantien
Substanzen zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-
Hyperaktivitätsstörung (ADHS)Handelsnamen CHWirkstoffeSubstanzklasse
ModasomilModafinilDopaminerge substanzen
AurorixMoclobemidMonoaminooxydasehemmer
EfexorTofranil
VenlafaxinImipramin
AntidepressivaSSRITrizyklische
CatapressanClonidinAdrenerg wirksame Substanzen
StratteraStratteraAtomoxetinAtomoxetinSelektiver Selektiver NoradrenalinNoradrenalin--wiederaufnahmehemmerwiederaufnahmehemmer
Ritalin, RitalinSR, Medikinet, Medikinet retard, Equasym, Concerta
Dexamin
Methylphenidat
PemolinD-Amphetamin
Psychostimulantien
Substanzen zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-
Hyperaktivitätsstörung (ADHS)Handelsnamen CHWirkstoffeSubstanzklasse
ModasomilModafinilDopaminerge substanzen
AurorixMoclobemidMonoaminooxydasehemmer
EfexorTofranil
VenlafaxinImipramin
AntidepressivaSSRITrizyklische
CatapressanClonidinAdrenerg wirksame Substanzen
StratteraStratteraAtomoxetinAtomoxetinSelektiver Selektiver NoradrenalinNoradrenalin--wiederaufnahmehemmerwiederaufnahmehemmer
Ritalin, RitalinSR, Medikinet, Medikinet retard, Equasym, Concerta
Dexamin
Methylphenidat
PemolinD-Amphetamin
Psychostimulantien
Methylphenidat
20 mg Retard T20/30/40 mg Kaps
Ritalin-SRRitalin LA
Zugelassen zur Behandlung der ADHS bei Kindern ab 6 Jahren und zur Weiterführung der Therapie bei Jugendlichen im Rahmen eines therapeutsichenGesamtkonzepts
10 mg TablRitalin
KommentarDosierungsformHandelsname
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
• Ritalin® (Novartis) (Tbl.)10 mg (C max 2 h, WD ca. 3 h)
• Ritalin-SR (Sustained Release)20 mg (C max 3 h, WD ca. 8 h)(Retardtbl. = verzögerte Wirkstoffabgabe)
• Ritalin-LA (Long Acting) (1 x tgl., à 20, 30, 40 mg)(lang wirksame Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe, „Beifügen in MZ möglich“)
Wirkung: Dopamin- und Noradrenalin-Verfügbarkeit im synapt. Spalt ↑
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
Medikinet® (Medice) (Tbl.) 10 mg(C max 2 h, WD ca. 3 h)
(Bioscience AG) 5/20 mg Zulassung CH 12/2005
Trägersubstanz Maisstärke
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
Concerta® (Janssen Cilag) (Tbl.) 18, 27, 36, 54 mg ( WD ca. 12 h)
OROS delivery system (Sustained Release)„osmotically released, timed drug-delivery system“
Kapsel nicht teilbar
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
Equasym® (Tbl.) 5/10/20 mg WD ca. 3-4 h
glutenfrei, Trägersubstanz Lactose
Wichtige Merkmale
Ritalin® LA:
• Dosisstärken 20, 30, 40 mg 1
• Initialdosis 50 % 2
• Verzögerungsdosis 50 % 2
• Wirkdauer mindestens 8 h• Kapsel kann geöffnet werden 1
1) Arzneimittelkompendium der Schweiz2) Lyseng-Williamson et al. Extended-Release Methylphenidate (Ritalin LA). Drugs 2002; 62 (15): 2251-22593) Lopez F et al. Comparative efficacy of two once daily methylphenidate formulations (Ritalin LA® and Concerta®)
and placebo in children with attention deficit hyperactivity disorder across the school day. Pediatr Drugs 2003; 5 (8): 545–555
Methylphenidat IR vs. SR
Markowitz JS et al. Advances in the pharmacotherapy of attention-deficit-hyperactivity disorder: focus on methylphenidate formulations. Pharmacotherapy 2003; 23 (10): 1281–1299
Methylphenidat „once daily“
Markowitz JS et al. Pharmacokinetics of Methylphenidate After Oral Administration of Two Modified-Release Forulations in Healthy Adults Clin Pharmacokinet 2003; 42 (4): 393 401
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0
Time (h)
Mea
n ch
ange
from
pre
dose
in
SK
AM
P-co
mbi
ned
N=36Placebo Concerta® 36 mg
Concerta® 18 mg Ritalin® LA 20 mg
*P<0.05 for Ritalin® LA 20 mg vs Concerta® 36 mg.†P<0.05 for Ritalin® LA 20 mg vs Concerta® 18 mg.
