vÝvoj a selekce t lymfocytŮ v thymu

Přednášková prezentace

bude k dispozici na:

http://www.img.cas.cz/mi/prednasky/

tamtéž jsou i další relevantní přednášky V.H.

Doporučená literatura:

V.Hořejší, J.Bartůňková:

Základy imunologie, 3. vyd.,

Triton Praha, 2005

VÝVOJ A SELEKCE T LYMFOCYTŮ V THYMU

= ITAM = XXYXXLXXXXXXXXYXXI/L = Immunoreceptor-Tyrosine based Activation Motif

TCR

T-cell

CD16

NK-cell

Mast-cell

B-cell

BCR FcR FcRI

abTCR

abTCR

T LYMFOCYTY: DŮLEŽITÉ FUNKČNÍ SUBPOPULACE

Th17

DENDRITICKÉ BUŇKY MUSÍ BÝT PRE-STIMULOVÁNY

SIGNÁLY NEBEZPEČÍ

ABY BYLY SCHOPNY AKTIVOVAT T LYMFOCYTY

SIGNÁLY NEBEZPEČÍ:

- EXOGENNÍ (PAMPs)

- ENDOGENNÍ (např. STRESOVÉ PROTEINY UVOLNĚNÉ Z NEKROTICKÝCH BUNĚK)

!!!Nová subpopulace – Th17!!!

Th1 x Th2 ZÁKLADNÍ REGULAČNÍ

MECHANISMUS (IL-4 vs. IFN-)

TCR SIGNALIZACE

Leo A., Schraven B.Curr Opin Immunol 2001 Jun;13(3):307-16

JAK JE INICIOVÁNA TCR SIGNALIZACE?

AGREGACE?

KOMFORMAČNÍ ZMĚNA?

ASOCIACE S „RAFTY“?

Fig 2 | Arrangement of the T-cell antigen receptor (TCR•CD3) complexes on the cell surface before stimulation.

The multivalent TCR•CD3s might be present in a different lipid context (dark grey). The cell surface also contains large areas that are devoid of any TCR•CD3.

1 1

2

3

4

M H C M H C

Z A P -7 0

G P I-d o m a in T C R co m p lex

L ck

C D 48C D 55

C D 59

G L P

F ynL AT

T C RC D 4/8

C D 3 C D 3

()2

5

MIKRODOMÉNY V IMUNORECEPTOROVÉ SIGNALIZACI

KORECEPTORY

(AKTIVAČNÍ, INHIBIČNÍ)

IMUNOLOGICKÁ SYNAPSE

KORECEPTORY

(AKTIVAČNÍ, INHIBIČNÍ)

„NEKONVENČNÍ“ T LYMFOCYTY

EXISTUJE ŘADA JINÝCH SUBPOPULACÍ T LYMFOCYTŮ,

NĚKTERÉ Z NICH MAJÍ RELATIVNĚ HOMOGENNÍ TCR A TUDÍŽ MAJÍ

SPÍŠE

“NEADAPTIVNÍ” CHARAKTER

EXISTUJE ŘADA JINÝCH SUBPOPULACÍ T LYMFOCYTŮ, NĚKTERÉ Z NICH MAJÍ RELATIVNĚ HOMOGENNÍ TCR A TUDÍŽ MAJÍ SPÍŠE

“NEADAPTIVNÍ” CHARAKTER

NK-T

IEL-(C D8 )

CD4+

CD8+ ( )

V 9V 2

V 1 (IEL)

T-lymfocyty

NK-T BUŇKY TCR - ROZEZNÁVAJÍ KOMPLEXY CD1d S (GLYKO)LIPIDY

NK-RECEPTORY – ROZEZNÁVAJÍ MHC I A MHC I–LIKE (MICA, MICB)

NĚKTERÉ LIGANDY CD1

ŘADA DALŠÍCH T BUNĚK MÁ NK-RECEPTORY

(NĚKTERÉ Tc, VĚTŠINA )

Funkce V9V2-T lymfocytů (také NK-like…)

Stimulace jednoduchými organickými látkami

Obrana proti některým patogenům

- mykobakterie, HIV

Jenoduché látky stimulující V9V2 - T lymfocyty

isopentenyl pyrophosphate

ethyl phosphate

dim ethylam ine

trim ethylam ine

ethanolam ine

histam ine

m ethylamine

phosphoetanolam ine

n -butylam ine

putrescine

ethylam ine

n -propylam ine

n -butylam ine

iso-propylam ine

iso -butylam ine

iso-am ylam ine

sec-butylam ine

Funkce epiteliálních T lymfocytů

VELKÝ PROBLÉM:

JAK UDRŽOVAT SELF-TOLERANCI A ZABRÁNIT

AUTOIMMUNITĚ?

JEDNODUCHÉ ŘEŠENÍ: ELIMINOVAT AUTOREAKTIVNÍ T LYMFOCYTY BĚHEM VÝVOJE V THYMU (NEGATIVNÍ SELEKCE)

ALE – VE ZRALÉM IMUNITNÍM SYSTÉMU JE SPOUSTA POTENCIÁLNĚ AUTOREAKTIVNÍCH T LYMFOCYTŮ! TY MUSÍ BÝT NĚJAK AKTIVNĚ POTLAČOVÁNY!

REGULAČNÍ (= SUPRESOROVÉ) T LYMFOCYTY

(Treg, Ts, Th3, Tr1…)

IMUNOLOGICKÝ HIT (S KOMPLIKOVANOU A „NESLAVNOU“ DŘÍVĚJŠÍ HISTORIÍ…)

NĚKOLIK TYPŮ Ts (Tr):

CD4+(CD25+, CTLA-4+)natural Treg, induced Tr1 (IL-10), induced Th3 (TGF)

CD8+ (HLA-E restricted??)CD4-,CD8-

NK-TT subpopulace

VÝVOJ A SELEKCE T LYMFOCYTŮ V THYMU – TAKÉ Treg!!!

REGULAČNÍ T LYMFOCYTY VZNIKAJÍ V:

- THYMU (POTLAČUJÍ AUTOIMUNITU) - PERIFERNÍCH TKÁNÍCH (TLUMÍ PŘÍLIŠ INTENZIVNÍ IMUNITNÍ REAKCE)

*******************************- JEV TZV. „INFEKČNÍ TOLERANCE“

Mechanisms of action of Tregs

Mechanisms of action of Tregs

DŮLEŽITÝ MECHANISMUS:

SUPRESE DEPRIVACÍ TRYPTOFANU (VYHLADOVĚNÍ)

indolamin 2,3 dioxygenasa (IDO)

HLAVNÍ VÝZNAM IL-2 IN VIVO:

PODPORA VZNIKU Treg

(souhlasí s fenotypem IL-2 KO)

KRITICKÁ ROLE DENDRITICKÝCH BUNĚK:

NEZRALÉ DENDRITICKÉ BUŇKY

PODPORUJÍ VÝVOJ REGULAČNÍCH T BUNĚK (Tr )

“Infekční tolerance”

+ anti-CD4

kožní štěp

1

2

3 4 5

CD4 T-buňky+

P. Hošek - Vesmír

Mechanismus infekční tolerance ?

p HT

p HT

p HT

HT 3

HT 3

HT 3

HT 3

dendritická buňka

jádro

P. Hošek - Vesmír

PRAKTICKÉ DŮSLEDKY A APLIKACE?

DOUFEJME, ŽE:

- LEPŠÍ VAKCÍNY (SLABÉ A NÁDOROVÉ ANTIGENY?)

- IMUNOSUPRESE (AUTOIMUNITNÍ CHOROBY, TRANSPLANTACE)