vertebral development
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Le développement des vertèbres
Heather Etchevers, Ph.D.
INSERM U563 et U781
Anatomie – survol rapide
cervical thoracique lumbaire sacrum coccyx
33 vertebrae chez l’humain 7 cervicaux 12 thoraciques 5 lombaires 5 fusionnes = sacrum 4 fusionnes = coccyx
La colonne vertébrale
Chaque vertèbre corps - ventral vertébral arch - dorsal (côtes)
Chaque domaine se développe individuellement autour du notocorde autour du tube neural dans le paroi du corps
Amnion
Système nerveuxcentral
Crête neurale
Somites
Sac vitellin
Ligne primitive
Maturation rostrocaudale / temps
Neurula
Gastrula
Tête
Les somites sont des blocs de mésoderme para-axiaux
embryon humain, 24 dayscourtesy K. Sulik courtesy M. Catala
embryon de poulet sans ectoderme
mésodermemésodermepre-somitiquepre-somitique
somite
Metamérisme du SNC et SNP imposée par les somites
Maturation du somite épithélial
Dermatome, myotome et sclerotome
somite
somite
somite
crete neurale axones centrales
Alternance de permissivité
Sclérotome caudale réfractaire
Migration de crête neurale ganglions rachidiens ganglions
sympathiques Racines
dorsales/ventrales
La resegmentation Gaine mésenchymateuse du notochorde
rostral – moins dense caudal – plus dense
Chaque vertèbre vient de deux sclérotomes caudal plus rostral (dense/moins)
La disque intervertébrale se forme a l’interface de cette nouvelle répartition des segments centre du sclérotome originel
Embryon humain vers 47j
estomac
foie
moellemoelleépinièreépinière
corpscorpsvertebralvertebral
disquedisque
ancienanciensomitesomite
Resegmentation
Ossification Centres primaires
autour du notochorde (centrum) latéral au tube neural (arc vertébral) processus costaux
Centres secondaires épiphyses annulaires – entre corps
et disque intervertébrale bout du processus épineux bout du processus transverse
Articulation entre centrum et arc vertébral permet la croissance de la colonne
dans les premieres annees
Les dérivés latéraux Les processus costaux se
condensent en face des arcs vertébraux
En région thoracique, les bouts distaux s’allongent pour devenir des côtes Les 7 premiers s’attachent au
sternum par des cartilages Les 5 suivants ne s’y
articulent pas directement Os des membres
sclérotomes C5 to C8 = membres supérieurs
sclérotomes L3 to L5 = membres inférieurs
Somitogenèse
Elongation du mésoderme présomitique vers la fin de la gastrulation
Formation de structures selon séquence rostrocaudale
Ajout de paires de somites successives Souris : tous les 120 minutes
65 paires Poulet : tous les 90 minutes
55 paires Serpent: tous les 60-90 minutes
300+ paires! mais génération de cellules 4x plus lente
Chez l’humain La formation des somites commence au
cours de la troisième semaine Elle se poursuit jusqu’a l’ajout
d’approximativement 52 paires de somites pourquoi ne sait-on pas précisément?
Les 4 premières somites = os basioccipital Les 33 suivants font les vertèbres
8 somites = 7 vertèbres cervicaux En caudal, les autres se dégénèrent
Conservation et divergence
Tous les animaux ont des segments Les gènes utilisés par les insectes pour faire
les leurs sont conservés au cours de l’évolution en séquence en fonction directe
mais...
Conservation et divergence
Des modules génétiques sont co-optées pour d’autres programmes
Chez les vertébrés, les segments s’ajoutent progressivement
Superposition de modules plus ou moins récents depuis 250 millions d’années
Copyright © 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin CummingsFig. 21.13
L’activation séquentielle des gènes de segmentation affine progressivement les détails du plan du corps gènes “gap” gènes “pair-rule” gènes de “polarité
segmentaire” coordonnées intra segment
gènes homéotiques identité segmentaire
hunchback
Krüppel
knirps
giant
Genes “gap”
Zn finger
Zn finger
Nuclear receptor
B-zip
buttonheadcap ‘n’ collarcaudalcolliercrocodileempty spiraclesgianthuckebeinKrüppelknirpsorthodenticlesloppy-pairedtailless
Gènes « pair-rule » – arthropodes vs vertébrés even-skipped (Evx) hairy (Hairy/Hes1...) effecteur de la voie Notch odd-paired (Zic) cf holoprosencéphalie odd skipped (Osr) paired (Pax) cf Waardenburg syndrome,
rhabdomyosarcome (avec famille Fox...) runt (Runx) cf acute myeloid leukemia sloppy paired (Fox) cf Rieger, yellow nail
syndromes, myeloid/lymphoid leukemias... Tenascin major (tenascins, teneurins) cf Ehlers-
Danos syndrome
wt homeotic
Antp
Ubx
Les gènes homéotiques confèrent une identité segmentaire unique
Conservation de colinearité
Deux series de duplications chez les mammiferes