*† *†*†
*
0
Ritalin® LA vs. Concerta®
SKAMP Combined (Aufmerksamkeits- und Verhaltenstest)
Lopez F et al. Comparative efficacy of two once daily methylphenidate formulations (Ritalin LA® and Concerta®) and placebo in children with attention deficit hyperactivity disorder across the school day. Pediatr Drugs 2003; 5 (8): 545–555
*†
*†*†
*†
*† †
†
8.0
20-
-20-
60-
-60-
Atomoxetin (ab 6 Jahren)
• Strattera® (Lilly) (Kps.) 10/18/25/40/60 mg
Zulassung in den USA (C max 2 h, WD ca. 3 h)
• Dosierung < 70 kg: Beginn: 0.5 mg/kg/die (1-0-0 oder 1-0-1)Zieldosis: 1.2 mg/kg/die (nach ca. 3 Tagen)
> 70 kg: Beginn: 40 mg/dieZieldosis: 80 mg/die (nach ca. 3 Tagen)
max. 100 mg/die (nach2-3 Wochen)
• Selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
• Anderer Wirkmechanismus als Psychostimulanzien
• Zulassung in der Schweiz ? “Individueller Heilmittelversuch”
BEWEGUNGS-VORSTELLUNGEN
OBJEKTE GESICHTER SZENEN
ANALYSE PLANUNG ENTSCHEIDUNG
BEWERTUNG
KÖRPER RAUM SYMBOLE
Funktionale Gliederung der Großhirnrinde
MOTORIK SOMATOSENSORIK
SEHEN
HÖREN/SPRACHEAUTOBIOGRAPHIE
SPRACHE
Noradrenerges System/Noradrenalin/Locus coeruleus: Aktivierung, Erregung, unspezifische Aufmerksamkeit
Serotonerges System/Serotonin/Raphe-Kerne:Dämpfung, Beruhigung, Wohlbefinden
Dopaminerges System/Dopamin/VTA und Nucleus accumbens: Antreibend, belohnungs-assoziert, Neugierde
Cholinerges System/Acetylcholin/basales Vorderhirn: Gezielte Aufmerksamkeit, Gedächtnis-steuerung
Neuromodulatorische Systeme
Ventrales TegmentalesAreal
MesolimbischesSystem:
Belohnungssystem (Dopamin, hirn-eigene Opiate)
Nucleusaccumbens
Wechselbeziehung zwischen Dopamin und Noradrenalin (NA)
• Gemeinsamer Synthese- und Abbauweg• Störungen des α2-NA-Rezeptorsystems:
– Im präfrontalen Kortex: Verminderung der Inhibitorischen Kontrolle
– Im Hirnstamm (Lokus coeruleus): Störung der Aufmerksamkeit
– Im Striatum: Dyskinesien und Tics– Postzentraler Kortex: Störung der Verarbeitung
sensorischer Reize
Auffälligkeiten auch bei Kindern mit ADHS bekannt
Kinder mit ADHS• Dopaminerges System besonders stark ausgeprägt
mit abnorm hoher Dichte an Synapsen• Erhöhte Ansprechbarkeit der Neurotransmittersysteme
von Dopamin und/oder Noradrenalin auf interne und externe Stimulationen oder Anregungen
Amphetamine und Derivate führen (>< Erwachsenen)1. zu einer Hemmung weiterer Ausschüttung
zumindest in übersteigerter Intensität, so dass bei Stress nur noch eine gemässigte Reaktion erfolgt
2. zu einer erhöhten Konzentration von Dopamin und Noradrenalin im synaptischen Spalt
Exekutive FunktionenFähigkeiten für die Handlungsplanung und Ausführung:
• Kognitive Flexibilität• Arbeitsgedächtnis• Selektive und Daueraufmerksamkeit• Intereferenzkontrolle• Selbstkontrolle von Affekt und Motivation• Adäquate Inhibition des Verhaltens
Kennzeichen hyperkinetischer Störungen (ICD 10)
• Geringe Verhaltensmodulation• Deutliche Unaufmerksamkeit• Überaktives (hyperaktives) Verhalten• Früher Beginn• Mangel an Ausdauer bei Aufgabenstellungen• Impulsivität• Situationsunabhängigkeit, zeitstabile
Verhaltenscharakteristika
Allgemeine Wirkungen
• Antriebs-, Konzentrationsstörung ↓• Selbststeuerung ↑• Stimmungsschwankungen ↓,
Ausgeglichenheit ↑• Keine direkte Auswirkung auf
Wahrnehmungsfunktionen• Keine verlässlichen Kriterien betr.