39 genes Hox maintenus
Copyright © 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings
Fig. 21.15
Les gènes HOX : identité segmentaire
Santagati and Rijli, 2003
Combinatoire d’expression =« code HOX »
Les greffes de mésoderme gardent leur code Hox après transplantation ectopique
Nowicki and Burke (2000)
Transformations homéotiques
Mutation troncante de Hoxc8 Le Mouellic et al., Cell 1992
1er vertèbre lombaire devient un 14e vertèbre thoracique
Huitième côte s’attache au sternum Transformations vertébrales avec allèles
perte de fonction Hoxa2, Hoxa10 Hoxd3 Hoxb4
Carapuço et al., Genes Dev 2005
Os intramembranaire (dermique) Certains os du crâne et clavicules Origine crête neurale dans l’ensemble Condensation de mesenchyme vascularisée
Différenciation directe en ostéoblastes Déposition de matrice
Calcium Phosphate
Spicules osseuses près des vaisseaux Couches concentriques = système Haversien
Le tissu conjonctif dérivé de la CN s’étend jusqu’aux épaules
Matsuoka et al. (2005) Nature 436: 347
dorsal
ventral
vert = crête neurale
bleu = mésoderme
Les cellules de CN exprimant les gènes Hox ne sont pas ostéogéniques
Diencephalic andanterior mesencephalic NC
Posterior mesencephalic NC
r1 NC
r2 NC
r3 NC
r4 NC
Couly et al. (1993) Development 117:409
Hox
FGF8
autres facteurs àhoméoboite
Gain de fonction de gènes Hox dans la crête neurale inhibe l’ostéogenèse
Creuzet et al. (2002)
L’horloge de la segmentation chez les vertébrés
Modèles mathématiques Un oscillateur dans les cellules du mésoderme
pre-somitique Traduction de la périodicité temporel en spatial «Clock and wavefront» Cooke et Zeeman 1976
Cycle intrinsèque d’expression génique (clock) L’éloignement des cellules plus âgées du noeud
réduit signal en dessous d’un seuil (wavefront)
Expression cyclique de c-hairy1
Embryologie expérimentale Au meme nombre de somites, differents
patrons d’expression d’ARNm du facteur de transcription hairy-1 (HES1)
Cycliques Ces vagues corrélaient avec la période de
somitogenèse
Palmeirim et al., Cell 1997
Expression cyclique d’un facteur de transcription « paired-rule »
Le constat L’expérience
Andrade et al., Brain Res Rev 2005
Clock – implication de N
Resultat de l’oscillation: activation du recepteur Notch dans le mesoderme pre-somitique
Initiation du processus de la specification de la frontiere somitique
Boucles de la voie Notch
N Rbpjk Tbx6 Dll1 ( N...) N Lunatic fringe (Lnfg) N Boucles de regulation négatives
entre les voies Notch / FGF et Wnt / acide rétinoïque
Vermot et al., Science 2005 Dequeant et al. Science 2006 Etcheverri et Oats, Dev Biol 2007
Tbx6White et al.
andWhite and Chapman
Genesis 2005
Wavefront: Fgf8
L’oscillateur donne un rythme de somitogenese mais non la taille des somites
L’espacement depend d’un seuil mobile du facteur Fgf8 dont l’ARNm est transcrit dans les precurseurs du mesoderme pre-somitique (MPS)
Une fois ces precurseurs integrent le bout caudal du MPS, la transcription s’arrete
Degradation progressive du transcrit genere un gradient en meme temps que l’organisme s’allonge
Taille des somites: Fgf8 et Wnt3a
L’acide rétinoïque
Vermot et al., Science 2005Etcheverri et Oats, Dev Biol 2007 Raldh2
Hormone nucléaire dérivée de la vitamine A Coordonne la symétrie droite-gauche des
paires de somites en les protégeant du noeud
Agit au niveau du bout le plus rostral du mésoderme présomitique pour contrer l’influence de Fgf8
Trop ou trop peu = tératogène
Dequéant et Pourquié 2008
Modèle actuel – mais partiel
Dequéant et Pourquié 2008
Liens entre défauts de fermeture de TN et malformations vertébrales Zic2 et Zic3:
holoprosencéphalie, hétérotaxie
Genes « pair-rule » comme Hes1/7...
Gènes Hox ne régulent pas l’identité des somites les + rostrales/caudales
Interactions Shh (gènes du cil...), AR, Fgf8 dans la tête... Inoue et al. Dev Biol 2007
Inoue et al. Dev Biol 2007
48
Spondylocostal dysostosis
Costovertebral malformations, kyphoscoliosis, short trunk, anal atresia; autosomal recessive SCDO 1 = DLL3 mutations (19q13; also AD) SCDO 2 = MESP2 mutations (15q26.1) SCDO 3 = LFNG mutations (7p22)
NTD: thoraco-lumbo-sacral (lipo)myelomeningocele or spina bifida occulta (low frequency)
NB Jarcho-Levin syndrome = AR spondylothoracic dysplasia ou SCDO 1?
Remerciements
Tulane University online Embryology course handouts http://www.tulane.edu/~embryo/Lectures/exam%203/11%20Skeletal%20Development1.pdf
Martin Catala, Anne-Helene Monsoro-Burq, Ben Hamel...
tous les auteurs dont j’ai pris des illustrations de leurs publications
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