Responder / Non-Responder
Labor
• Antwortvariabilität ↓ • Durchführungsgenauigkeit ↑• Kurzzeitgedächtnis ↑• Reaktionszeit ↓• Rechenfähigkeit ↑• Problemlösefertigkeiten ↑
(Spiele)• Daueraufmerksamkeit ↑
Psychopharmakologische Effekte• Wirkung auf Verhalten > Aufmerksamkeit
• Verbesserung - des ADHD bei komorbiden Erkrankungen- der Komorbidität (u.a. St. Sozialverhalten, Angststörungen)
• Langzeitstudien (12-24 Monate): max. Dosis MPH 50 mg/die
• MPH mit oder ohne kombinierte Verhaltensmaßnahmen:Stabile Effekte unter Medikation
• 70% der Kinder: Response auf MPH oder DMX alleine90%: Response auf eines der beiden Medikamente
MPH : MethylphenidatDMX : Dexmethylphenidat
• Toleranzentwicklung gegenüber Psychostimulantien in ca 15% ⇒Dosiserhöhung oder Wechsel auf anderes Präparat
Nebenwirkungen• Dosisveränderung / Applikationszeitpunkt• Milde NW häufig• Schwere NW selten, kurze Dauer (nach
Dosisreduktion oder Absetzen)• NW selten, kurze Dauer• Sehr selten: schwere Bewegungsstörungen
RuminationPsychotische Symptome
(Verschwinden bei Absetzen der Medikation)• PEM: Leberversagen 17x häufiger als
Spontanrate
Haupt-Nebenwirkungen• Einschlafstörung, Nervosität• Inappetenz• Gewichtsverlust • Schneller Herzschlag, erhöhter BD • Tics• Sodbrennen, Übelkeit (← Einnahme zu den MZ)• Mundtrockenheit (← Kaugummi, Bonbon; süsse
Getränke vermeiden)• Kopfschmerzen• Unruhe
Die meisten NW bessern sich mit der Zeit oder verschwinden
Gegenmassnahmen zu Gewichtsverlust
• Einnahme der Medikation zu den Mahlzeiten
• Häufigere kleinere Mahlzeiten• Trinken von hochkalorischen Getränken
Tics• Relativ hohe Komorbidität
– von ADHS mit Tic-Störungen (20%)– Von Tic Störungen mit ADHS (50%)
Stimulantiengabe nicht Ursache der Tics• Unter Stimulantien aufgetretene Tics
verschwinden nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen
• Stimulantien können eine bestehende Tic-Störung verstärken (5-10%) oder auch verbessern
Längenwachstum
• Widersprüchliche Daten• Höchstens bei sehr hohen Dosen über
Jahre und ohne Therapiepausen
Kontraindikationen
• Psychotische Erkrankung• Lebererkrankung• Vorsicht bei familiärer Tic-störung: 20-50% Tic-
Inzidenz• Anorexia nervosa• Neigung zu Ängsten, besonderer Anspannung
oder agitiertem Verhalten• Engwinkelglaukom• Thyreotoxikose
3 dopaminerge Systeme mit unterschiedlicher Wirkung
1. Nigrorostrales System
Eingeschaltet bei der motorischen Kontolle
2. Mesolimbisches-mesokortikales System
Zusammen mit dem frontalen System (belohnungsassoziertes Verhalten) für Gedächtnis-und Lernleistungen zuständig
3. Tuberoinfundibuläes System
Kontrolliert endokronilogische Prozesse mit
AEF = vorderes Augenfeld; BSC = Brocasches Sprachzentrum; FEF = frontales Augenfeld; ITC = inferotemporaler Cortex; MC = motorischer Cortex; OC = occipitalerCortex; OFC = orbitofrontaler Cortex; PFC = präfrontaler Cortex; PMC = dorsolateralerprämotorischer Cortex; PPC = posteriorer parietaler Cortex; SSC = somatosenso-rischer Cortex; TC = temporaler Cortex, WSC = Wernickesches Sprachzentrum.
Das Gehirn als Lernmaschine
Kognitives Lernen: Neocortex und Hippocampus
Emotionales Lernen: Amygdala, Hippocampus, mesolimbisches System
Exekutives Lernen: Präfrontaler und parietalerCortex, Supplementärmotorisches Areal, Basalganglien
Motorisches Lernen: Motorischer Cortex, Basal-ganglien, Brücke, Colliculus superior, Kleinhirn, Rückenmark
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